Das Gehirn, obwohl es nur etwa zwei Prozent des Körpergewichts ausmacht, ist ein wahrer Energievielfraß und beansprucht bis zu 20 Prozent des gesamten Energieumsatzes. Dieser hohe Energiebedarf ist vor allem auf die intensive Arbeit der Nervenzellen (Neuronen) und ihrer Verbindungsstellen, den Synapsen, zurückzuführen. Hier werden ständig Ionen und Neurotransmitter transportiert, um Signale auszutauschen und zu interpretieren. Ein Schlaganfall, der die Sauerstoff- und Energiezufuhr zu den Hirnzellen unterbricht, hat daher verheerende Folgen für diese lebenswichtigen Prozesse.
Die Bedeutung der Synapsen für die Informationsverarbeitung
Synapsen sind spezialisierte Kontaktstellen zwischen Nervenzellen, an denen Informationen gespeichert und weitergegeben werden. Sie sind entscheidend dafür, was wir uns merken und was nicht. Beim Lernen verändern sich diese Kontaktstellen sowohl in ihrer Struktur als auch in ihren funktionellen Eigenschaften. Jede Synapse besteht aus zwei Teilen - einem entspringt dem Axon der sendenden Zelle, der andere einem Dendriten der empfangenden Zelle. Beide Teile verfügen über eine spezielle Ausstattung an Molekülen, die sie klar vom Rest der Zelle unterscheiden. Darüber hinaus können diese Kontaktstellen durch eingehende Signale sowohl ihre Struktur als auch ihre Eigenschaften verändern.
Der Teufelskreis des Energiemangels bei einem Schlaganfall
Ein Schlaganfall kappt die Sauerstoff- und Energiezufuhr der Hirnzellen. Bleibt infolge eines Schlaganfalls die Sauerstoffversorgung aus, fehlt auch die für diese Prozesse notwendige Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP). Der Transport von Neurotransmittern und Ionen wird dadurch gestört. Bei drastischem Sauerstoffverlust in der Kernzone eines Infarkts entsteht so ein Teufelskreis. Die energiehungrige Natrium-Kalium-ATPase kann nicht mehr genügend Natrium aus den Zellen herauspumpen, um die korrekte Spannung zwischen Zellinnerem und Umgebung aufrechtzuerhalten. Betroffene Neurone reagieren mit Entladung, was vielfach zur Ausschüttung von erregendem Glutamat führt. Bei zu viel Natrium im Zellinnern wechselt außerdem die Transportrichtung mancher Transporter, die sonst Glutamat wieder aufnehmen oder Kalziumionen aus der Zelle heraustransportieren. Dann scheiden Zellen noch mehr Glutamat aus und der Kalziumgehalt im Innern steigt. Zu viel Glutamat in der Zellumgebung stimuliert NMDA-Rezeptoren, die noch mehr Kalzium ins Zellinnere strömen lassen. Das wirkt zellschädigend und löst unter anderem den programmierten Zelltod aus. Die Überstimulierung pflanzt sich außerdem in Depolarisierungswellen immer weiter in umliegende Gehirnregionen fort. Auch Zellschäden können sich so in die Umgebung ausbreiten.
Die Rolle der Natrium-Kalium-Pumpe
Die Natrium-Kalium-Pumpe ist in Gehirnzellen ständig im Einsatz. Ihre Aufgabe ist es, die relativen Konzentrationsunterschiede zwischen den Natrium- und Kalium-Ionen im Zellinnern und außerhalb der Zelle aufrechtzuerhalten. Für jedes ATP-Molekül transportiert die Pumpe drei positiv geladene Natrium-Ionen aus der Zelle hinaus und zwei positive Kalium-Ionen hinein. Daraus resultiert eine ungleiche Ionen-Verteilung zwischen Zellinnerem und Zelläußerem - die Grundvoraussetzung für eine Signalweiterleitung. Verlangsamt oder verhindert Sauerstoffmangel den ATP-Nachschub, beginnen fatale Kettenreaktionen. Schon bald entsteht ein dauerhafter Natrium-Überschuss in der Zelle. Die Zelle opfert noch vorhandene ATP-Reste für den letztlich vergeblichen Versuch, diesen Überschuss doch noch abzubauen.
Exzitotoxizität durch Glutamatüberschuss
Der nunmehr gestörte Ionengradient führt wiederum dazu, dass weitere Pumpen in der Zellmembran in Mitleidenschaft gezogen werden. Das betrifft etwa den Glutamat-Transporter, der normalerweise dafür sorgt, dass der erregende Neurotransmitter Glutamat nach der Ausschüttung an der Synapse wieder aus dem extrazellulären Raum entfernt, in die Synapse aufgenommen und somit recycelt wird. In welche Richtung der Glutamat-Transporter den Botenstoff befördert, hängt allerdings von der Natriumkonzentration ab: Wenn - wie im physiologischen Normalfall üblich - außerhalb der Zelle ein Natriumüberschuss vorherrscht, schleust der Transporter das Glutamat ins Zellinnere zurück. Steigt der Natriumgehalt im Zellinnern jedoch dauerhaft an, dreht sich die Transportrichtung allmählich um: Die Zelle sondert dann sogar noch mehr des Neurotransmitters nach außen ab. Das überschüssige Glutamat in der Zellumgebung löst nun einen Prozess aus, den Experten als Exitotoxizität bezeichnen, als vergiftende Erregung. Der Neurotransmitter dockt an NMDA-Rezeptoren an - Transmembrankanäle, die wesentlich für die Übertragung erregender Signale verantwortlich sind. Das bewirkt, dass noch mehr Natrium-Ionen ins Zellinnere fließen und sich der Natriumüberschuss weiter verschärft. Gleichzeitig gelangen jetzt auch vermehrt Kalzium-Ionen in die Zelle, sodass nun auch der Kalzium-Spiegel übermäßig ansteigt. Dieser Kalzium-Überschuss bedeutet letztlich den Todesstoß für die Zelle: Er aktiviert ihr Selbstmordprogramm. Zudem stört er die Funktion der Mitochondrien, was dazu führen kann, dass diese die ATP-Produktion endgültig stoppen, sie sogar in ATP-Spaltung umkehren und selbst Stoffe ins Zellinnere freisetzen, die das metabolische Ungleichgewicht verschärfen. Das schädigt die Zelle noch mehr und stimuliert ihr Selbstmordprogramm zusätzlich.
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Die Rolle des Natrium-Kalzium-Austauschers
Ein weiterer Transporter, der die Richtung wechseln kann, macht alles noch schlimmer: der Natrium-Kalzium-Austauscher. Er schafft unter normalen Bedingungen ein Kalzium-Ion im Austausch gegen drei Natrium-Ionen aus der Zelle. Versagt jedoch, wie bereits geschildert, die Natrium-Kalium-Pumpe, läuft der Transport des Natrium-Kalzium-Austauschers jedoch in die entgegengesetzte Richtung ab. Das erleichtert das Zellinnere zwar um einen Teil des Natriumüberschusses, lässt dafür aber den Kalzium-Spiegel noch stärker ansteigen - und befeuert damit den Zelltod. Das ungünstige Zusammenspiel der Ionen und Pumpen betrifft nicht nur die Neuronen sondern auch die sie unterstützenden Gliazellen.
Die Bedeutung der Gliazellen, insbesondere der Astrozyten
Besonders relevant für die Funktion der energiehungrigen Synapsen ist ihre Interaktion mit den sternförmigen Astrozyten, die ihre Fortsätze an die Dornfortsätze der postsynaptischen Nervenzellen schmiegen. Sie versorgen Neurone mit Energie aus dem Blut und ihren eigenen Glykogenreserven, saugen überschüssige Ionen und Neurotransmitter aus dem synaptischen Spalt und der synaptischen Umgebung auf und mischen sogar beim Signalaustausch mit. So eng ist die Verbindung zwischen Astrozyten und den prä- und postsynaptischen Terminalen der Neurone, dass man sogar von einer dreiteiligen Synapse spricht. Da Astrozyten den Großteil des Transmitter-Recyclings übernehmen, können sie Neurone unter metabolischem Stress entlasten, indem sie den extrazellulären Glutamat-Überschuss zumindest teilweise aufnehmen. Allerdings stört der Energiemangel infolge eines Schlaganfalls auch die Ionen-Pumpen und Glutamat-Transporter der Astrozyten. Mit steigendem Natriumgehalt im Zellinnern können auch sie weniger Glutamat aufnehmen und drehen die Transportrichtung des Natrium-Kalzium-Austauschers um. Der Kalzium-Spiegel steigt nun auch im Innern der Astrozyten an. Dabei setzen Astrozyten, nachdem sie Glutamat aufgenommen haben, ohnehin bereits Kalzium-Ionen aus zellinternen Speicherkammern frei. Steigt das Kalzium-Level im Zellplasma der Astrozyten nun auf ein Übermaß an, beginnen sie selbst Glutamat in den extrazellulären Raum freisetzen.
Die Penumbra und die Auswirkungen auf die Synapsenfunktion
Während der totale Sauerstoffausfall in der Kernzone eines Infarkts innerhalb weniger Minuten zum Tod der dortigen Nervenzellen führt, überleben die Zellen in den angrenzenden Zonen mit etwas Glück. Das Gebiet rund um den Infarktkern wird auch als Penumbra (Halbschatten) bezeichnet. Hier bricht die Blut- und Sauerstoffversorgung nicht vollständig zusammen. Vielmehr herrscht hier lediglich ein mehr oder minder schwerer Sauerstoff- und Energiemangel, auf den die Zellen auch prompt reagieren. “Schon nach etwa einer Minute setzt die elektrische Aktivität in der Penumbra aus, weil die Synapsen die Arbeit einstellen”, sagt van Putten. Zunächst verstummt die Signalübertragung präsynaptisch, wenn Nervenzellen aufgrund des ATP-Mangels keine Neurotransmitter mehr freisetzen. Sowohl die ausbleibenden Signale als auch der Energiemangel selbst wirken sich sodann auch postsynaptisch aus. Von diesen Aussetzern können sich die Zellen zwar erholen. Aber ob, wann und wie dies gelingt, hängt von mehreren Faktoren ab.
Depolarisierungswellen als zerstörerischer Tsunami
Erstens kann sich die Funkstille in der Penumbra paradoxerweise in ein tödliches Gegenteil verkehren: nämlich dann, wenn die übermäßige Glutamat-Ausschüttung der gestressten Zellen in der Kernzone die vernetzten Neurone in der Penumbra erreicht. Solche Wellen werden zum zerstörerischen Tsunami, indem sie weiteres, stark erregendes Glutamat freisetzen, das die flussabwärts vernetzten Zellen stimuliert. Da das freigesetzte Glutamat noch mehr Natrium in die postsynaptischen Zellen einströmen lässt, springen auch dort die energiehungrigen Natrium-Kalium-Pumpen an, um das Ionengleichgewicht wiederherzustellen. Der Energiemangel verschärft sich. “Für Nervenzellen, deren Überleben aufgrund des Sauerstoffmangels ohnehin schon am seidenen Faden hängt, kann dieser zusätzliche ATP-Verbrauch den Tod bedeuten”, sagt Gabor Petzold vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Bonn und der Universität Bonn. “Nach der Depolarisierungswelle ist der Akku dann endgültig leer.”
Die Rolle der Astrozyten bei Depolarisierungswellen
An dieser Stelle kommen erneut die Astrozyten ins Spiel. Aufgrund ihrer bereits erwähnten intimen Beteiligung an der Funktion der Synapsen beeinflussen sie auch, ob Depolarisierungswellen entstehen und wie heftig diese ausfallen. Das könnte eines Tages neue therapeutische Optionen eröffnen. In Experimenten mit Mäusen gelang es Petzolds Team, den Kalzium-Anstieg in den Astrozyten pharmakologisch zu blockieren und so das Ausmaß der Depolarisierungswellen und Zellschädigungen zu mindern. “Wenn man aufbauend auf diesem Mechanismus ein Medikament entwickeln könnte, wäre das phänomenal, da man Depolarisierungswellen auch noch Tage nach dem Schlaganfall behandeln könnte”, sagt Petzold. Bislang zugelassene Medikamente müssen innerhalb der ersten Stunden nach dem Infarkt gegeben werden.
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Der extrazelluläre Raum und die Glutamat-Recycling-Fähigkeit der Astrozyten
Ein zweiter Faktor im Zusammenspiel zwischen Astrozyten, Neuronen, Ionen und Neurotransmittern ist die genaue Konfiguration der Räume zwischen den Zellen. “Wie gut Astrozyten Glutamat recyclen, hängt entscheidend davon ab, welchen Zugang sie zum extrazellulären Raum um Synapsen haben”, sagt Christian Henneberger von der Universität Bonn. Um das aus dem synaptischen Spalt austretende überschüssige Glutamat aufzusaugen, müssen die Astrozyten ihre Fortsätze passend platzieren können. Ragen die Fortsätze nicht nahe genug an eine Synapse heran oder bleiben sie im Vergleich zur Synapse klein, schwappt über den extrazellulären Raum auch mehr Glutamat zu benachbarten Zellen und Synapsen. Bei einem Schlaganfall verengt sich der extrazelluläre Raum, vermutlich weil die aus dem Gleichgewicht geratenen Ionengradienten die Zellen anschwellen lassen. Dies scheint dazu beizutragen, dass Astrozyten weniger erfolgreich Glutamat recyceln. Es könnte auch mit bedingen, dass ältere Menschen, deren extrazellulärer Raum im Vergleich zu Jüngeren ohnehin enger ist, häufig schlechtere Prognose nach einem Schlaganfall haben, wie Christine Rose vermutet.
Spätfolgen des synaptischen Streiks auf neuronale Netzwerke
Ein dritter Faktor, der den weiteren Verlauf nach dem synaptischen Streik beeinflussen kann, sind dessen Spätfolgen für die Funktion neuronaler Netzwerke. Viele Nervenzellen können zwar trotz vorübergehend eingestellter oder gestörter Synapsenfunktion auch eine über Stunden reduzierte Sauerstoffzufuhr überleben. Wie erfolgreich sie ihre Funktion innerhalb der nächsten Tage wieder regenerieren, hängt allerdings auch davon ab, wie lange und nachhaltig die synaptischen Prozesse gestört waren. Infolge der Funkstille verändern Synapsen sich nämlich auch strukturell. Die Fortsätze an den präsynaptischen Axonknöpfchen und den postsynaptischen Dornenfortsätzen schrumpfen. Mithilfe von Zellkulturstudien erbrachten van Putten und seine Kollegen den Beweis, dass hemmende Synapsen sich verhältnismäßig stärker zurückbilden als erregende Synapsen. Dies könnte daran liegen, dass die Netzwerke selbst hemmende Synapsen herunter- und erregende Synapsen heraufregulieren, um die aufgrund des Sauerstoffmangels drastisch reduzierte Signalaktivität nicht noch weiter zu unterdrücken. Dieses veränderte Verhältnis von hemmenden und erregenden Synapsen könnte eine Erklärung dafür bieten, warum manche Schlaganfallpatienten in der Erholungsphase, wenn die Sauerstoffversorgung wieder hergestellt ist, einen besonders erregbaren Cortex haben und zu Krampfanfällen neigen. Erregende Synapsen fördern aber auch synaptische Plastizität, und das ist für den langfristigen Erhalt von eigentlich noch überlebensfähigen Neuronen wichtig, betont van Putten: „Neurone brauchen die synaptische Kommunikation mit ihren Nachbarn, um zu überleben.”
Therapeutische Ansätze zur Wiederherstellung der Synapsenfunktion
Bemühungen, die Synapsen rechtzeitig nach einem Schlaganfall wieder in Schwung zu bringen, könnten daher auch die Erholungschancen verbessern, da weniger Zellen infolge von Kommunikationsausfällen sterben. Diesen Ansatz testen van Putten und seine Kollegin Jeannette Hofmeijer beispielsweise in Experimenten und klinischen Studien, in denen sie die synaptische Aktivität mithilfe des Hormons Ghrelin stimulieren. “Der übliche Ansatz, Schlaganfallpatienten zu sedieren und die synaptische Aktivität so gering zu halten, ist vielleicht gar nicht immer sinnvoll”, so van Putten.
Die Rolle von Staufen2-Protein für den Erhalt der Synapsen
Forscher haben ein Protein identifiziert, dass für die Aufrechterhaltung von Synapsen unverzichtbar ist: Wird in einer Nervenzelle das Staufen2-Protein ausgeschaltet, verliert sie einen großen Teil ihrer Synapsen. Die Signalübertragung an den verbleibenden Kontaktstellen ist darüber hinaus stark beeinträchtigt. Staufen-Proteine sind am Transport von molekularen Blaupausen (Boten-RNA) an spezielle Orte in einer Zelle beteiligt. Das ermöglicht es einer Zelle, Proteine nur dort herzustellen. Weil Synapsen ohne Staufen2-Protein in ihrer Struktur und Funktion gestört sind, liegt es nahe, dass der Transport von Boten-RNA an die Synapse für deren Erhalt und auch für die Speicherung von Gedächtnisinhalten von zentraler Bedeutung ist.
Neuronale Verbindungen: Grundlagen und Bedeutung
Neuronale Verbindungen sind fundamentale Komponenten des Nervensystems, die es verschiedenen Teilen des Gehirns und des Körpers ermöglichen, miteinander zu kommunizieren. Diese Verbindungen bestehen hauptsächlich aus Synapsen, welche als Kontaktstellen zwischen Neuronen dienen. Neuronale Verbindungen sind essenziell für die Weiterleitung von Informationen im Nervensystem. Jede Verbindung besteht aus einem präsynaptischen Neuron, einem synaptischen Spalt und einem postsynaptischen Neuron. Die präsynaptischen Neuronen senden chemische oder elektrische Signale. Diese Signale überqueren dann den synaptischen Spalt. Schließlich empfangen die postsynaptischen Neuronen diese Signale und verarbeiten sie weiter. Neuronale Verbindungen sind die physischen und funktionalen Verknüpfungen zwischen Neuronen im Nervensystem, die durch Synapsen gebildet werden.
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Neuronale Plastizität und ihre Bedeutung für Lernen und Rehabilitation
Neuronale Plastizität ist ein bemerkenswertes Phänomen, das es dem Gehirn ermöglicht, sich durch Erfahrung und Lernen ständig anzupassen. Es beinhaltet sowohl die Bildung neuer Verbindungen als auch die Verstärkung bestehender Verbindungen, was zu effizienteren neuronalen Netzwerken führt. Diese Flexibilität ist entscheidend für das Gedächtnis, die Anpassung an neue Situationen und die Erholung nach Verletzungen. Studien zeigen, dass regelmäßige kognitive Aktivitäten und Lernen die neuronale Plastizität fördern können, was insbesondere im Alter von Bedeutung sein kann, wenn die natürliche Plastizität abnimmt. Durch körperliche Aktivität und mentale Herausforderungen kann die neuronale Plastizität im Alter verbessert werden. Ein Patient mit einem Schlaganfall erlernt Bewegungen durch intensive Physiotherapie erneut. Diese Therapie fördert die neuronale Plastizität, indem alternative neuronale Verbindungen gestärkt werden, um verlorene Funktionen zu kompensieren.
Neuronale Verbindungen im Gehirn
Das Gehirn ist ein hochkomplexes Organ, dessen Funktion stark von neuronalen Verbindungen abhängt. Diese Verbindungen ermöglichen die Kommunikation zwischen Milliarden von Neuronen, die für die Ausführung verschiedenster kognitiver und physischer Aufgaben verantwortlich sind. Neuronale Verbindungen spielen eine zentrale Rolle bei der Signalübertragung und Verarbeitung. Das Gehirn verarbeitet Informationen durch ein Netzwerk von Neuronen, das Signale in Form von elektrischen Impulsen weitergibt. Diese Impulse überqueren Synapsen, die als Schnittstellen zwischen Neuronen dienen. Jede Erfahrung, die du machst, verändert das Muster deiner neuronalen Verbindungen im Gehirn ein wenig.
Künstliche Neurone und neuronale Netze
So wie biologische Nervenzellen der Grundbaustein für unser Gehirn sind, sind künstliche Neurone der Grundbaustein für künstliche neuronale Netze und darauf aufbauender künstlicher Intelligenz. Deep Learning und andere erfolgreiche Varianten der künstlichen Intelligenz basieren auf diesem Grundbaustein. Ein „einfaches“ künstliches Neuron ahmt die Bestandteile eines biologischen Neurons mathematisch nach. Es gibt eine sogenannte Übertragungs- und eine Aktivierungsfunktion. Die Übertragungsfunktion ahmt die Informationsaufnahme in den Dendriten nach, während die Aktivierungsfunktion die Entscheidung für (oder gegen) ein Aktionspotential nach dem Alles-oder-Nichts-Prinzip simuliert. Von der Synapse wird nur eine einzige Eigenschaft berücksichtigt, die synaptische Stärke genannt wird. Dies ist eine Grundlage des biologischen (und des künstlichen!) Lernens und entspricht der Stärke der Membranpotentialveränderung, wenn Neurotransmitter an die Dendriten des postsynaptischen Neurons gelangen.