Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die weltweit etwa 2,8 Millionen Menschen betrifft, meist schon im jungen Erwachsenenalter. Obwohl es noch keine Heilung für MS gibt, hat die Forschung bereits eine Reihe von wirksamen Behandlungen hervorgebracht. Die Erkrankung manifestiert sich durch multiple Entzündungsherde in Gehirn und Rückenmark, die zu Funktionsstörungen der betroffenen Nerven führen. Nervenimpulse können über die Nervenbahnen nicht mehr oder nur langsamer weitergeleitet werden, was zu verschiedenen neurologischen Symptomen wie Sehstörungen oder Taubheitsgefühl führt.
Historischer Überblick
Es ist erstaunlich, dass bereits im Mittelalter Symptome von MS dokumentiert wurden, die Entdeckung von MS als eigenständige Krankheit jedoch erst im 19. Jahrhundert erfolgte. Der Pariser Neurologe Jean-Martin Charcot verfasste im Jahr 1868 die erste komplette Abhandlung über die MS und führte die Bezeichnung „sclérose en plaques“ ein. In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts gelang die medizinische Einordnung von MS als Autoimmunerkrankung, die durch Entzündungen im zentralen Nervensystem verursacht wird. Die 1960er und 70er Jahre brachten bedeutende Entwicklungen in der Diagnose und Therapie von MS hervor, wie diagnostische Liquortests, Messung evozierter Potentiale und die Einführung der Computertomographie. Der Durchbruch in der Diagnostik gelang 1981 mit dem Einsatz der Kernspintomographie (MRT). In den 90er Jahren folgten die heutigen Therapien - die Langzeitbehandlung mit den Immunmodulatoren Interferon-beta (1993) und Glatirameracetat (1996) zur Verlangsamung des Krankheitsverlaufes. Im Jahr 2001 schuf eine internationale Expertengruppe um Ian McDonald ein neues, einheitliches Diagnoseschema, die McDonald-Kriterien, um die Zuverlässigkeit der MS-Diagnose zu erhöhen und einen früheren Therapiebeginn zu ermöglichen.
Aktuelle Forschungsschwerpunkte
In den letzten 5-10 Jahren lieferte die MS-Forschung immer mehr Erkenntnisse über die zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen. So wurde herausgefunden, dass es bei MS nicht nur während der aktiven Schübe, sondern auch in schubfreien Zeiten der Erkrankung zu einer Schädigung und einem Verlust von Nervenfasern und Nervenzellen (Neurodegeneration) kommt. Die heutige Forschung zu MS konzentriert sich auf drei Hauptbereiche: Ursachen, Diagnose und Therapie.
Ursachenforschung
Trotz erheblicher Fortschritte bleibt die genaue Ursache von MS weitgehend unbekannt. Die Forschung hat gezeigt, dass sowohl genetische Dispositionen als auch verschiedene Umweltfaktoren als Ursache von MS zusammentreffen. Dazu gehören unter anderem Virusinfektionen, vor allem mit dem Epstein-Barr-Virus, Vitamin-D-Mangel und Rauchen. Das Immunsystem spielt dabei eine zentrale Rolle. Bei MS richtet sich der Abwehrmechanismus fälschlicherweise gegen bestimmte körpereigene Zellen, weshalb es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt.
Fortschritte in der Diagnose
In Bezug auf die Diagnose hat die Einführung der MRT-Technologie dazu beigetragen, dass MS heute schneller und präziser diagnostiziert werden kann. Eine frühe Diagnose ist wichtig, damit auch die Therapie möglichst früh beginnen und es zur Symptomlinderung sowie Verlangsamung der Erkrankung kommen kann. Zur Abschätzung des Krankheitsverlaufes gibt es prognostische Faktoren, die unter anderem das Alter bei Erkrankungsbeginn und die Schubdauer einbeziehen und die eher günstig oder eher ungünstig ausgeprägt sein können. Eine weitere Errungenschaft sind Biomarker wie z. B. Serum Neurofilament Light Chain (sNfL), die das Fortschreiten von MS vorhersagen, die Krankheitsaktivität überwachen und das Therapieansprechen beurteilen können.
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Therapieansätze
Die heutigen Medikamente bei MS sind zum einen Steroide bzw. Kortison, um das Entzündungsgeschehen im aktiven Schub zu hemmen, und zum anderen handelt es sich um Immunmodulatoren bzw. Immunsuppressiva, die das Krankheitsgeschehen langfristig positiv beeinflussen. Diese werden in drei Wirksamkeitskategorien eingeteilt und je nach Krankheitsverlauf eingesetzt. Wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen, dass bei MS mit zunehmendem Alter weniger Entzündung und mehr Neurodegeneration auftritt. Da die hoch effektiven Substanzen der Kategorie 3 ihre Wirkung insbesondere bei hoher Entzündungsaktivität entfalten, werden sie mit dem Alter weniger wirksam, sodass eine Deeskalation hin zu gut verträglichen Substanzen der Kategorie 1 sinnvoll sein kann.
Die Rolle des Myelins bei MS
Bei Multipler Sklerose gerät das hochkomplexe Nervensystem aus dem Gleichgewicht, Signale können nicht mehr einwandfrei weitergeleitet werden. Die Folge kann sein, dass Du beispielsweise Probleme beim Sehen oder Sprechen hast oder dass Dein Körper Dir nicht richtig gehorcht. Der Grund für die gestörte Signalübertragung ist die Zerstörung der sogenannten Myelinscheide. Zerstört wird die Myelinscheide durch Entzündungen, die durch eine Fehlsteuerung im Immunsystem hervorgerufen werden. Diese Entzündungen können sowohl im Gehirn als auch im Rückenmark auftreten und damit zu ganz unterschiedlichen Beschwerden führen. Besonders deutlich können sich diese Symptome während eines Schubes zeigen, also dann, wenn eine akute Entzündung vorliegt und das Myelin angegriffen wird. Klingt die Entzündung ab, können sich die Myelinscheiden vor allem zu Beginn der Erkrankung in vielen Fällen wieder regenerieren. Dann bilden sich die Beschwerden, die Du während des Schubes hattest, wieder zurück. Manchmal bleiben an der defekten Stelle jedoch durchtrennte Nervenfasern und Narbengewebe zurück - ähnlich wie bei einer Wunde auf der Haut. Diese Schädigungen können die Weiterleitung von Informationen langfristig beeinflussen, sodass Beschwerden dauerhaft bestehen bleiben. Aber nicht nur während eines Schubes ist die Erkrankung aktiv. Bei Multipler Sklerose können die Nervenbahnen Signale nicht mehr einwandfrei weiterleiten.
Remyelinisierung als Reparaturmechanismus
Durch körpereigene Reparaturvorgänge kann sich das Myelin wieder regenerieren (Remyelinisierung). Damit verbessert sich auch die Signalweiterleitung wieder. Bei vielen MS-Erkrankten bilden sich nach einem MS-Schub die körperlichen Beschwerden (MS-Symptome) daher vollständig oder teilweise zurück. Bei ausgedehnten Entzündungen entsteht bei der Abheilung oft Narbengewebe, sogenannte Plaques. Um die Folgen der MS zu verringern, wird eine frühe MS-Behandlung empfohlen. Im langfristigen Verlauf der MS können auch Beschädigungen an den Nervenfasern (Axonen) selbst entstehen. Dies wird als „axonaler Schaden" bezeichnet.
Neue Erkenntnisse zur Myelinregeneration
Das Team von Neurobiologin Prof. Dr. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden geschädigte Myelinscheiden bei Mäusen durch die Behandlung mit dem Wirkstoff Theophyllin regeneriert und so die Funktion der Nervenzellen wiederhergestellt. Nervenzellen enthalten Axone, lange faserartige Fortsätze, die Signale an andere Zellen übermitteln. Viele von ihnen sind von einer Myelinscheide umgeben, einer dicken, fetthaltigen Schicht, die dem Schutz und der schnellen Weiterleitung von Reizen dient. Ohne Myelin funktioniert die Nervenzelle und damit das Nervensystem nur eingeschränkt und es besteht die Gefahr, dass Nervenzellen degenerieren. Gesunde Myelinhüllen sind eine Grundvoraussetzung für ein funktionierendes peripheres oder zentrales Nervensystem. Erfolgt eine Schädigung im peripheren Nervensystem, etwa durch einen Unfall an Armen oder Beinen, können sich die Axone und die Myelinummantelung der Axone relativ gut erholen. Im Zentralnervensystem (ZNS) liegt der Fall anders: Hier findet nach einer Läsion keine effiziente Wiederherstellung der Axone und der Myelinhülle statt. Daher führen Verletzungen zu permanenter Lähmung - ebenso bei MS. Durch wiederholte Läsionen kann ein permanenter Verlust der Funktion eintreten, wenn die Wiederherstellung der Ummantelung mit Myelin fehlschlägt. Diese Fähigkeit zur Wiederherstellung, als Remyelinisierung bezeichnet, nimmt mit dem Alter dramatisch ab.
In einer Studie hat eine Arbeitsgruppe untersucht, wie die Remyelinisierung sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem von Mäusen erfolgt. Sie identifizierten das Protein eEF1A1 als zentralen Faktor in dem Geschehen: Ist eEF1A1 durch Acetylierung aktiviert, wird der Prozess zur Remyelinisierung unterbunden. Ist eEF1A1 durch Deacetylierung deaktiviert, kann die Myelinschicht wieder aufgebaut werden. Sozusagen gestoppt wird eEF1A1 durch die Histon-Deacetylase HDAC2. Dies wird mit dem Wirkstoff Theophyllin erreicht, der unter anderem in Teeblättern vorkommt und schon lange in der Therapie von Asthma eingesetzt wird. Mäuse, die vier Tage lang mit Theophyllin behandelt wurden, zeigten deutliche Verbesserungen. Die Wiederherstellung der Myelinscheide war im peripheren Nervensystem besonders beeindruckend und die Neurone erholten sich vollständig. Auch im zentralen Nervensystem verlief die Regeneration viel besser, sodass sowohl bei jungen als auch bei alten Mäusen nach einem Monat ein schneller und effizienter Aufbau der Myelinumhüllung festzustellen war. Dabei genügte eine niedrige Dosis des Wirkstoffs, um die Verbesserungen in Gang zu setzen - ein großer Pluspunkt im Hinblick auf die bekannten Nebenwirkungen von Theophyllin, die bei höheren Dosen auftreten.
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Myelin als potenzieller Risikofaktor
Aktuelle Forschungsergebnisse eines Teams aus Wissenschaftler*innen der Universität Leipzig und des MPI für Multidisziplinäre Naturwissenschaften deuten nun darauf hin, dass sich das Verständnis der Krankheit an dieser Stelle ändern muss. In der aktuellen Studie konnten die Forschungsgruppen zeigen, dass das bisher als schützend angesehene Myelin, das Überleben der Axone sogar gefährden kann. Das ist zum Beispiel der Fall, wenn Myelinscheiden durch Immunzellen angegriffen wurden, aber weiterhin die Axone umhüllen und damit von der Außenwelt isolieren. Oligodendrozyten sind nämlich nicht nur für die Bildung des Myelins zuständig. Sie leisten auch wichtige Unterstützungsfunktionen für den Energiestoffwechsel der Axone. Insbesondere myelinisierte Axone sind stark von metabolischer Unterstützung abhängig, da sie kaum eigenen Zugang zu Nährstoffen haben. Für die Unterstützung myelinisierter Axone durch eine Myelinscheide hindurch ist es erforderlich, dass die Architektur des Myelins intakt ist, einschließlich der engen Kommunikationskanäle zwischen Oligodendrozyten und Axonen.
Um ihre Vermutung zu überprüfen, untersuchten die Forschenden Gewebeproben von Patientinnen mit Multipler Sklerose und zusätzlich verschiedene Mausmodelle dieser Krankheit, um den Autoimmunangriff auf das Myelin experimentell nachzustellen. Dabei konnten sie erstmals in den Gewebeproben der Erkrankten mit Elektronenmikroskopie nachweisen, dass die irreversible Schädigung fast immer in den noch mit Myelin ummantelten Axonen auftritt (s. Abbildung). Umgekehrt konnten die Wissenschaftlerinnen mit Hilfe von genetisch veränderten Mausmodellen zeigen, dass „nackte“ Axone in einer akuten entzündlichen Region des zentralen Nervensystems besser vor der Degeneration geschützt sind.
Weitere Forschungsansätze
Ein weiteres wichtiges Forschungsziel ist es, die Ursachen von MS besser zu verstehen, damit eines Tages Heilungsmöglichkeiten entwickelt werden können. Ein weiterer Schwerpunkt der zukünftigen MS-Forschung ist die personalisierte Medizin. Schließlich könnten neue Technologien wie künstliche Intelligenz (KI) und maschinelles Lernen genutzt werden, um große Mengen von Daten zu analysieren und neue Erkenntnisse über MS zu gewinnen. Auch die Weiterentwicklung von Bildgebungstechnologien und die Nutzung von virtuellen Realitäten könnten zu künftigen Meilensteinen der MS-Forschung beitragen.
Stimulation von Nervenzellen zur Myelinbildung
Die neuen Forschungsergebnisse der Monash University in Melbourne belegen, dass die Stimulation von Nervenzellen im Gehirn zur aktiven Entwicklung von Myelin führen kann. Myelin führt zu einer beschleunigten Reizweiterleitung und wird bei Krankheiten wie etwa Multipler Sklerose verringert. Darüber hinaus wird das Myelin dicker, was zur schnelleren und effizienteren Signalübertragung führt. Laut Dr. „Unsere Studie zeigt, dass die Stimulation individueller Nervenzellen im Gehirn zu neu generiertem Myelin an eben diesen Nervenzellen führt. Durch die Stimulation einzelner Axone, war es uns möglich das Myelinisierungslevel zu erhöhen. Wir wissen, dass dies direkt mit verbesserten motorischen Fähigkeiten einhergeht“, so Dr. Durch das Anheben des Myelinisierungslevels werden motorische Fähigkeiten verbessert. Die teilnehmenden Wissenschaftler von der Monash University, wie auch von der University of Melbourne, der University of Queensland und der Oregon Health and Science University in den Vereinigten Staaten, wollten herausfinden, wie die Myelinisierung auf dem individuellen neuronalen Level im menschlichen Gehirn kontrolliert wird. Sie fanden heraus, dass die Stimulation des Axons zur Produktion von neuen Zellen führte, welche bevorzugt Myelin am aktivierten Axon hinterlassen.
Schutz der Nervenzellen durch Retigabin
Der neuen Strategie liegt eine faszinierende, aber bisher unbewiesene Hypothese zugrunde, dass ein Hauptfaktor für die Nervenschädigung bei MS eine chronische Übererregbarkeit der Nervenzellen ist: In Tiermodellen der MS und anderen In vivo-Modellen der De- und Remyelinisierung häufen sich Hinweise, dass anfällige Neuronen im Laufe der Zeit aufgrund einer metabolischen Erschöpfung zugrunde gehen, die durch eine chronische Übererregbarkeit verursacht wird. Die erhöhte Erregbarkeit von Nervenzellen ist wahrscheinlich die Folge verschiedener Faktoren, die die Schwelle für die Erzeugung von Aktionspotenzialen im Zusammenhang mit der chronisch-entzündlichen Demyelinisierung senken. Die die Axone der Nervenzellen umkleidende Myelinschicht wird in regelmäßigem Abstand durch sogenannte Ranvier’sche Schnürringe unterbrochen. Sie dienen der schnelleren Weiterleitung elektrischer Erregungen. Untersuchungen zur räumlichen und funktionellen Beziehung zwischen Kv7-Kanälen und Kir4.1-Kanälen im gesunden Zustand und unter entzündlich-demyelinisierenden Bedingungen konnten zeigen, dass die Regulation beider Kanäle bei MS und im experimentellen Tiermodell gestört ist. Einen positiven Effekt zeigte die Gabe von Retigabin, eines Wirkstoffs, der spezifisch Kv7-Kanäle öffnet. „Wir haben damit einen neuen therapeutischen Ansatz identifiziert, um Nervenzellen pharmakologisch während der Krankheitsentwicklung der MS zu schützen“, sagt Professor Dr. Lucas Schirmer (Universitätsmedizin Mannheim), der zusammen mit Professor Dr. Dr. Sven Meuth (Universitätsklinikum Düsseldorf) und Professor Dr.
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Körpereigene Hirnregeneration
Bei Krankheiten wie der Multiplen Sklerose ist die isolierende Ummantelung von Nervenzellen geschädigt. Forschende der Charité - Universitätsmedizin Berlin haben jetzt herausgefunden, wie der Körper seinen eigenen Reparaturmechanismus in Gang setzt, um diese Schäden zu begrenzen. Die Ergebnisse bilden die Basis für die Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung der Multiplen Sklerose. Sie leiden an Seh- und Empfindungsstörungen sowie Einschränkungen der Koordinationsfähigkeit bis hin zu Lähmungen. Grund für diese Symptome ist eine gestörte Weiterleitung von Signalen im Gehirn oder Rückenmark: Bei Multipler Sklerose greift das körpereigene Immunsystem die sogenannten Myelinscheiden an, die die Nervenzellen ummanteln und elektrisch isolieren. Ohne intakte Myelinscheiden ist die Kommunikation zwischen Nervenzellen beeinträchtigt. Weltweit suchen Wissenschaftler nach Möglichkeiten, die Myelinscheiden bei Menschen mit Multipler Sklerose wieder zu reparieren, um deren neurologische Symptome zu lindern. Dazu haben sie die Selbstheilungskräfte des Körpers genauer untersucht. Denn: Das zentrale Nervensystem ist unter bestimmten Bedingungen durchaus in der Lage, geschädigte Myelinscheiden auszubessern. Auf spezifische molekulare Signale hin können sich Stammzellen zu Myelin-Reparaturzellen, den sogenannten Oligodendrozyten, umwandeln. Sie wandern dann aus einer kleinen Nische im Gehirn an den Ort der Schädigung, wo sie die elektrische Isolierung der Nervenzellen wiederherstellen. Die molekularen Signale, die diesen körpereigenen Regenerationsmechanismus in Gang setzen, waren bisher kaum bekannt. „Wir haben jetzt herausgefunden, dass der Eiweißstoff Chi3l3 eine zentrale Rolle für die Myelin-Reparatur spielt“, sagt Dr. Sarah-Christin Staroßom vom Institut für Medizinische Immunologie der Charité. Das Forscherteam konnte im Mausmodell zeigen, dass eine Verringerung der Chi3l3-Menge im Gehirn die körpereigene Regeneration von Myelinscheiden erheblich beeinträchtigt. Umgekehrt führte eine Infusion des Proteins zu einer vermehrten Bildung von Myelin-Reparaturzellen. In der Petrischale konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler diese Reaktion auch bei menschlichen Zellen beobachten. „Dieses Wissen wollen wir nun nutzen, um eine neue Generation von Medikamenten für die Behandlung der Multiplen Sklerose zu entwickeln“, erklärt Dr. Staroßom. „Im nächsten Schritt werden wir deshalb weiter erforschen, ob sich die neurologischen Symptome bei Multipler Sklerose mithilfe von Chi3l3 oder verwandten Proteinen lindern lassen.“
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