Sporadische hemiplegische Migräne: Zusammenhang mit Epilepsie

Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende Kopfschmerzattacken gekennzeichnet ist. Diese Attacken dauern in der Regel zwischen 4 und 72 Stunden und sind oft von Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Geräuschempfindlichkeit begleitet. Eine besondere Form der Migräne ist die sporadische hemiplegische Migräne (SHM), die mit vorübergehenden motorischen Schwächen einhergeht. Dieser Artikel beleuchtet die SHM, ihre Symptome, Ursachen und den möglichen Zusammenhang mit Epilepsie.

Migräne: Eine Übersicht

Migräne (ICD-10 G43) gehört wie Spannungskopfschmerzen und die Gruppe der trigemino-autonomen Kopfschmerzformen zu den primären Kopfschmerzerkrankungen. Gemäß der 3. Auflage der Internationalen Klassifikation von Kopfschmerzerkrankungen (ICHD-3) ist Migräne als wiederkehrende Kopfschmerzerkrankung definiert, die sich in Attacken von 4 bis 72 Stunden Dauer manifestiert. Typische Charakteristika sind einseitige Lokalisation, pulsierender Charakter, mäßige bis starke Intensität, Verstärkung durch körperliche Routineaktivitäten und das begleitende Auftreten von Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und/oder Überempfindlichkeit gegen Licht, Lärm und Geruch. Vorübergehend sind neurologische Reiz- und Ausfallsymptome im Rahmen einer Aura möglich. Pathophysiologisch geht man von einer dysfunktionalen Regulation neuronaler Netzwerke aus. Im Fokus steht derzeit die Freisetzung des Neuropeptids „calcitonin gene-related peptide“ (CGRP). Die Migräne-Diagnose basiert auf der Anamnese und neurologischen Untersuchung.

Ursachen und Auslöser

Die genauen Ursachen für Migräne sind noch nicht vollständig entschlüsselt. Experten sind sich weitgehend einig, dass es nicht nur einen auslösenden Faktor gibt. Als relativ gesichert gilt eine genetische Komponente mit polygenetischer Disposition. Einige der betroffenen Gene spielen bei der Regulation neurologischer Schaltungen eine Rolle, andere beim oxidativen Stresslevel. Über welche biologischen Mechanismen die Mutationen eine Migräne im Detail begünstigen, ist bislang nicht geklärt.

Etwa 90 Prozent der Migränepatienten können als Auslöser der Kopfschmerzattacken interne oder externe Faktoren benennen. Diese Trigger sind von Mensch zu Mensch verschieden. Häufig werden Schlafmangel und Stress als migränefördernd angegeben, bei Frauen ist ein direkter Zusammenhang mit der Menstruation oder Ovulation zu beobachten. Auch sollen bestimmte Nahrungs- und Genussmittel (insbesondere Käse, Rotwein, Schokolade, Zitrusfrüchte, Nikotin, Coffein und Alkohol), Fasten oder Flüssigkeitsmangel einen Migräneanfall provozieren können. Der genaue Pathomechanismus ist bislang unklar. Nach aktueller Lehrmeinung in der Migräneforschung ist die neurogene Entzündungshypothese in Verbindung mit einer neuronalen Überaktivität am wahrscheinlichsten. Demnach verändern biochemische Impulse und mechanische Reize die neuronale elektrische Aktivität im Gehirn.

Neuronale Theorie

Der neuronalen Theorie zufolge ist Migräne auf eine neurogene Entzündung an den Gefäßen der Pia mater zurückzuführen, die über eine Stimulation afferenter C-Fasern des N. trigeminus die Kopfschmerzen auslöst (trigeminothalamischer Weg). Genauer vermittelt die retrograde Ausschüttung von Neuropeptiden und vasoaktiven Substanzen wie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Stickstoffmonoxid (NO), Substanz P (SP) und vasoaktives intestinales Peptid (VIP) aus den Axonendigungen von Aδ- und C‑Fasern eine perivaskuläre neurogene Entzündung der meningealen Blutgefäße. Die dünn myelinisierten Aδ- und nicht myelinisierten C‑Fasern sind pseudounipolare Neurone, deren Zellkörper im Ganglion trigeminale liegen. Von hier laufen die Axone sowohl in die Peripherie zu Meningen und Blutgefäßen als auch nach zentral in das Trigeminuskerngebiet. Augenscheinlich gehen der neurogenen Inflammation eine Vasodilatation und Plasmaextravasation voraus, die eine Sensibilisierung der nozizeptiven Afferenzen zur Folge haben.

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Eine zentrale pathophysiologische Bedeutung wird dem vasodilatativ wirkenden CGRP zugeschrieben. Im Rahmen der Migränepathophysiologie sind vermutlich die CGRP-Rezeptoren im Nucleus spinalis nervi trigemini, im Ganglion trigeminale und in den Nervenenden des N. trigeminus entscheidend.

Pathomechanismus der Aura

Bei etwa einem Drittel der Betroffenen geht der Kopfschmerzattacke eine Aura voraus. Pathophysiologisch scheint eine „cortical spreading depression“ (CSD) verantwortlich zu sein. Hierbei vermindert eine sich langsam (wenige Millimeter pro Sekunde) über den Kortex ausbreitende neuronale und gliale Depolarisation die neuronale Aktivität und führt zu entsprechenden Symptomen der betroffenen Hirnregion. Im Okzipitallappen wird dementsprechend eine visuelle Aura mit beispielsweise Fortifikationen, Blitzlichtern oder Skotomen hervorgerufen; eine Ausbreitung in der Postzentralregion ist mit sensiblen Symptomen assoziiert. Wodurch genau die CSD getriggert wird oder ob gar die CSD Initiator der Migräneattacke ist, ist Gegenstand der Forschung und noch nicht abschließend geklärt. Sehr wahrscheinlich bedingen genetische Faktoren eine individuell erhöhte Suszeptibilität für eine CSD, indem sie die Schwelle der Exzitabilität verändern und eine CSD erleichtern.

Die Aura-Symptome treten - abhängig vom betroffenen Areal - meist sequenzartig hintereinander auf und verschwinden wieder. Die mit der verminderten neuronalen Aktivität einhergehende Minderdurchblutung beginnt üblicherweise im hinteren Kortex und dehnt sich nach vorne aus. Sie liegt gewöhnlich über der ischämischen Schwelle.

Symptome einer Migräneattacke

Migräne kann unterschiedlich ablaufen. Oft kommt es zu Attacken heftiger, häufig einseitiger pulsierend-pochender Kopfschmerzen. Bei einem Drittel der Patienten - insbesondere bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren - bestehen holokranielle Kopfschmerzen. Die einzelnen Attacken sind begleitet von Appetitlosigkeit (fast immer), Übelkeit (80%), Erbrechen (40-50%), Lichtscheu (60%), Lärmempfindlichkeit (50%) und Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen (10%).

Migräne-Phasen

Eine Migräneattacke kann grundsätzlich in verschiedenen Phasen ablaufen: dem Prodromalstadium, der Aura, der Kopfschmerzattacke und der Postdromalphase. Diese werden in Gänze aber nicht zwingend von jedem Patienten durchlaufen oder bemerkt. Oft fehlen klare Übergänge der einzelnen Phasen, vielmehr überlappen sich die Symptome.

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Prodromalstadium

Etwa ein Drittel der Patienten nimmt Anzeichen wahr, die auf eine kommende Migräneattacke hindeuten. Diese Prodromal- oder Vorbotenphase kann Stunden bis Tage vor der eigentlichen Kopfschmerzphase auftreten und stark variieren. Typische Prodromi sind:

• Nackenschmerzen (meist ohne strukturelle Pathologie)
• häufiges Gähnen
• unspezifische Magen-Darm-Beschwerden
• Polyurie
• übermäßige Gereiztheit
• Fatigue
• Schwindel
• Blässe
• Heißhungerattacken
• Inappetenz
• Obstipation
• Konzentrationsschwierigkeiten
• Geräuschempfindlichkeit
• depressive Verstimmung

Aura-Phase

Etwa bis zu 30 Prozent aller Migränepatienten entwickeln unmittelbar vor Einsetzen des Kopfschmerzes nacheinander verschiedene neurologische Symptome.

Als häufigster Auratyp ist die visuelle Aura zu beobachten, die bei mehr als 90 Prozent der Patienten mit einer „Migräne mit Aura“ zumindest bei einigen Anfällen vorkommt. Charakteristisch ist das sogenannte Fortifikationsphänomen. Darunter wird ein sich langsam öffnendes halbes Oval mit ausgezackter, flimmernd-leuchtender Umrandung nahe dem Fixationspunkt verstanden, das sich entsprechend der kortikalen Retinopathie zur Gesichtsfeldperipherie hin nach links und rechts ausbreitet und in ihrem Zentrum ein graduell unterschiedliches absolutes oder relatives Skotom hinterlässt. Ein Gesichtsfeldausfall ist auch ohne positive visuelle Phänomene möglich.

Zweithäufiges Aurasymptom sind Sensibilitätsstörungen in Form von nadelstichartigen Parästhesien, die sich langsam vom Ursprungsort ausbreiten und größere oder kleinere Teile einer Körperhälfte einschließlich des Gesichts und/oder der Zunge erfassen können. Daran anschließend kann ein sensibles Defizit anhalten.

Weniger häufig sind Sprachschwierigkeiten, üblicherweise aphasische Störungen in Form von Wortfindungsstörungen.

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Systematische Studien konnten zeigen, dass viele Patienten mit einer visuellen Aura gelegentlich auch Aurasymptome im Bereich der Extremitäten haben und/oder sprachbezogene Symptome aufweisen. Umgekehrt scheinen bei Symptomen in den Extremitäten und/oder Sprach- und Sprechschwierigkeiten fast immer (zumindest bei einigen Attacken) visuelle Aurasymptome aufzutreten.

Die Aurasymptome folgen gewöhnlich aufeinander, meist beginnend mit visuellen Phänomenen, gefolgt von Sensibilitätsstörungen und gegebenenfalls einer Aphasie. Eine umgekehrte Reihenfolge oder eine andere Reihung ist beschrieben. Die anerkannte Dauer beträgt für die meisten Aurasymptome 60 Minuten, motorische Beschwerden persistieren häufig auch länger als eine Stunde.

Kopfschmerz-Phase

Der klassische Migränekopfschmerz zeigt typische Charakteristika. Meist sind die Kopfschmerzen einseitig lokalisiert, können sich aber auch auf die andere Kopfhälfte ausbreiten oder während einer Attacke die Seite wechseln. Selten beginnen Migränekopfschmerzen beidseitig.

Die Kopfschmerzintensität reicht von mittel bis stark und wird von den Betroffenen als pulsierend, pochend, klopfend, hämmernd oder bohrend beschrieben. Kopfbewegungen und körperliche Anstrengung verstärken die Schmerzen meist. Patienten sind oft blass und wirken schwer krank. Nach Definition der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft hält eine Kopfschmerzattacke zwischen vier und 72 Stunden an.

Häufig bestehen vegetative Begleitsymptome wie Inappetenz, Nausea und Emesis sowie eine Photophobie, Phonophobie oder Osmophobie.

Postdromalphase

Im Anschluss an einen Migräneanfall kann eine Postdromalphase folgen, in der die Beschwerden allmählich abklingen. Diese Rückbildungsphase ist recht unspezifisch und wird individuell anders wahrgenommen. Viele Betroffene sind müde, erschöpft und reizbar. Selten wird über Euphorie-ähnliche Zustände berichtet. Konzentrationsstörungen, Schwäche und Appetitlosigkeit werden noch Stunden nach der Migräneattacke beschrieben.

Sporadische hemiplegische Migräne (SHM)

Die sporadische hemiplegische Migräne gleicht in ihren Symptomen der familiären hemiplegischen Migräne. Das wichtigste Unterscheidungskriterium gegenüber der familiären hemiplegischen Migräne ist das Fehlen von vergleichbaren Fällen in der Verwandtschaft ersten und zweiten Grades. Auch können der sporadischen hemiplegische Migräne keine Gendefekte als Ursache zugeordnet werden. Von einer sporadischen hemiplegischen Migräne sind insbesondere Männer betroffen. Ihre Häufigkeit ist mit der der familiären hemiplegischen Migräne vergleichbar.

Symptome der SHM

Die sehr seltene hemiplegische Migräne ist gekennzeichnet durch motorische Ausfälle in Kombination mit mindestens einem weiteren Aura-Symptom, etwa einer visuellen Störung. Lähmungen eines oder mehrerer Gliedmaßen zusammen mit Lichtblitzen sind Beispiele für einen Anfall der hemiplegischen beziehungsweise komplizierten Migräne, genau wie Kopfschmerzen nach der Aura.

Im Gegensatz zu den bekannteren Formen treten hier Muskelschwäche und eine Aura auf. Das bedeutet, dass Lähmungen der Arme oder Beine in Kombination mit folgenden Beschwerden während eines Anfalls der hemiplegischen Migräne vorkommen können:

• visuelle Aura mit Flackern, Lichtblitzen oder Gesichtsfeldausfällen; teilweise mit Sehverlust
• sensible Störungen, zum Beispiel Taubheitsgefühle oder Kribbel-Missempfindungen
• Sprachprobleme
• Beschwerden der Basilaris-Migräne wie Schwindel oder Tinnitus

Alle diese Merkmale, die zusätzlich zu motorischen Ausfällen bei einer hemiplegischen Migräne erscheinen können, sind reversibel und gehen daher mit dem Ende der Migräne-Attacke zurück. Während Aura-Symptome wie Lichtblitze oder Sprachstörungen nach 5 bis 60 Minuten komplett verschwinden, dauern die motorischen Probleme in der Regel bis zu 72 Stunden an.

Kopfschmerzen entstehen in der Regel nach den Aura-Symptomen. Möglich ist aber auch, dass sie gar nicht oder schon davor auftreten.

Ursachen der SHM

Leidet ein Patient an der hemiplegischen Migräne und besitzt keinen Verwandten mit gleichen Beschwerden, wird die Form als sporadische hemiplegische Migräne (SHM) bezeichnet. Bei dieser Variante der komplizierten Migräne kommen nur in 10 bis 20 Prozent der Fälle Mutationen des FHM-Gens vor. Für die restlichen Fälle gibt es noch keine ausreichenden Daten. Die Patienten leiden meistens schon als Kind unter den Beschwerden. Hinzu kommen dann oft anhaltende Begleitsymptome wie Epilepsie.

Zusammenhang zwischen SHM und Epilepsie

Migräne und Epilepsie sind Prototypen von paroxysmalen zerebralen Anfallsleiden. Während migräneähnliche Kopfschmerzen in der postiktalen Phase bei Epilepsie relativ häufig sind, können manchmal auch epileptische Anfälle während oder im Anschluss an eine Migräne auftreten. Dieses seltene Phänomen, als Migralepsie bezeichnet, wurde zunächst bei Patienten mit einer Migräne mit Aura beschrieben.

Die FHM zeigt klinische, genetische und pathophysiologische Überschneidungen zu den Epilepsien und weiteren neurologischen Erkrankungen. Pathogene Varianten in den drei ursächlichen Genen sind auch als Ursache von Epilepsien beschrieben, das SCN1A-Gen z.B. als benigne familiäre infantile Epilepsie (BFIE): Anfallsmanifestation meist zwischen 4. und 12. Lebensmonat. Unauffällige psychomotorische Entwicklung, gutes Ansprechen auf antikonvulsive Therapie und meist spontanes Sistieren der Anfälle um das zweite Lebensjahr.

Genetische Verbindungen

In einzelnen Familien konnten PRRT2-Mutationen auch als Ursache einer familiären hemiplegischen Migräne (FHM) bzw. einer episodischen Epilepsie oder einer Migräne mit Aura identifiziert werden. Im Gegensatz zu den oben genannten Phänotypen (BFIE, PKD und ICCA) lässt sich offenbar aber nur ein kleiner Teil der Familien mit einer isolierten hemiplegischen Migräne durch PRRT2-Mutationen erklären.

Der Krankheitsverlauf innerhalb einer Familie kann jeweils sehr variabel sein, eine inkomplette Penetranz ist beschrieben. Teilweise finden sich Familien, in denen verschiedene der oben genannten Manifestationsformen gemeinsam auftreten, manchmal auch bei ein- und demselben Patienten.

Das Gen PRRT2 auf Chromosom 16p11.2 kodiert für ein Protein, das im Gehirn exprimiert wird und dort in die Neurotransmitterfreisetzung der präsynaptischen Membran involviert ist, ohne dass der genaue Pathomechanismus bislang verstanden ist, der auch die phänotypische Variabilität erklären könnte. Bei der Mehrzahl der Mutationen handelt es sich um trunkierende Mutationen, die eine Haploinsuffizienz vermuten lassen. Bislang gibt es keine Genotyp-Phänotyp Korrelation zwischen einzelnen PRRT2-Mutationen und den verschiedenen klinischen Phänotypen. In vielen Familien wurde die in einem Poly-C-Stretch lokalisierte Frameshift Mutation c.649-650insC; p.Arg217Profs*7 identifiziert. Die Erkrankung folgt einem autosomal dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz.

Diagnose und Differentialdiagnose

Die Diagnose einer familiären hemiplegischen Migräne ist im Gegensatz zur sporadischen hemiplegischen Migräne etwas einfacher, da häufig mehrere Familienmitglieder betroffen sind. Dadurch können die Anzeichen genauer zugeordnet werden. Weisen keine Verwandten derartige Symptome auf, ähneln die Merkmale der komplizierten Migräne (zum Beispiel Lähmungen und Sehstörungen) ebenfalls einem Schlaganfall oder anderen neurologischen Störungen.

Eine sichere Migräne-Diagnose kann erst nach mindestens fünf anamnestischen Migräneattacken gestellt werden. Der neurologische Untersuchungsbefund muss unauffällig sein. Bei Kopfschmerzen mit ungewöhnlicher Klinik - etwa zum Ausschluss einer Subarachnoidalblutung - und bei Kopfschmerzen mit persistierenden neurologischen oder psychopathologischen Auffälligkeiten sind zusätzliche diagnostische Maßnahmen wie Laboruntersuchungen und insbesondere eine Bildgebung notwendig. Ein erstmalig auftretender Kopfschmerzanfall im Kindesalter muss ebenfalls differentialdiagnostisch abgeklärt werden.

Therapie

Grundsätzlich wird bei der Therapie von Migräne zwischen der Akuttherapie und Intervallprophylaxe unterschieden.

Akuttherapie

Bei akuten Migräneattacken wird eine möglichst frühzeitige Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) empfohlen, bei unzureichender Wirksamkeit und mittelschweren bis schweren Attacken die Anwendung von Triptanen. Letztere sind in verschiedenen Applikationsformen erhältlich, zum Beispiel als Schmelztablette, Nasenspray oder subkutane Injektion.

Leichtere Migräneanfälle

Bei leichten Migräneanfällen empfiehlt die aktuelle S1-Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ die Einnahme von Acetylsalicylsäure und NSAR, auch kombiniert mit Coffein.

Werden die Kopfschmerzen von vegetativen Reizsymptomen wie Nausea und Emesis begleitet, sollten die Analgetika zwingend mit antiemetischen Wirkstoffen kombiniert werden. Selbst Patienten, die keine Übelkeit zeigen, werden aufgrund der prokinetischen Wirkung Antiemetika nahegelegt, die idealerweise 10-20 Minuten vor den Analgetika eingenommen werden.

Als Analgetika sind empfohlen:

• Acetylsalicylsäure (ASS 1000 mg oder ASS 900 mg + MCP 10 mg p.o.)
• Ibuprofen (200/400/600 mg p.o.)
• Metamizol 1000 mg p.o. oder i.v.
• Diclofenac-Kalium 50 mg/100 mg p.o.
• Kombinationsanalgetika: 2 Tabletten ASS 250/265 mg + Paracetamol 200/265 mg + Coffein50/65 mg)

Bei Kontraindikation von NSAR: Paracetamol 1000 mg oder Metamizol 1000 mg p.o

Bei Übelkeit und Erbrechen empfehlen die Leitlinienexperten 10 mg Metoclopramid p.o. (ggf. supp.) oder 10 mg Domperidon p.o.

Gemäß der Leitlinie:

• sind Analgetika und NSAR bei der Behandlung von akuten Migräneattacken wirksam.
• ist die Wirkung für Acetylsalicylsäure und Ibuprofen am besten belegt.
• liegt die Schwelle für die Entstehung von Medikamentenübergebrauch-Kopfschmerz nach ICHD-3 für Kombinationsanalgetika bei ≥ 10 Einnahmetagen/Monat, für Monoanalgetika bei ≥ 15 Einnahmetagen/Monat.
• sind Opioid-Analgetika und Tranquilizer zur Behandlung ak…

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