Die Stammzellenforschung hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht und bietet neue Perspektiven für die Behandlung verschiedenster Krankheiten. Besonders im Bereich der neurologischen Erkrankungen, bei denen Nervenzellen unwiederbringlich geschädigt werden, eröffnen Stammzelltherapien vielversprechende Möglichkeiten. Dieser Artikel beleuchtet den aktuellen Stand der Forschung zu Stammzellen aus primären Neuronen, insbesondere im Hinblick auf Parkinson und Schlaganfall, und diskutiert die damit verbundenen Chancen und Herausforderungen.
Stammzelltherapie bei Parkinson: Hoffnung auf Regeneration
Eine Heilung der Parkinson-Erkrankung ist bislang nicht möglich. Die Krankheit ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, bei der dopaminproduzierende Nervenzellen im Gehirn absterben. Die Folgen sind vor allem Bewegungsstörungen wie Zittern und Steifheit. Medikamente können die Symptome lindern, verlieren aber mit der Zeit an Effekt und verursachen oft Nebenwirkungen. Deshalb setzt die Forschung unter anderem verstärkt auf Zelltherapien - also darauf, verloren gegangene Nervenzellen zu ersetzen. Stammzelltherapien könnten das ändern. Zwei aktuelle „Nature“-Studien zeigen, dass Transplantationen von im Labor gezüchteten Nervenzellen bei Parkinson-Patientinnen und -patienten sicher sind - und in einigen Fällen sogar messbare Verbesserungen bringen können. Beide Studien setzen auf unterschiedliche Stammzelltypen als Ausgangszellen, kommen aber zu ähnlichen, hoffnungsvollen Ergebnissen.
Klinische Studien mit embryonalen und induzierten pluripotenten Stammzellen
In einer klinischen Phase-1-Studie in den USA testeten Forschende unter der Leitung von Viviane Tabar eine Therapie mit aus Embryonen gewonnenen Stammzellen. Diese besitzen die Fähigkeit, sich in fast alle Zelltypen des Körpers entwickeln zu können. Im Labor wurden sie gezielt in eine Vorstufe von dopamin-produzierenden Nervenzellen umgewandelt. Diese Zellen wurden anschließend in das Gehirn von zwölf Parkinson-Patientinnen und -Patienten transplantiert. Dabei erhielten fünf Personen eine niedrigere und sieben eine höhere Dosis der Zellen. Nach 18 Monaten waren keine schweren Nebenwirkungen zu beobachten. Es bildeten sich auch keine Tumore. Radiologische Untersuchungen zeigten, dass die Zellen überlebten und Dopamin produzierten. Die Beweglichkeit verbesserte sich vor allem in der Hochdosisgruppe.
Ein anderes Forschungsteam aus Japan um Ryosuke und Jun Takahashi setzte derweil in einer Phase-2-Studie auf eine ethisch weniger umstrittene Stammzellquelle: Die Autorinnen und Autoren nutzten sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Dafür nutzten sie Blutzellen von einem gesunden Spender. Im Labor wurden diese Zellen in einen „Stammzell-Zustand“ zurückversetzt und so zu iPS-Zellen. Aus ihnen wurden anschließend ähnlich wie in der ersten Studie im Labor gezielt Vorläufer von dopamin-produzierenden Nervenzellen hergestellt. Diese wurden insgesamt sechs Patientinnen und Patienten ins Gehirn transplantiert. Die Teilnehmenden wurden über zwei Jahre beobachtet. Auch hier zeigten sich positive Effekte wie in der Studie von Tabar et al.
Bewertung der Studienergebnisse
Beide Studien sind nicht auf eine Wirksamkeitsanalyse ausgelegt. Sie beleuchten die Sicherheit (Phase 1) und Effektivität (Phase 2) der Behandlung. Zudem wurde in beiden Fällen ein offenes Studiendesign gewählt - was bei frühen klinischen Untersuchungen üblich ist. Es gab also keine Kontrollgruppe und alle Beteiligten wussten, wer die Behandlung erhält (nicht verblindet). Dadurch erhöht sich das Risiko von Placeboeffekten.
Lesen Sie auch: Neuer Ansatz bei MS-Behandlung
Forschende bewerten die Ansätze als vielversprechend, wenngleich noch keine eindeutigen Rückschlüsse auf eine langfristige Wirksamkeit möglich seien. Die Studien zeigen in einem sehr frühen klinischen Stadium an einer kleinen Gruppe von fortgeschrittenen Parkinsonpatienten, dass die Implantation von hES- oder iPS-Zellen über eine Beobachtungszeit von ein bis zwei Jahren sicher und verträglich zu sein scheint. Sie zeigen erste Hinweise auf Wirksamkeit, wobei die kleine Gruppengröße und die Open-Label-Studien keine definitive Aussage über die Wirksamkeit erlauben.
Vergleich zu früheren Studien
Im Gegensatz zu früheren Transplantationsstudien kann sowohl mit hES- als auch mit iPS-Zellen eine große Menge Transplantat unter entsprechenden Reinheitsvorkehrungen hergestellt und später ,von der Stange‘ transplantiert werden. Die Zellen müssen also nicht für jeden Patienten einzeln hergestellt werden. Die Transplantate scheinen auch eine höhere Reinheit zu haben als in früheren Studien, sodass Kontaminationen mit serotonergen Progenitoren, die für die schweren Transplantat-bedingten Dyskinesien angeschuldigt wurden, weniger wahrscheinlich sind. Auch die Entstehung von Tumoren aus diesen Vorläuferzellen wurde in beiden Studien nicht beobachtet. Nachteil bei beiden Verfahren ist die Notwendigkeit einer zumindest zeitweisen immunsuppressiven Therapie (12 bis 15 Monate), die zwar mit Nebenwirkungen einhergeht, welche jedoch größtenteils gut beherrschbar waren.
Ethische Aspekte
Die Idee, embryonale Stammzellen zu verwenden, ist nicht neu, jedoch ethisch umstritten: Die Zelllinien werden aus einem frühen Embryo gewonnen, der zum Beispiel für eine In-vitro-Fertilisation (IVF) erzeugt und dann für die Forschung gespendet wird. In dieser Studie setzten die Forschenden aber auf eine bereits existierende Zelllinie, es mussten also keine neuen Zellen gewonnen werden. Induzierte pluripotente Stammzellen stammen aus adulten Zellen eines Spenders und könnten prinzipiell auch vom Patienten selbst stammen. Ethische Bedenken, die bei hES bestehen, kommen hier deutlich weniger zum Tragen, wenngleich sie auch hier nicht vollständig ausgeräumt sind (genetische Manipulation, Datenschutz und möglicher Missbrauch).
Ausblick
Noch im ersten Halbjahr 2025 soll eine zulassungsrelevante Phase-3-Studie starten [I]. Sollte der Sicherheitsaspekt und die Nebenwirkungen der Immunsuppression sich weiterhin als gut beherrschbar erweisen, könnte diese Therapie künftig eine Alternative für aktuelle gerätegestützte Verfahren wie die Tiefe Hirnstimulation oder Pumpentherapie darstellen und Patienten für viele Jahre einen kontinuierlichen Dopaminspiegel garantieren. Eine Heilung der Parkinsonerkrankung stellen diese Therapien nicht dar, aber sie könnten signifikant zu einer längeren guten Lebensqualität beitragen.
Stammzelltherapie bei Schlaganfall: Reparaturmechanismen im Gehirn aktivieren
Schlaganfälle sind die häufigste Ursache für Behinderungen weltweit und die zweithäufigste Todesursache. Ein Schlaganfall entsteht, wenn ein Teil des Gehirns plötzlich nicht mehr ausreichend mit Blut und Sauerstoff versorgt wird. Hierbei gibt es zwei Hauptformen: den Hirninfarkt, bei dem ein Gefäß im Gehirn durch ein Blutgerinnsel verschlossen wird (ischämischer Schlaganfall), und die Hirnblutung, bei der ein Gefäß im Gehirn platzt, sodass Blut in das umliegende Gewebe austritt (hämorrhagischer Schlaganfall). Die initiale Störung führt zum Tod der Nervenzellen und somit zu primären Hirnschäden. Sekundäre Hirnschäden entstehen anschließend durch Entzündungen, oxidativen Stress und biochemische Kaskaden.
Lesen Sie auch: Neue Hoffnung für Parkinson-Patienten
Die Stammzelltherapie ist eine vielversprechende Behandlungsmöglichkeit, falls ein Schlaganfall eintritt. Stammzellen können Reparaturprozesse anstoßen, die Migration körpereigener Zellen in geschädigte Hirnareale fördern und das Mikromilieu nach einem Schlaganfall entscheidend beeinflussen. Besonders intensiv untersucht werden dabei neuronale Stammzellen (NSCs) und mesenchymale Stammzellen (MSCs). Beide zeigen auf unterschiedliche Weise ihr therapeutisches Potenzial: NSCs können sich in Neuronen und Gliazellen differenzieren und so direkt zur Regeneration beitragen, können aber auch Inflammation modulieren und die Bildung neuer Blutgefäße aus bestehenden Gefäßen (Angiogenese) anregen. MSCs haben die Fähigkeit, Zelltod zu reduzieren, die Bildung neuer Synapsen (Synaptogenese) und Blutgefäße (Angiogenese) zu fördern und über Freisetzung entzündungshemmender Signalmoleküle das geschädigte Nervengewebe zu schützen.
Ein zentrales Thema aktueller Studien ist die Wechselwirkung zwischen Stammzellen und der postischämischen Entzündungsumgebung. Nach einem Schlaganfall wird die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger, sodass Stammzellen in Kontakt mit dem entzündlichen Milieu im und um das beschädigte Areal treten können. Hier entfalten sie Effekte, die weit über reinen Zellersatz hinausgehen.
Erkenntnisse aus Tiermodellen
In Tiermodellen konnte nachgewiesen werden, dass die Transplantation verschiedener Stammzelltypen (MSCs, NSCs und iPSCs) die neuronale Reparatur nach einem Schlaganfall verbessern kann. Studien haben beispielsweise gezeigt, dass die Transplantation von MSCs Gewebeschäden verringern, die Entzündung regulieren und das Wachstum neuer Nervenzellen und Blutgefäße anregen kann. Eingesetzte NSCs können sich in Richtung der verletzten Region bewegen, sich zu Nervenzellen differenzieren und zur Wiederherstellung der Funktion beitragen. Auch die Art und das Timing der Verabreichung spielen eine Rolle: Intravenöse oder intraarterielle Gaben sind weniger invasiv und führen dennoch dazu, dass Verletzungen reduziert werden können.
Klinische Studien und Herausforderungen
In den letzten Jahren wurden zahlreiche frühe klinische Studien durchgeführt, die unterschiedliche Stammzelltypen, Dosierungen und Zeitpunkte nach Schlaganfall getestet haben. In der Phase-II-Studie MASTERS (Multistem in acute stroke treatment to enhance recovery), in der intravenös multipotente Progenitorzellen verabreicht wurden, zeigte sich eine signifikante Immunregulation: Die behandelten Patienten wiesen am 7. Tag reduzierte CD3+-T-Zellen auf als die Placebo-Gruppe. Zudem wurde ein reduzierter Serumspiegel mit proinflammatorischen Zytokinen beobachtet. Dies deutet auf eine systemische entzündungshemmende Wirkung hin. Gleichzeitig konnte in der Studie keine globale Verbesserung der Schlaganfallsymptome, gemessen anhand von Faktoren wie Bewusstsein, Gesichtslähmung, motorischer Arm-/Beinfunktion, Sprache usw., festgestellt werden.
Demgegenüber berichteten zwei frühe Phase-I-Studien an Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, in denen entweder intravenös humane Nabelschnurzellen oder allogene humane Amnionepithelzellen (Zellen der innersten Eihaut) verabreicht wurden, von keinen Zytokinveränderungen. Allerdings fehlten beiden Studien Placebokontrollen und es gab methodische Einschränkungen, die eine robuste Immunbewertung verhinderten.
Lesen Sie auch: Neuer Ansatz: Menstruationsblut bei Alzheimer
Es gibt keinen Konsens über die optimale Zellquelle, Dosis, das beste Zeitfenster und den idealen Applikationsweg - und Patienten mit Schlaganfall sind extrem heterogen, was Alter, Komorbiditäten und Ausmaß der Schädigung angeht. Eine Herausforderung ist das begrenzte Überleben und Einwachsen transplantierter Zellen im ischämischen Gehirn. Eine weitere Herausforderung ist das Potenzial für Off-Target-Effekte oder z.B. Tumorentstehung und Schlaganfall-assoziierte Infektionen.
Zukünftige Entwicklungen
Mögliche zukünftige Entwicklungen in der Stammzelltherapie umfassen die Verwendung von Biomaterialien und Ansätzen des Tissue Engineering, um eine unterstützende Mikroumgebung für transplantierte Zellen zu schaffen und deren Überleben und Differenzierung zu verbessern. Die Transplantation von Stammzellen kann Schlaganfall-Schäden rückgängig machen, wie Forschende der Universität Zürich berichten. Zu den positiven Effekten gehört die Wiederherstellung von Nervenzellen und motorischen Funktionen. Für die Studie kamen menschliche neuronale Stammzellen zum Einsatz, aus denen sich unterschiedliche Zelltypen des Nervensystems bilden können. Die Stammzellen wurden aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen, die sich wiederum aus normalen menschlichen Körperzellen herstellen lassen.
Hirntumore
Experten schätzen, dass weltweit täglich über 700 Gehirntumore neu diagnostiziert werden. Jedes Jahr erkranken in Deutschland allein mehr als 7.000 Menschen an einem bösartigen, primären Hirntumor. Dazu kommen nochmals all jene Patienten, die an einem sekundären Hirntumor, den sogenannten Hirnmetastasen, leiden. Fast ein Viertel aller Krebspatienten entwickelt auch Tochtergeschwulste im Gehirn. Der primäre Hirntumor gehört dennoch zu den selteneren Krebsarten bei Erwachsenen, denn er macht nur rund zwei Prozent aller Krebserkrankungen aus. Bei Kindern jedoch zeichnet sich ein anderes Bild.
Forscher der University of North Carolina (Chapel Hill/USA) arbeiten an einer neuen Therapie auf Basis von Stammzellen. Sie soll Patienten mit einem Glioblastom zu Gute kommen. Bei diesem bösartigen Hirntumor handelt es sich um eine sehr aggressive Krebsart, die besonders perfide ist. Die Idee der Forscher aus Chapel Hill ist vereinfacht folgende: Pluripotente Stammzellen werden zunächst zu neuronalen Stammzellen umprogrammiert und zusätzlich so verändert, dass sie besonders langlebig sind und noch dazu ein Protein produzieren, das die Krebszellen abtötet. Die Stammzellen sollen, ins Gehirn eingepflanzt, Jagd auf das Glioblastom machen, indem sie die für die Tumorzellen tödliche Fracht zielgenau abladen. Im Versuch mit Mäusen war der Ansatz bereits recht erfolgreich, denn die Nager überlebten doppelt bis dreifach so lange.
Stammzellenforschung und Demenz
Demenzerkrankungen sind durch einen progredienten Abbau und Verlust kognitiver Funktionen und Alltagskompetenzen gekennzeichnet, deren Pathophysiologie in den meisten Fällen nur ansatzweise bekannt ist. Einer der Gründe dafür ist der stark eingeschränkte Zugang zum Gehirn, so dass Modellsysteme etabliert werden müssen, die möglichst nahe an den realen Gegebenheiten liegen, um funktionelle Untersuchungen zu ermöglichen. Neben dem Potential zur Identifizierung molekularer Mechanismen sind diese in vitro Modelle auch für die pharmakologische Forschung wichtig, da sie u.a. dazu dienen können, therapeutische Targets zu identifizieren und pharmakologische Agenzien in einem nicht invasiven System zu testen.
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen), hergestellt aus dem Blut von Patienten, stellen dafür ein vielversprechendes System dar. Zum einen tragen diese Zellen die genetische Information ihres Spenders und spiegeln daher den patienten- und erkrankungsspezifischen Hintergrund wider, zum anderen tragen sie auch die für den Erkrankungsprozess verantwortlichen Merkmale. Des Weiteren besitzen sie eine vielfache Differenzierungskapazität (i.e. Pluripotenz), die es ihnen erlaubt, alle Zellentypen des Körpers zu bilden. Außerdem können sie auch durch Manipulationen im Labor in eine bestimmte Richtung gelenkt werden.
tags: #stammzellen #aus #primaren #neuronen