Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche neurologische Autoimmunerkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft. Der Verlauf der MS ist patientenindividuell und heterogen, was die Entwicklung von Behandlungsstrategien zu einer Herausforderung macht. In den letzten Jahren hat es jedoch erhebliche Fortschritte im Bereich der MS-Therapie gegeben, insbesondere bei immunmodulierenden Therapien und symptomatischen Behandlungen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über aktuelle Therapieansätze, Forschungsergebnisse und unabhängige Studien, die zur Verbesserung der Behandlung von MS-Patienten beitragen.
Aktuelle Therapieansätze bei Multipler Sklerose
In der Behandlung von Patienten mit Multipler Sklerose (MS) können derzeit sechs verschiedene immunmodulatorische Strategien verfolgt werden. Da es unwahrscheinlich erscheint, dass eine Monotherapie alle Aktivitäten der Erkrankung ausreichend behandeln kann, wird die Kombinationstherapie als vielversprechender Ansatz betrachtet.
Immunmodulierende Therapien
Immunmodulierende Therapien zielen darauf ab, das Fortschreiten der MS aufzuhalten und die beschwerdefreie Zeit zu verlängern. Sie beeinflussen das Immunsystem, um Entzündungsreaktionen zu reduzieren und die Schädigung des zentralen Nervensystems zu verlangsamen.
Interferon beta-1b
Eine frühzeitige Therapie mit Interferon beta-1b (Betaferon) verzögert Studien zufolge die Entwicklung einer klinisch gesicherten MS. Die BENEFIT-Studie (Betaferon/Betaseron in Newly Emerging Multiple Sclerosis For Initial Treatment) zeigte, dass ein früher Behandlungsbeginn bleibende Behinderungen und die Krankheitsprogression hemmt. In der placebokontrollierten ersten Phase der doppelblinden Studie wurden 468 Patienten mit einem ersten MS-verdächtigen Schub und mindestens zwei klinisch stummen Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) randomisiert. Sie erhielten eine Therapie mit Interferon beta-1b oder Placebo jeden zweiten Tag subkutan für zwei Jahre bzw. bis zur Diagnose einer klinisch gesicherten MS. Nach zwei Jahren zeigte sich in der Placebogruppe bei 85 % der Patienten eine MS-Manifestation. Das Risiko der Krankheitsmanifestation war bei den Patienten unter der Interferon beta-1b-Therapie um 46 % geringer. Nach drei Jahren hatten 99 Patienten (37 %) in der Gruppe mit früher Behandlung eine klinisch gesicherte MS entwickelt, verglichen mit 85 Patienten (51 %) in der Gruppe mit verzögerter Behandlung. Durch die frühe Gabe von Interferon beta-1b wurde das Risiko für die Entwicklung einer MS gegenüber der verzögerten Therapie um 41 % gesenkt. Unter der verzögerten Behandlung hatten 24 % der Patienten eine Progression des EDSS (Expanded Disability Status Scale) entwickelt, aber nur 16 % bei frühzeitiger Therapie.
Die BEYOND-Studie (Betaferon Efficacy Yielding Outcomes of a New Dose) untersuchte die optimale Dosis von Interferon beta-1b. In der Vergleichsstudie wurden etwa 2.200 Patienten mit bisher nicht behandelter schubförmig remittierender MS mit der Standarddosierung 250 μg Interferon beta-1b oder mit 500 μg behandelt. Ein dritter Studienarm verglich beide Dosisregimes mit der Gabe von Glatirameracetat. Die Hochdosis zeigte gegenüber der Standardtherapie keine signifikant höhere Wirksamkeit, auch nicht beim Vergleich mit Glatirameracetat. Im Verlauf der zweijährigen Studie traten signifikant weniger kernspintomographische Veränderungen des T2-Volumens unter der Interferonbehandlung als unter Glatirameracetat auf: Betaferon 500 μg (+11,9 %), Betaferon 250 μg (+9,9 %), Glatirameracetat (+17,3 %).
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Alemtuzumab
Die Therapie der MS könnte in den nächsten Jahren mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper Alemtuzumab einen gewaltigen Schritt vorwärts kommen. Eine Zwischenanalyse einer Phase-II-Studie mit dem Antikörper zeigte überraschend gute Ergebnisse: Bei den 334 einbezogenen Patienten, die einmal jährlich Alemtuzumab erhalten hatten, kam es gegenüber einer Kontrollgruppe mit dreimal wöchentlicher Interferon beta-1a-Gabe je nach Dosierung zu einer signifikanten Risikoreduktion der Schubraten um 72 % bzw. Bei der Behinderungsprogression betrug die Risikoreduktion unter Alemtuzumab 66 % bzw. 88 %.
Symptomatische Therapie
Die symptomatische Therapie konzentriert sich auf die Linderung der Symptome der MS und die Vorbeugung möglicher Komplikationen. Sie ist ein wichtiger Bestandteil der umfassenden Behandlung von MS-Patienten.
Tolebrutinib: Ein vielversprechender BTK-Hemmer
Der Wirkstoff Tolebrutinib weckt große Hoffnungen für die Therapie der Multiplen Sklerose (MS). Die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) ist eine zytoplasmatische Tyrosinkinase, die unter anderem in B-Zellen sowie in Makrophagen und Mikroglia exprimiert wird. Sie ist an der Regulation der B-Zellreifung und -funktion sowie an der Zytokin-Freisetzung beteiligt. Durch Hemmung des Enzyms werden Signalwege unterbrochen, die für die Mikroglia-Aktivierung und für B-Zellfunktionen essenziell sind. Tolebrutinib überwindet nach oraler Einnahme die Blut-Hirn-Schranke.
Der Effekt von Tolebrutinib wurde in der randomisierten Phase-III-Studie HERCULES gezeigt. Eingeschlossen wurden 1131 Patienten mit nrSPMS, von denen 754 Personen das Medikament (60 mg einmal täglich) und 377 ein Placebo erhielten. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Einsetzen einer nach sechs Monaten bestätigten Behinderungsprogression (CDP). In einem Beobachtungszeitraum von bis zu 45 Monaten verschlechterten sich die körperlichen Funktionen um 26,9 Prozent unter Tolebrutinib und um 37,2 Prozent unter Placebo; der Unterschied war signifikant. Die relative Risikoreduktion für die Sechs-Monats-CDP lag bei 31 Prozent. Neben der verlangsamten Krankheitsprogression zeigte sich bei 10 Prozent der Personen in der Verumgruppe sogar eine Verbesserung von körperlichen Funktionen (unter Placebo bei 5 Prozent); dies war ein sekundärer Endpunkt.
Die GEMINI-1- und 2-Studien zeigen, dass Tolebrutinib bei schubförmiger MS mindestens ebenso gut wie das Standardmedikament Teriflunomid akute Schübe reduziert. Der primäre Endpunkt einer Überlegenheit gegenüber Teriflunomid wurde aber nicht erreicht. Darüber hinaus gab es deutliche Hinweise darauf, dass die Krankheit langsamer voranschreitet - auch unabhängig von Rückfällen, ein Phänomen, das unter dem Begriff PIRA (progression independent of relapse activity) bekannt ist. Die GEMINI-Studien wurden randomisiert, placebokontrolliert und über mehrere Länder hinweg durchgeführt. Beide liefern starke Hinweise auf eine krankheitsmodifizierende Wirkung von Tolebrutinib über die bekannten Entzündungsprozesse hinaus. Eine endgültige Bewertung der Langzeitwirkung steht allerdings noch aus.
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Parallel dazu belegte die HERCULES-Studie erstmals signifikant positive Effekte bei sekundär progredienter MS. Der primäre Endpunkt der Studie, nämlich dass das Fortschreiten der Behinderung verzögert wurde, wurde erreicht. Damit ist Tolebrutinib eines der wenigen Medikamente mit Wirkung bei dieser schwer behandelbaren Verlaufsform.
Sanofi hat einen Zulassungsantrag bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA beantragt. Die FDA prüft im Rahmen einer vorrangigen Prüfung den Zulassungsantrag für Tolebrutinib zur Behandlung von nicht schubförmiger sekundär progredienter Multipler Sklerose (nrSPMS) und zur Verlangsamung der Behinderungsakkumulation unabhängig von der Schubaktivität bei erwachsenen Patienten. Der angestrebte Termin für die Entscheidung der FDA ist der 28. September 2025. Ein Zulassungsantrag wird derzeit auch in der EU geprüft.
Allerdings gab es auch Rückschläge. Sanofi hat einen zweifachen Rückschlag bei seinem Medikament Tolebrutinib verzeichnet. Wie der französische Pharmakonzern mitteilte, verzögert sich eine Entscheidung der US-Aufsichtsbehörde zu seinem experimentellen Medikament Tolebrutinib gegen eine Form von Multipler Sklerose erneut. Zudem hat das Medikament in einer klinischen Phase-3-Studie für eine andere Form der Krankheit sein Hauptziel verfehlt. Infolgedessen werde das Unternehmen keine behördliche Zulassung bei primär progredienter Multipler Sklerose anstreben. Sanofi werde prüfen, ob eine Wertberichtigung auf den Wert von Tolebrutinib vorgenommen werden müsse.
Bedeutung der frühen Diagnose und Therapie
Expert:innen haben das auf die Formel „Time is brain“ gebracht. Das bisher praktizierte Therapieschema der Eskalation, also dem Abwarten von sichtbarer Krankheitsaktivität vor einem Wechsel auf stärker wirksame Medikamente, wird zunehmend in Frage gestellt. Je früher Schädigungen vermieden werden können, umso besser gelingt es, die Alltagskompetenzen zu erhalten. Zahlreiche Studien belegen, dass Patienten von dem frühen Einsatz hochwirksamer Therapien profitieren können. Auch bei der sekundär progredienten MS gibt es Therapiefortschritte. Aber es gibt Luft nach oben, denn die Diagnose wird oft spät gestellt. Und so verlieren die Patienten wertvolle Zeit.
Patientenperspektiven und Versorgungsqualität
Das Projekt MS Perspectives hat gezeigt, dass es unter den Menschen mit MS großen Gesprächsbedarf gibt. Fast 89 Prozent der Befragten mit RRMS gaben an, dass sich ihre Symptome unabhängig von Schüben stark verschlechtert hatten. Das könnte ein Hinweis sein, dass sie bereits eine SPMS entwickelt haben oder im Übergang dazu sind. Nur rund 24 Prozent der RRMS-Patienten bekamen eine immunmodulierende Behandlung und 43 Prozent der SPMS-Patienten erhielten gar keine Therapie. In der klinischen Praxis sollte man auf nicht oder weniger sichtbare Symptome wie Müdigkeit, kognitiver Verfall oder vegetative Funktionsstörungen achten. Zur Verbesserung der Arzt-Patienten-Interaktion könnten beispielsweise MS Tagebücher und gezielte Fragebögen beitragen. Das ist eine Voraussetzung, dass die Ärzt:innen fundiertere Entscheidungen treffen können, weil sie bessere Einsicht in den Alltag ihrer Patient:innen haben. Es würde die Qualität der Versorgung von Menschen mit MS deutlich steigern.
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Forschungsergebnisse und Studien
Studie zur Hirnsubstanzminderung
Eine Studie soll untersuchen, inwieweit Multiple Sklerose (MS)-bedingte Schädigungen der Hirnsubstanz mit einer Zunahme der Behinderung in Verbindung stehen und ob bei Vorliegen einer Hirnsubstanzminderung eine weitere Zunahme der Behinderung vorausgesagt werden kann. Es werden insgesamt 600 Patienten mit einer schubförmig-remittierenden MS-Erkrankung an 20 Kliniken / Praxen an der Studie teilnehmen. Im Rahmen der Studie sollen ausschließlich Daten Ihrer Routinebehandlung erfasst und ausgewertet werden. Die zentrale Forschungsfrage lautet, ob der Thalamus-Volumenverlust (TVL) das Fortschreiten der Behinderung bei MS-Patienten prognostizieren kann. Die vorgeschlagene Studie soll dazu beitragen, besser zu verstehen, inwieweit der pathologische fokale (insbesondere thalamische und andere tiefe graue Substanz) Hirnvolumenverlust als unabhängiger Faktor für das Fortschreiten der Behinderung bei MS-Patienten im Frühstadium auftritt.
KI-gestützte Analyse von MS-Verläufen
Forschende haben mittels einer KI-gestützten Analyse von klinischen Studiendaten untersucht, ob man den Verlauf von MS genauer beschreiben kann, als es die bisherigen Kategorien erlauben. Die KI identifizierte vier zentrale Komponenten der Erkrankung, mit denen sich der Verlauf der MS wesentlich besser beschreiben lässt als mit der bisherigen Einteilung; dazu zählen körperliche Behinderung, Hirnschädigung, klinische Schübe und stille Entzündungsaktivität. Statt die Erkrankung in feste Subtypen zu klassifizieren, »zerlegte« das KI-Modell sie in vier verschiedene Komponenten - körperliche Behinderung, Schäden im Gehirn (MRT), Schub-Aktivität, und stille Entzündungen - und erkannte, dass Patienten im Laufe der Zeit von einem Zustand in einen anderen übergingen. Frühere, milde Zustände gingen meist über entzündliche Zwischenphasen in fortgeschrittene, irreversible Krankheitsstadien über.
Herausforderungen und zukünftige Perspektiven
Trotz der Fortschritte in der MS-Therapie gibt es weiterhin Herausforderungen. Die Entwicklung von Medikamenten, die nicht nur Schübe reduzieren, sondern auch das Fortschreiten der Behinderung verlangsamen, ist ein wichtiges Ziel. Zudem ist die frühe Diagnose und Therapie von entscheidender Bedeutung, um irreversible Schäden zu minimieren.
Die MS-Gemeinschaft hat den Verlust des gesamten Hirnvolumens als Marker für Gewebeschäden in das Konzept des Nichtnachweises einer Krankheitsaktivität (NEDA) aufgenommen. Weitgehend unerforscht und unklar ist, inwieweit neben der globalen Hirnvolumenminderung auch fokale Hirnvolumenverluste einen prädiktiven Wert haben.
Die Ergebnisse der Forschung mit Tolebrutinib zeigen, dass es bei MS-Patient*innen wirkt, bei denen keine aktiven Entzündungen mehr nachweisbar sind. Das ist ein bedeutender Fortschritt gegenüber bisherigen Therapien, die primär auf die Kontrolle akuter Entzündungsprozesse abzielen. Es gibt einen dringenden Bedarf an Medikamenten, die das Fortschreiten der Behinderung verlangsamen.
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