Die Tuberöse Sklerose (TS), auch bekannt als Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) oder Morbus Bourneville-Pringle, ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung. Sie manifestiert sich durch die Bildung von Hamartomen, gutartigen Tumoren, in verschiedenen Organen, insbesondere im Gehirn, der Haut, den Nieren und dem Herzen. Die Erkrankung ist durch eine hohe Penetranz und variable Expression gekennzeichnet, was bedeutet, dass sie bei betroffenen Personen unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann.
Ursachen der Tuberösen Sklerose
Die Tuberöse Sklerose wird durch Mutationen in den Genen TSC1 oder TSC2 verursacht. Diese Gene kodieren für die Proteine Hamartin (TSC1, Chromosom 9q34) und Tuberin (TSC2, Chromosom 16p13.3). Diese Proteine bilden einen Komplex, der als negativer Regulator des mTOR-Signalwegs fungiert. Der mTOR-Signalweg spielt eine zentrale Rolle bei der Steuerung von Zellwachstum, Zellteilung, Zellstoffwechsel und Angiogenese.
Normalerweise hemmen TSC1 und TSC2 das Eiweiß mTOR, das für Zellwachstum und -teilung zuständig ist. Liegt jedoch eine Mutation in einem dieser Gene vor, wird die Aktivität von mTOR nicht mehr ausreichend gehemmt, was zu einer veränderten Zellstruktur und unkontrollierter Zellteilung führt. In der Folge entstehen Hamartome, die sich nicht in umgebendes Gewebe ausbreiten oder Metastasen bilden, aber dennoch für die vielfältigen Symptome der TSC verantwortlich sind.
Genetisch betrachtet, wird die Tuberöse Sklerose in etwa 25 % der Fälle autosomal-dominant vererbt. In 50-80 % der Fälle tritt sie jedoch sporadisch auf, d.h. durch eine Neumutation. Bei familiären Fällen sind Mutationen im TSC1- und TSC2-Gen etwa gleich häufig, während bei sporadischen Fällen TSC2-Mutationen etwa drei- bis viermal häufiger vorkommen als TSC1-Mutationen.
Die Mutationen in den TSC1- und TSC2-Genen sind über nahezu alle Exons bzw. angrenzende Intronsequenzen verteilt und umfassen verschiedene Mutationstypen. Im TSC1-Gen sind Varianten, die zu einem vorzeitigen translationalen Stopp führen, am häufigsten (ca. 90 %), während Missense-Varianten und größere genomische Deletionen relativ selten sind. Im TSC2-Gen sind alle Arten von kleinen Nukleotidveränderungen etwa gleich häufig, wobei auch hier in etwa 75 % der Fälle ein vorzeitiger translationaler Stopp resultiert.
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Symptome der Tuberösen Sklerose
Die Tuberöse Sklerose ist eine Multisystemerkrankung, die sich in fast allen Organen manifestieren kann. Die Symptome sind jedoch sehr variabel und können von Patient zu Patient unterschiedlich sein. Einige Betroffene weisen nur einzelne Symptome auf, während andere unter schwerwiegenden geistigen und körperlichen Beeinträchtigungen leiden.
Zu den häufigsten Symptomen der Tuberösen Sklerose gehören:
- Zentralnervensystem (ZNS):
- Fehlbildungstumoren (Hamartome) im Kortex und in periventrikulärer Lokalisation (Tuber corticale, im MRT sichtbar)
- Subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA)
- Epilepsie (häufig infantile Spasmen im Säuglingsalter)
- Störungen der geistigen Entwicklung
- Autismus
- Niere:
- Angiomyolipome (mit Wachstumstendenz und Neigung zu spontanen Rupturen mit lebensbedrohlichen Blutungen)
- Multiple Nierenzysten
- Nierenzellkarzinome (können sich in sehr jungem Alter manifestieren)
- Flankenschmerzen oder tastbarer Tumor
- Akute renale Blutungen
- Terminale Niereninsuffizienz
- Haut:
- Adenoma sebaceum (Angiofibrome der Haut, wie ein vesikopapulöses Exanthem oder Akne im Gesicht)
- Hypopigmentierungen der Haut (1-3 cm groß, multiple)
- Bindegewebsnävi
- Hautläsionen
- Weitere Symptome:
- Herzrhabdomyome (gutartige Tumoren des Herzens, oft bereits bei der Geburt vorhanden)
- Hamartomatöse rektale Polypen
- Knochenzysten
- Gingivale Fibrome
- Multiple dentale Schmelzgruben
- Nichtrenale Hamartome
- Lungenbeteiligung (Lymphangioleiomyomatose, LAM)
Die Diagnose der Tuberösen Sklerose wird in der Regel klinisch gestellt, entweder durch das Vorliegen von zwei Hauptsymptomen oder einem Hauptsymptom und zwei Nebensymptomen. Die aktualisierten diagnostischen Kriterien von 2013 ermöglichen auch die Diagnosestellung durch den alleinigen Nachweis einer pathogenen Variante im TSC1- oder TSC2-Gen. Eine molekulargenetische Analyse ist jedoch zeit- und kostenaufwändig und führt nicht immer zum Nachweis der verursachenden Mutation.
Therapie der Tuberösen Sklerose
Die Tuberöse Sklerose ist nach heutigem Stand nicht heilbar. Die Behandlung orientiert sich daher an den Beschwerden, unter welchen die Patienten leiden. Ziel der Therapie ist es, die Symptome zu lindern und Komplikationen zu vermeiden.
Die Therapie der Tuberösen Sklerose umfasst verschiedene Ansätze:
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- Neurologische Therapie:
- Antiepileptische Medikamente zur Behandlung von Epilepsie und Spastik
- Frühförderung und spezielle Therapien zur Unterstützung der geistigen Entwicklung
- Verhaltenstherapie bei Autismus
- Urologische Therapie:
- Regelmäßige Bildgebung der Nieren zur Überwachung von Angiomyolipomen und Nierenzellkarzinomen
- Selektive Embolisation von Angiomyolipomen bei Blutungsrisiko oder Größenwachstum
- mTOR-Inhibitoren (z.B. Everolimus) zur Behandlung von Angiomyolipomen und subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA)
- Nephrektomie (Nierenentfernung) bei Nierenzellkarzinomen
- Dermatologische Therapie:
- Lasertherapie zur Behandlung von Angiofibromen der Haut
- Dermabrasion oder Exzision von Bindegewebsnävi
- Weitere Therapien:
- Kardiologische Überwachung und Behandlung von Herzrhythmusstörungen bei Herzrhabdomyomen
- Pulmologische Behandlung bei Lungenbeteiligung (LAM)
- Chirurgische Entfernung von Hamartomen, die Beschwerden verursachen
Seit einigen Jahren stehen mTOR-Inhibitoren wie Everolimus zur Verfügung, die den überaktivierten mTOR-Signalweg hemmen und so zu einer teilweisen Linderung der TSC-Symptome und zur Rückbildung bestimmter Tumore führen können. Diese Medikamente haben sich insbesondere bei der Behandlung von Angiomyolipomen und subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) als wirksam erwiesen.
Prognose der Tuberösen Sklerose
Die Prognose der Tuberösen Sklerose ist variabel und hängt von der Ausprägung der Erkrankung und den betroffenen Organen ab. Renale Komplikationen wie Nierenzellkarzinome, rupturierte Angiomyolipome und Niereninsuffizienz können die Prognose erheblich beeinflussen.
Eine frühzeitige Diagnose und umfassende Betreuung durch ein multidisziplinäres Team sind entscheidend, um Komplikationen vorzubeugen und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen und eine individualisierte Therapie sind unerlässlich.
Patienten mit nachgewiesener Mutation im TSC1- oder TSC2-Gen wird eine früh einsetzende Vorsorge empfohlen.
Forschungspreis für Tuberöse Sklerose
Die Deutsche Tuberöse-Sklerose-Stiftung verleiht jährlich einen Forschungspreis, um innovative Forschungsprojekte im Bereich der Tuberösen Sklerose zu fördern. Im Jahr wurde die Auszeichnung an zwei Forschende der Universität Münster verliehen, die die Funktion und Regulation des Tuberöse-Sklerose-Proteinkomplexes (TSC) untersuchen. Ihre Forschung hat neue Einblicke in die Funktionsweise des TSC-Komplexes ermöglicht und neue Ansatzmöglichkeiten für die Behandlung der Tuberösen Sklerose aufgezeigt.
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