Die tuberkulöse Meningitis ist eine schwere, aber in Deutschland seltene Erkrankung, die durch Mycobacterium tuberculosis verursacht wird. Der Erfolg der Therapie hängt entscheidend von der richtigen und raschen Diagnose sowie vom unverzüglichen Beginn der Therapie ab. Eine Reihe anderer, ebenfalls seltener Erkrankungen können die Symptome der Neurotuberkulose imitieren und müssen differenzialdiagnostisch bedacht werden. Die definitive Diagnose wird durch die Liquordiagnostik gestellt.
Einleitung
Meningitis, eine Entzündung der Hirn- und Rückenmarkshäute, kann durch verschiedene Erreger verursacht werden, darunter Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten. Die tuberkulöse Meningitis (TBM) stellt eine spezielle Form dar, die durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis hervorgerufen wird. Sie tritt meist im Sekundärstadium einer Tuberkulose auf und betrifft vor allem Jugendliche, Erwachsene und Menschen mit Immunschwächekrankheiten.
Epidemiologie
Die Inzidenz der tuberkulösen Meningitis liegt in Deutschland bei etwa 2 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Weltweit sind keine genauen Zahlen bekannt. Im Vergleich dazu liegt die Inzidenz der viralen Meningitis in Deutschland bei etwa 20 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr, während die bakterielle Meningitis mit 1 bis 10 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner angegeben wird. Die Pneumokokkenmeningitis tritt bei Erwachsenen mit einer Häufigkeit von 1-2/100.000 auf, die Meningokokkenmeningitis bei ca. 0,5/100.000. Listeria monocytogenes ist in <5% der Fälle die Ursache, vor allem bei >50-Jährigen.
Die Neurotuberkulose ist eine Erkrankung, die sich - bis auf wenige foudroyante Verläufe - typischerweise subakut oder chronisch über Monate entwickelt. Bei über 80% der Patienten manifestiert sie sich als tuberkulöse Meningitis. Obwohl nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein Drittel der Weltbevölkerung mit Mycobacterium tuberculosis infiziert ist, ist die Tuberkulose und insbesondere die Neurotuberkulose in Industrieländern eine seltene Erkrankung. Dies hat zu eingeschränkter Aufmerksamkeit und mangelhafter ärztlicher Erfahrung geführt. Diagnostische und therapeutische Schwierigkeiten sind die Folgen. Da es keinen Einzeltest mit hoher Sensitivität und Spezifität gibt, muss die Verdachtsdiagnose klinisch in der Zusammenschau aller Befunde gestellt werden. Mosaikartig müssen die klinischen Daten, anamnestischen Angaben, Laborwerte (vor allem aus der Liquoranalyse), die Bildgebung und die mikrobiologischen sowie in manchen Fällen die histologischen Ergebnisse zusammengefügt werden.
Ursachen und Pathogenese
Die Bakterien können die Hirnhäute grundsätzlich auf drei Wegen erreichen:
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- Hämatogene Streuung: Über den Blutweg über die Blut-Hirn- bzw. Blut-Liquor-Schranke (insbesondere über den Plexus choroideus).
- Per continuitatem: Von Entzündungen im Nasen- und Rachenraum (beispielsweise Otitis und Sinusitis) oder nach offenen Verletzungen wie Schädel-Hirntrauma und Wirbelsäulenverletzungen, Cerebral-Shunt und Cochlea-Implantat oder nach verabreichten Medikamenten in den Liquorraum.
- Direkt übertragen: Durch Tröpfcheninfektion.
Risikofaktoren für die Ausbildung einer zerebralen Tuberkulose sind Alter, Alkoholismus, Diabetes mellitus, Malignome, HIV-Infektion und immunsuppressive Therapien, besonders die Behandlung mit TNF-alpha-Antagonisten.
Symptomatik
Nach den unspezifischen Tuberkulose-Symptomen entwickeln die Betroffenen Fieber (oft auch Fieberschübe), Kopf- und Rückenschmerzen. Darüber hinaus sind Augenmuskellähmungen oder Lähmungen der Gesichtsmuskulatur typisch. Die Betroffenen können nicht mehr die Stirn runzeln, die Augenbrauen heben oder lächeln. Eine tuberkulöse Meningitis endet unbehandelt tödlich.
Leitsymptome einer Meningitis sind Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Bewusstseinseintrübung und Fieber. Jede bakterielle Meningitis ist ein medizinischer Notfall, der schnellstmöglich intensivmedizinisch behandelt werden muss.
Allgemeine Symptome können sein:
- Allgemeines Krankheitsgefühl
- Gelenk- und Gliederschmerzen
Neurologische Symptome:
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- Kopfschmerzen
- Fieber
- Meningismus (Nackensteife)
- Bewußtseinsstörung, -minderung (bis zum Koma), Desorientiertheit, Agitation
- Epileptische Anfälle
- Fokale neurologische Defizite
- Hirnnervenaffektion, insbesondere Nervus abducens, Nervus fazialis, Nervus oculomotorius
- Nervus vestibulocochlearis: Hörstörungen (10-20%), bei Pneumokokkenmeningitis bis 30%
- Übelkeit und Erbrechen, Photophobie
Klinische Zeichen der meningealen Reizung:
- Meningismus: Nackensteifigkeit bei passiver Kopfneigung
- Kernig-Zeichen: Reflektorische Beugung der Kniegelenke bei passivem Anheben der Beine im Liegen
- Brudzinski-Zeichen: Bei passiver Kopfneigung reflektorische Beugung der Knie-und Hüftgelenke
- Lasègue -Zeichen: Schmerzen bei passivem Anheben der gestreckten Beine
Cave: Dehnungszeichen können fehlen.
Diagnostik
Die Diagnose einer Neurotuberkulose (und ihre Abgrenzung gegen andere Erkrankungen) kann allein anhand der Symptome weder mit Sicherheit gestellt noch ausgeschlossen werden. Die Diagnose basiert vielmehr auf der Zusammenschau von klinischen Symptomen, Liquordiagnostik, mikrobiologischer und molekularer Diagnostik, sowie zerebraler Bildgebung.
Anamnese und klinische Untersuchung
Es sollten (je nach Verlauf und Schwere der Symptomatik) anamnestisch Zeckenbisse, Immundefekterkrankungen, Kontakt zu infizierten Personen, Infektionskrankheiten wie Otitis, Sinusitis, Pneumonie und Endokarditis und Auslandsaufenthalte abgefragt werden. Darüber hinaus ist der Impfstatus zu erheben. Die neurologische Untersuchung umfasst neben der Abklärung von Hirnnervenlähmungen, Stupor, Bewusstseinszustand und Vigilanz eine Meningismus-Prüfung mit typischen Diagnosezeichen. Dazu zählen vor allem:
- Brudzinski-Zeichen: reflexartiges Anziehen der Beine bei Vorbeugung des Kopfes
- Lasègue-Zeichen: einschießender Schmerz in das ipsilaterale Bein mit Ausbreitung im motorischen/sensiblen Areal der betroffenen Nervenwurzel bei Anheben des gestreckten Beines in Rückenlage (durch den Untersucher)
- Kernig-Zeichen: einschießende Schmerzen und reflektorische Beugung im Kniegelenk bei Anheben des gestreckten Beines (durch den Untersucher)
- Amoss-Zeichen (Dreifuß-Zeichen): im Sitzen seitliches Abstützen der Hände nach hinten bei gebeugten Knie- und Hüftgelenken (insbesondere bei Kindern)
- Kniekuss-Versuch: Unfähigkeit, mit dem Mund das Knie zu berühren (bei Kindern Aufforderung, das Knie zu küssen)
- jolt accentuation maneuver: Verstärkung der Kopfschmerzen bei raschem Hin- und Herschütteln des Kopfes (zwei- bis dreimal pro Sekunde) wie bei einer Verneinung
Laboruntersuchungen
Bei Verdacht auf eine Meningitis sind Blut- und Liquoranalysen unverzichtbar. Im Blut finden sich entzündungstypische Veränderungen wie erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Leukozytenanzahl, C-reaktives Protein, Procalcitonin und Interleukin-6. Bei bakterieller Meningitis sind eine Leukozytose mit Neutrophilie und Linksverschiebung sowie erhöhte CRP- und Procalcitoninkonzentrationen zu erwarten. Darüber hinaus wird eine Blutkultur angesetzt. Der Liquor wird mittels Lumbalpunktion untersucht. Beurteilt werden Zellzahl und Zelldifferenzierung, Proteingehalt, Grampräparat, Glucose und Laktat . Zudem wird eine Liquorkultur bebrütet. Muss mit einer Antibiose vor der ersten Liquorpunktion begonnen werden, sollte zunächst ein Latexagglutinationstest erfolgen. Damit sind Bakterien wie Meningokokken, Pneumokokken und Haemophilus influenzae über einen Antigennachweis im Nativliquor nachzuweisen.
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Liquordiagnostik
Charakteristisch sind eine lymphozytär dominierte Pleozytose, ein erhöhtes Gesamteiweiß sowie ein leicht erniedrigter Liquor-Glukose-Spiegel. Manchmal findet sich eine „Spinnenweben-Haut” auf der Oberfläche des Liquors; sie ist jedoch nicht pathognomonisch. Die Pleozytose liegt in der Regel zwischen 100/3 und 3000/3 Zellen. Bei 95% der Patienten findet sich eine Erhöhung der Liquoreiweiße (100-1000 mg/dl). Bei spinalem Liquorstopp können auch deutlich höhere Werte gefunden werden. Bei ca. 70% der Erkrankten findet sich ein > 50% erniedrigter Liquor/Serum-Quotient der Glukose.
Liquorparameter im Vergleich:
| Liquorparameter | Bakteriell | Viral | Tuberkulös |
|---|---|---|---|
| Zellzahl/µl | >1000 | <1000 | <1000 |
| Zellbild | granulozytär | lymphozytär | gemischtzellig |
| Liquor-Serum-Glukose-Index | erniedrigt | normal | erniedrigt |
| Laktat (mmol/l) | >3,5 | <3,5 | >3,5 |
| Gesamteiweiß (mg/dl) | >100 | <100 | >100 |
| Schrankenfunktion | stark gestört | normal bis leicht gestört | stark gestört |
| Intrathekale Ig-Synthese | im Verlauf IgA,IgG | im Verlauf IgG | im Verlauf IgA |
Typische Liquorbefunde bei verschiedenen Meningitisformen:
- Bakterielle Meningitis: Flüssigkeit trüb bis eitrig, Glucose erniedrigt, Protein erhöht, Laktat deutlich erhöht (> 3,5 mmol/l), Zellzahl erhöht (1.000 bis 6.000), massive Granulozytose (Neutrophilie).
- Tuberkulöse Meningitis: Flüssigkeit klar - aber mit weiß-gelblichen, schleierartigen Gerinnseln (Spinngewebsgerinnsel), Glucose erniedrigt, Protein erhöht, Laktat erhöht (> 2,5 mmol/l), Zellzahl erhöht (30 bis 500), Lymphozytose, Monozytose, Granulozytose (buntes Bild).
- Virale Meningitis: Flüssigkeit klar, Glucose normal, Protein normal (evtl. leicht erhöht), Laktat normal, Zellzahl erhöht (10 bis 500), Lymphozytose, evtl. Monozytose.
Mikrobiologische Diagnostik
Wie bei anderen Formen der Tuberkulose sollte auch bei V.a. auf Neurotuberkulose das Untersuchungsmaterial vor Beginn einer antituberkulösen Therapie gewonnen werden. Wegen der geringen Dichte der Mykobakterien benötigt man möglichst größere Liquormengen und für ihre Anreicherung stärkere Zentrifugalkräfte (≥ 3000 g). Die mikroskopische Untersuchung von Liquorausstrichpräparaten (z.B. mit Ziehl-Neelsen-Färbung) hat daher, trotz hoher Spezifität (> 95%), generell nur eine geringe Sensitivität (≤ 25%; 20). Eine höhere Sensitivität (> 50%) kann durch eine längere mikroskopische Untersuchung der einzelnen Präparate und durch wiederholte Liquoruntersuchungen erreicht werden (13, 21). Zum definitiven Nachweis des Erregers und zur anschließenden Resistenztestung müssen die Erreger angezüchtet werden.
Bildgebung
- Cerebrale Computertomographie: Meist unauffällig. Inital gel. bereits Hirnödem. Bei Nachweis eines Hirndrucks keine Liquorpunktion! Nachweis fokaler Ursachen (Mastoidits? Sinusitis? Knochendefekte?).
- Röntgenaufnahmen des Thorax: Wichtig zur Beurteilung einer möglichen Lungentuberkulose.
Weitere Untersuchungen
- HNO-Konsil: Bei Verdacht auf Sinusitis, Otitis media, Mastoiditis.
- Abdomensonographie/CT: Bei Verdacht auf Splenektomie (Ursache bei Pneumokokkenmeningitis).
- Echokardiografie: Bei Verdacht auf Endokarditis.
Therapie
Prinzipiell leiten sich die Empfehlungen zur Therapie der Neurotuberkulose von denen bei pulmonaler Tuberkulose ab (24, 25). Das Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK), die amerikanische „Infectious Diseases Society” (IDSA) sowie die amerikanische und britische „Thorax Society” empfehlen folgendes Therapieregime (s.a. Tab. 2): Eine Initialphase intensiver Behandlung mit einer Vierfach-Kombination von Tuberkulostatika, gefolgt von einer längeren Kontinuitätsphase mit einer Zweifachtherapie (24, 26).
Auf der Basis dieser bekannten Resistenzsituation wird heute eine initiale Vierfachtherapie mit INH, RMP, PZA und EMB empfohlen (24). Dies sollte bei positiven Kulturen bis zum Ergebnis der Sensibilitätsprüfung beibehalten werden (wenn der Erreger gegen die verwendeten Substanzen empfindlich ist) oder bei fehlendem Resistenzprofil für zwei Monate fortgesetzt werden. In der Kontinuitätsphase der Therapie sollte dann mit INH und RMP bis zur zwölfmonatigen Gesamttherapiedauer behandelt werden.
Neuere Studien haben gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Kortikosteroiden, unabhängig vom Alter der Patienten und dem Schweregrad der Erkrankung, die Letalität verringert. Daher wird die adjuvante Therapie mit Kortikosteroiden (s. Tab. 3) für alle Patienten empfohlen, die nicht mit HIV infiziert sind (15).
Einige Patienten mit Neurotuberkulose entwickeln einen Hydrozephalus. Liegt ein kommunizierender Hydrozephalus vor, gelingt oft eine ausreichende medikamentöse Therapie mit Acetazolamid oder Diuretika. Alternativ können serielle lumbale Liquorentnahmen den Liquor-Überdruck beheben. Die Indikation zu einem liquorableitenden Eingriff ist bei Vorliegen eines Hydrocephalus occlusus (z.B. durch Tuberkulome) gegeben. In der Regel wird bis zur Sanierung des Liquorbefunds eine externe Liquordrainage bevorzugt.
Differentialdiagnose
Wegen der initial unspezifischen klinischen Symptome bei Neurotuberkulose muss differenzialdiagnostisch eine ganze Reihe unterschiedlicher, z.T. sehr seltener Erkrankungen bedacht werden. Dazu gehören Infektionen mit Bakterien, Pilzen, Viren oder Parasiten, aber auch andere inflammatorische oder tumoröse Erkrankungen.
Prognose
Eine frühzeitige Diagnose, der unverzügliche Beginn einer adäquaten antituberkulotischen Therapie und das klinische Stadium sind die prognostisch wichtigen Faktoren für den langfristigen Heilungserfolg. Trotz effektiver Chemotherapeutika lässt sich die Neurotuberkulose häufig nur unbefriedigend therapieren. Bei weniger als der Hälfte der Patienten kann eine bleibende Beeinträchtigung oder der Tod verhindert werden.
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