Die tuberöse Sklerose (TSC) ist eine komplexe genetische Erkrankung, die durch die Entstehung von Hamartomen, gutartigen Tumoren, in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist. Diese Tumoren können in Gehirn, Nieren, Lungen und Herz auftreten. Während die tuberöse Sklerose hauptsächlich mit neurologischen Symptomen wie Epilepsie, kognitiven Beeinträchtigungen und Autismus in Verbindung gebracht wird, gibt es auch Hinweise auf ein erhöhtes Krebsrisiko, insbesondere für bestimmte Krebsarten wie Nierenkrebs. Frauen mit pathogenen CDH1-Varianten haben zudem ein 40-50%iges Risiko, lobulären Brustkrebs zu entwickeln.
Was ist tuberöse Sklerose?
Die tuberöse Sklerose (TSC) ist eine autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung. Ursächlich sind Funktionsverlust-Mutationen im TSC1- oder TSC2-Gen. Diese Gene kodieren für einen Proteinkomplex, der bei der Regulation von Zellwachstum, Autophagie, Protein- und Lipidsynthese eine wichtige Rolle spielt.
Die Erkrankung manifestiert sich mosaikartig und kann sich bereits im Säuglings- oder Kindesalter zeigen, aber auch erst im Erwachsenenalter diagnostiziert werden. Bei TSC-Patienten kann der TSC1-TSC2-Komplex aufgrund von Mutationen der Gene für TSC1 bzw. TSC2 nicht mehr regulatorisch auf den mTOR-Signalweg einwirken. Der Funktionsverlust des TSC1-TSC2-Komplexes führt zu einer dauerhaften und übermäßigen Aktivierung des mTOR-Signalwegs. Dies führt zu überschießender Zellproliferation, unkontrolliertem Zellwachstum und der Ausbildung von Tumoren, sogenannten Hamartomen.
Die Rolle des mTOR-Signalwegs
Bei der Entstehung der TSC spielt der mTOR-Signalweg eine entscheidende Rolle. mTOR (mammalian target of rapamycin) ist eine Kinase, die als zentraler Motor für Stoffwechselsignale der Zelle fungiert. mTOR fungiert so als wichtiger Regulator von Tumorzellwachstum, -teilung und -stoffwechsel sowie der Angiogenese. Im gesunden Organismus wird mTOR von einem Proteinkomplex aus den beiden Untereinheiten TSC1 und TSC2 inhibitorisch reguliert.
Zusammenhang zwischen tuberöser Sklerose und Krebsrisiko
Eine chronische Niereninsuffizienz (Funktionsverlust der Nieren) und die selten vorkommende tuberöse Sklerose, eine vererbbare Erkrankung, erhöhen ebenfalls das Risiko eines Nierenkarzinoms. In etwa 4 von 100 Fällen wird Nierenkrebs durch eine vererbte Genveränderung (Mutation im Erbgut) verursacht. Erbkrankheiten, die mit einem erhöhten Nierenkrebsrisiko einhergehen sind: die von-Hippel-Lindau-Erkrankung, Hereditäre Leiomyomatose mit Nierenzellkrebs und Hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom. Der Verdacht auf eine erbliche Veranlagung entsteht wenn Patienten jünger sind als 45 Jahre, Tumore in beiden Nieren auftreten, bereits Tumore in anderen Organen diagnostiziert wurden oder nahe Familienangehörige erkrankt sind. Für Patienten mit Hinweis auf erbliche Veranlagung empfiehlt sich eine genetische Beratung, die über Gentests und deren Aussagekraft über das Erkrankungsrisiko aufklären.
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Tuberöse Sklerose und Brustkrebsrisiko
Frauen haben zudem ein 40-50%iges Risiko, lobulären Brustkrebs zu entwickeln. Es gibt eine Verbindung zwischen Mutationen im CDH1-Gen und einem erhöhten Risiko für lobulären Brustkrebs. Das CDH1-Gen kodiert das Protein E-Cadherin, welches für die Zell-Zell-Adhäsion wichtig ist. Mutationen in diesem Gen können zu einem Verlust der Zelladhäsion und somit zur Entstehung von Krebs führen. Anlageträger von pathogenen CDH1-Varianten besitzen ein Risiko von 40-70% (Männer) bzw. 60-80% (Frauen), im Laufe ihres Lebens an einem Magenkarzinom zu erkranken.
Diagnostik und Früherkennung
Daher stellt die FAP eine Präkanzerose dar. Etwa 1 % aller kolorektalen Karzinome geht auf eine FAP zurück. Das frühzeitige Erkennen und Behandeln der Adenome sind daher von entscheidender Bedeutung. Zusätzlich können auch Veränderungen außerhalb des Magendarmtraktes beobachtet werden.
Nierenkarzinome bereiten zunächst kaum Beschwerden. Es gibt aber körperliche Veränderungen, die auf einen Nierenkrebs hinweisen können. Hierzu gehören Schmerzen in der Flanke und zum Rücken hin oder auch Blut im Urin. Selten sind Nierenkarzinome auch als Geschwulste tastbar. Ungewollter Gewichtsverlust, Blutarmut (Anämie) sowie anhaltendes oder öfter auftretendes, leichtes Fieber und Müdigkeit gelten ebenfalls als Warnzeichen. Bei Männern kann ein Nierentumor einen Krampfaderbruch am linken Hoden auslösen. Auch für diese Krebsart gilt: Je früher ein Nierenkarzinom erkannt wird, desto erfolgreicher kann die Behandlung sein. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass jemand, der die oben genannten Symptome an sich erkennt, ohne zu zögern einen Arzt aufsucht, auch wenn sich dort die Ursache der Beschwerden als vergleichsweise harmlos herausstellen sollte. Für Personen, die einer Risikogruppe angehören, kann ab dem 45. Lebensjahr eine jährliche Ultraschalluntersuchung der Nieren sinnvoll sein. Besprechen Sie diese Möglichkeit bitte mit Ihrem Arzt. Besteht der Verdacht auf eine Nierenerkrankung, untersucht der Arzt den Patienten zunächst gründlich und analysiert sein Blut. Zwar gibt es keinen speziellen Tumormarker für Nierenkrebs, aber bestimmte Veränderungen im Blut können auf die Art der Erkrankung hinweisen, z.B. Veränderungen der Bluteiweiße, Erhöhung des Kalziumspiegels und Erhöhung bestimmter Enzyme (alkalische Phosphatase). Die wichtigste Methode zur Diagnose eines Nierenkarzinoms ist die Ultraschalluntersuchung, denn erfahrene Ärzte können hiermit in über 90 Prozent der Fälle einen Tumor von einer gutartigen Zyste unterscheiden.
Bei klinisch gesichertem HDGC werden regelmäßige Endoskopien bzw. Chromoendoskopie-Untersuchungen empfohlen. Frauen mit nachgewiesener ursächlicher CDH1-Keimbahnvariante sollten intensivierte Vorsorgeuntersuchungen der Brust, beginnend ab dem 30. Lebensjahr wahrnehmen.
Therapieansätze
Lange Zeit wurden Betroffene mit TSC ausschließlich symptomatisch behandelt und die Therapie richtete sich individuell gegen die spezifischen Ausprägungen der Krankheit. Dies änderte sich im vergangenen Jahr, als der mTOR-Inhibitor Everolimus (Votubia®) für Patienten mit SEGA aufgrund einer TSC zugelassen wurde. Seit Oktober 2012 steht der Wirkstoff auch zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit AML assoziiert mit TSC zur Verfügung. Laut Fachinformation können die Patienten behandelt werden, bei denen ein Risiko für Komplikationen vorliegt, die jedoch nicht unmittelbar operiert werden müssen. Den Experten der Veranstaltung zufolge könnten noch weitere Einsatzgebiete bei TSC folgen, zum Beispiel bei Patienten mit TSC-assoziierten Krampfanfällen.
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Bei Nachweis einer pathogenen CDH1-Variante ist eine prophylaktische Gastrektomie indiziert.
Everolimus: Ein mTOR-Inhibitor als Therapieoption
Der mTOR-Inhibitor Everolimus ersetzt die Funktion der ausgefallenen Bremsen TSC1 und TSC2. Dadurch stellt er das gestörte Gleichgewicht im mTOR-Signalweg wieder her. In der Phase-III-Studie EXIST-2 reduzierte Everolimus das AML-Volumen um mindestens die Hälfte bei 42 Prozent der Patienten nach drei und bei 55 Prozent der Patienten nach sechs Monaten. In der Placebogruppe erzielte dagegen kein Patient ein solches Ansprechen, weder nach drei noch nach sechs Monaten.
Nahezu alle in die EXIST-2-Studie eingeschlossenen TSC-Patienten wiesen Hautläsionen auf. Diese werden von den Patienten häufig als sehr belastend empfunden. Durch die Behandlung mit Everolimus verbesserten sich die Hautläsionen um mindestens die Hälfte bei rund jedem vierten Patienten.
Genetische Beratung und prädiktive Diagnostik
Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden (§10, Abs.
Strahlenempfindlichkeit bei Tuberöser Sklerose
Eigene Untersuchungen auf Strahlenempfindlichkeit:Bei den 13 untersuchten Patienten war nur ein Patient geringfügig und ein Patient deutlich erhöht strahlenempfindlich. Insgesamt waren die Patienten jedoch entsprechend empfindlich wie onkologische Patienten mit bösartigen Erkrankungen.
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Fibroblastenkulturen von Patienten mit TS zeigten in Versuchen, die in der Literatur beschrieben worden sind, häufig eine Hypersensitivität gegenüber Gammastrahlung und radioaktiven Substanzen. In diesen Untersuchungen zeigten manche Zellkulturen keine Hypersensitivität gegenüber ionisierender Strahlung. Variable Radiosensitivity in Fibroblasts from Patients with Tuberous SclerosisIn Fibroblasten von Patienten mit TS wurden nicht mehr durch ionisierende Strahlung hervorgerufene Einzelstrangbrüche, als bei normalen Fibroblastenkulturen, gefunden. Rapid rejoining of X-ray-induced DNA single-strand breaks in tuberous sclerosis fibroblasts.
Spezialisierte Einrichtungen
Das Tuberöse Sklerose (TSC)- Zentrum Saarland am Universitätsklinikum des Saarlandes (UKS) ist ein auf Tuberöse Sklerose und weitere neuropädiatrische Krankheiten spezialisiertes Zentrum. Es bietet eine umfassende interdisziplinäre Betreuung für Kinder und Erwachsene. Zudem sind wir am TSC-Zentrum in der Forschung aktiv, um Diagnostik und medizinische Behandlung zu verbessern. TSC-Zentrum am UKS Tuberöse Sklerose, oder auch Tuberöse Sklerose-Komplex, ist eine genetische Erkrankung. Sie ist durch das Wachstum von nicht-krebsartigen Tumoren, sogenannten Hamartomen, gekennzeichnet. Diese Tumore können zu Hautveränderungen, Anfällen, Entwicklungsverzögerungen und Verhaltensproblemen führen. Die Symptome können oft mit Medikamenten und anderen therapeutischen Maßnahmen behandelt werden.
Das TSC-Zentrum bietet betroffenen Kindern und Erwachsenen eine umfassende interdisziplinäre Betreuung mit kurzen Versorgungswegen. Das ist durch enge Zusammenarbeit mit weiteren Fachrichtungen des UKS möglich. Patientinnen und Patienten können ambulant und stationär behandelt werden.Zur Verbesserung der medizinischen Behandlung und Diagnostik betreiben wir außerdem wissenschaftliche Forschung zur Tuberösen Sklerose. Unter anderem übernehmen wir die Studienleitung zur Erfassung aller TSC-Neuerkrankungen über das ESPED-Register [HM1] , einer Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland.
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