Die tuberöse Sklerose (TSC), auch bekannt als Tuberous Sclerosis Complex, Morbus Bourneville-Pringle oder hereditäre multiple Systemhamartomatosis, ist eine komplexe, autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung. Sie ist durch eine hohe Penetranz bei variabler Expression gekennzeichnet, was bedeutet, dass die Krankheit bei Trägern des Gendefekts mit hoher Wahrscheinlichkeit auftritt, sich aber in ihrer Ausprägung stark unterscheiden kann - selbst innerhalb einer Familie. Die Inzidenz wird auf etwa 1:6.000 bis 1:10.000 Lebendgeburten geschätzt.
Was ist Tuberöse Sklerose?
Die TSC ist durch multiple, lokale Areale unvollständiger und abnormer Gewebedifferenzierung, sogenannte Hamartien, gekennzeichnet. Bei verstärkter Proliferation werden diese als Hamartome bezeichnet, bleiben aber gutartig. TSC kann sich in fast allen Organen manifestieren, wobei Gehirn, Herz, Nieren, Lunge, Haut und Augen am häufigsten betroffen sind. Es ist wichtig zu betonen, dass die Organmanifestationen fakultativ sind, was bedeutet, dass keines dieser Symptome immer nachweisbar ist. Einige Symptome haben keinen Krankheitswert, weisen jedoch darauf hin, dass die betroffene Person Anlageträger ist.Die Ausprägung der Erkrankung kann von vergleichsweise milden Verläufen bis hin zu schwerwiegenden Krankheitsbildern variieren. Die Tuberöse Sklerose kann mit schwersten geistigen und körperlichen Beeinträchtigungen einhergehen. In vielen Fällen sind aber auch nur einzelne Symptome der Erkrankung nachweisbar.
Genetische Grundlagen der Tuberösen Sklerose
Ursache der Tuberösen Sklerose sind Mutationen in den Genen TSC1 (kodiert für Hamartin, Chromosom 9q34) oder TSC2 (kodiert für Tuberin, Chromosom 16p13.3). Molekulare Ursachen sind pathogene Varianten im TSC1- und TSC2-Gen. In Familien mit mehreren Betroffenen sind Varianten des TSC1- und des TSC2-Gens gleich häufig, 70% der TSC-Fälle treten allerdings sporadisch durch Neumutationen auf, wobei in diesen Fällen nur in 10-15% TSC1 und in 70% TSC2 verändert ist. Insgesamt sind TSC2-Varianten drei- bis viermal häufiger als TSC1-Varianten.
Die Rolle von Hamartin und Tuberin
Hamartin und Tuberin gehören zu einem TSC-Proteinkomplex, einem negativen Regulator des mTOR-Signalwegs. Der mTOR-Signalweg fungiert als wichtiger Regulator von Tumorzellwachstum, -teilung und -stoffwechsel sowie der Angiogenese. Liegt ein Funktionsverlust des TSC-Proteinkomplexes vor, kommt es zu einer permanenten und übermäßigen Aktivierung des mTOR-Signalwegs mit konsekutiver Entstehung der Gewebefehlbildungen und der zumeist gutartigen Tumoren.Die TSC1- und TSC2-Genprodukte Hamartin und Tuberin bilden einen Komplex und haben eine zentrale Funktion innerhalb grundlegender Signaltransduktionswege, über die Zelladhäsion, Transkription und Zellproliferation, Vesikeltransport und Zellmigration gesteuert werden. Eine zentrale Rolle stellt die Insulin-vermittelte mTOR-Signaltransduktion dar. Der Tuberin-Hamartin-Komplex inhibiert die Aktivität der Serin-Kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Infolge von pathogenen TSC1- oder TSC2-Varianten kommt es zur Überaktivierung der mTOR-Signaltransduktion und zu einer verstärkten Proliferation in den charakteristischen TSC-Läsionen. Durch die Interaktion von Hamartin und Tuberin führt die Inaktivierung beider Kopien eines der beiden TSC-Gene zum Funktionsverlust des gesamten Proteinkomplexes und somit zur gleichen Pathogenese. Bei Ausfall des TSC1/TSC2-Komplexes kann die aktivierte mTOR-Signaltransduktion auch durch Medikamente gehemmt werden.
Arten von Mutationen in TSC1 und TSC2
Die Varianten sind in beiden TSC-Genen über nahezu alle Exons bzw. angrenzende Intronsequenzen verteilt und umfassen alle Mutationstypen. Im TSC1-Gen machen Varianten, die zum vorzeitigen translationalen Stop führen, mit ca. 90% den Hauptanteil aus. Dagegen sind pathogene Missense-Varianten und größere genomische Deletionen mit weniger als 6% bzw. 3% relativ selten. Im TSC2-Gen sind alle Arten von kleinen Nukleotidveränderungen etwa gleich häufig, wobei die Konsequenz ebenfalls in 75% ein vorzeitiger translationaler Stop ist. Verluste größerer Genbereiche machen etwa 5% aus, wobei in 4,5% Teile des Gens und 0,5% das gesamte Gen betreffen. Von den kompletten Gendeletionen ist in der Hälfte neben dem TSC2-Gen zusätzlich das chromosomal benachbarte PKD1-Gen für die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) betroffen.
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Diagnostische Kriterien der Tuberösen Sklerose
Anhand der aktualisierten, 2013 veröffentlichten diagnostischen Kriterien kann die Diagnose Tuberöse Sklerose (TSC) sowohl genetisch als auch klinisch gestellt werden. Demnach ist der alleinige Nachweis einer pathogenen Variante im TSC1- oder TSC2-Gen ausreichend für die Diagnosestellung.Da die Symptome der TSC vielfältig sein können und nicht immer alle auftreten, ist eine umfassende Diagnostik entscheidend.
Klinische Manifestationen und Diagnostik
Zu den häufigsten Krankheitserscheinungen der Tuberösen Sklerose gehört die Epilepsie, die bei 75 bis 90 Prozent der erkrankten Kinder bereits im ersten Lebensjahr auftritt und oft den ersten Hinweis auf die Genmutation liefert. Mitunter macht sich die Tuberöse Sklerose auch durch gutartige Tumore am Herzen bemerkbar, die zum Teil bereits in der späten Schwangerschaft per Ultraschall festgestellt werden können. Bei etwa der Hälfte bis zwei Drittel der Kinder ist eine intellektuelle Beeinträchtigung bemerkbar und auch psychiatrische Erkrankungen sind häufig.Für die verschiedenen Organveränderungen gibt es charakteristische Zeiten des Auftretens. mit einer Mutation im TSC2-Gen zusätzlich der Lungen die vordergründigen Probleme dar, während bei Kindern meist die Beteiligung des Gehirns und damit Epilepsien, z. T. Autismus im Mittelpunkt stehen. Einen ersten Hinweis auf Tuberöse Sklerose Complex können Tumoren am Herzen geben, die mittels Ultraschall zum Teil schon vorgeburtlich erkannt werden. häufiger wird die Diagnose jedoch aufgrund epileptischer Anfälle gestellt, die bereits in den ersten Lebensmonaten auftreten können.
Molekulargenetische Diagnostik
Die TSC-Diagnostik erfolgt stufenweise. Nach Isolierung genomischer DNA aus Blut werden zunächst mittels direkter DNA-Sequenzierung alle kodierenden Bereiche inkl. angrenzender intronischer Regionen der Gene TSC1 und TSC2 analysiert. Falls keine pathogenetisch relevante Mutation nachweisbar ist, wird eine MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) Analyse hinsichtlich größerer Stückverluste angeschlossen. Mittels Next Generation Sequencing werden die Gene TSC1 und TSC2 auf Vorliegen von einzelnen Nukleotidvarianten (single-nucleotide variant, SNVs), kleine Insertionen und Deletionen (INDELs) und Kopienzahlvarianten (copy number variants, CNVs) von einzelnen und / oder mehreren Exons untersucht. Es werden die kodierenden Regionen sowie die angrenzenden intronischen Varianten (mindestens +/- 5bp) analysiert.
EDTA-Blutproben und extrahierte DNA für molekulargenetische Untersuchungen können in der Regel ungekühlt mit normaler Post verschickt werden, da die DNA, die aus den Leukozyten gewonnen wird, sehr stabil ist. Eine Zwischenlagerung (max. Material für die molekulargenetische Pränataldiagnostik und Material für die molekulare Cytogenetik (FISH-Diagnostik) sollte ungekühlt per Express geschickt werden. Die Probentransportzeit ist von großer Bedeutung, da hier fast immer Zellkulturen angelegt werden müssen.
Wichtige Hinweise für die Probenentnahme und den Versand:
- Bitte beschriften Sie alle Probengefäße eindeutig mit Namen und Geburtsdatum des Patienten. Nicht eindeutig beschriftete Proben können nicht bearbeitet werden.
- Bitte benutzen Sie Anforderungsscheine (inkl. Patienteneinverständnis-Erklärung). Hier können alle erforderlichen Angaben zur Anforderung von Untersuchungen eingetragen werden.
- Eine schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG ist erforderlich!
- Bei humangenetischen Untersuchungen ist wichtig, ob es sich um eine diagnostische Abklärung bei einem Erkrankten oder um (prädiktive) Testung einer Risikoperson auf Anlageträgerschaft für eine in der Familie bekannte Mutation handelt.
- Bei prädiktiven genetischen Untersuchungen ist gemäß GenDG eine vorherige genetische Beratung verpflichtend gefordert.
Die Dauer der Untersuchung beträgt in der Regel 6-8 Wochen nach Probeneingang (pro unters.
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Therapieansätze bei Tuberöser Sklerose
Die Therapie ist symptomatisch. Seit einigen Jahren steht ein mTOR-Inhibitor (Everolimus) zur Verfügung. Bei Ausfall des TSC1/TSC2-Komplexes kann die aktivierte mTOR-Signaltransduktion auch durch Medikamente gehemmt werden. Die Therapie bei TSC besteht aus einer medikamentösen Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (Everolimus oder Sirolimus).
Bedeutung der Früherkennung und Vorsorge
Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von Betroffenen. Patienten mit nachgewiesener Mutation im TSC1- oder im TSC2-Gen wird eine früh einsetzende Vorsorge empfohlen. Zur Vorbeugung von Komplikationen sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen sowie ggf.
Spezialisierte Zentren und Ansprechpartner
Im Rahmen der Spezialsprechstunde Tuberöse Sklerose (TSC) werden aktuell über 100 TSC-Patienten und -Patientinnen betreut. In unserer TSC-Sprechstunde bieten wir Ausgangs- und Verlaufsdiagnostik mittels CT oder MRT an. Besteht der Verdacht auf TSC, können Sie gerne zur weiterführenden Diagnostik einen Termin vereinbaren. Unsere Klinik ist Teil des TSC-Zentrums Berlin-Brandenburg und kooperiert in der interdisziplinären Versorgung von TSC-Patienten mit mehr als 10 weiteren Fachabteilungen. Wir sind bereits 2005 vom Verein Tuberöse Sklerose Deutschland e.V. (TSD e.V.) zertifiziert worden und arbeiten darüber hinaus eng mit der Kinderklinik zusammen. Zusammen mit dem Dr. von Haunerschen Kinderspital und weiteren Kliniken der Universität München bieten wir ein Netzwerk mit Expertise zu allen Aspekten der Tuberösen Sklerose (Epilepsie, Nephrologie, Genetik, Kardiologie, Neurochirurgie, Dermatologie, Onkologie, Augenheilkunde, Zahnmedizin).Das TSC Zentrum ist durch den Tuberöse Sklerose Deutschland e.V.
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