Die Tuberöse Sklerose (TS), auch bekannt als Tuberöse Sklerose Komplex (TSC) oder Morbus Bourneville-Pringle, ist eine genetisch bedingte Multisystemerkrankung. Sie gehört mit einer Häufigkeit von etwa 1 von 5.000 bis 10.000 Neugeborenen zu den seltenen Erkrankungen. Die Erkrankung ist durch das Wachstum von nicht-krebsartigen Tumoren, sogenannten Hamartomen, in verschiedenen Organen gekennzeichnet.
Was ist Tuberöse Sklerose Komplex?
Die Tuberöse Sklerose (TSC) ist eine autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung mit großer klinischer Variabilität. Die Inzidenz wird mit ca. 1:7.000 angegeben. Charakteristisch sind multiple, lokale Areale unvollständiger und abnormer Gewebedifferenzierung, sog. Hamartien, die bei verstärkter Proliferation als Hamartome bezeichnet werden, aber gutartig bleiben. TSC kann sich in fast allen Organen manifestieren, wobei Gehirn, Herz, Nieren, Lunge, Haut und Augen am häufigsten betroffen sind. Die Organmanifestationen sind jedoch alle fakultativ, keines dieser Symptome ist immer nachweisbar. Einige Symptome haben keinen Krankheitswert, weisen jedoch darauf hin, dass die betroffene Person Anlageträger ist.
Genetische Grundlagen
Ursache für TSC sind Mutationen in einem der beiden Gene TSC1 oder TSC2. Diese Gene liefern den Bauplan zur Herstellung der Proteine Hamartin (=TSC1) und Tuberin (=TSC2). Mutationen sind Fehler in diesem Bauplan, die dazu führen, dass die Proteine nicht mehr richtig hergestellt werden können. Da Tuberöse Sklerose Complex autosomal dominant vererbt wird, genügt bereits die Veränderung einer dieser beiden Kopien, um die Erkrankung zu verursachen. In etwa einem Drittel der Fälle wird die Mutation von Mutter oder Vater vererbt.
Hamartin und Tuberin bilden einen Komplex, der eine zentrale Rolle bei der Regulation von Zellwachstum und Zelldifferenzierung spielt, insbesondere im sogenannten Mammalian Target Of Rapamycin Pathway (mTOR-Signalweg). Die Varianten sind in beiden TSC-Genen über nahezu alle Exons bzw. angrenzende Intronsequenzen verteilt und umfassen alle Mutationstypen. Im TSC1-Gen machen Varianten, die zum vorzeitigen translationalen Stop führen, mit ca. 90% den Hauptanteil aus. Dagegen sind pathogene Missense-Varianten und größere genomische Deletionen mit weniger als 6% bzw. 3% relativ selten. Im TSC2-Gen sind alle Arten von kleinen Nukleotidveränderungen etwa gleich häufig, wobei die Konsequenz ebenfalls in 75% ein vorzeitiger translationaler Stop ist. Verluste größerer Genbereiche machen etwa 5% aus, wobei in 4,5% Teile des Gens und 0,5% das gesamte Gen betreffen. Von den kompletten Gendeletionen ist in der Hälfte neben dem TSC2-Gen zusätzlich das chromosomal benachbarte PKD1-Gen für die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) betroffen.
Pathophysiologie
Die TSC1- und TSC2-Genprodukte Hamartin und Tuberin bilden einen Komplex und haben eine zentrale Funktion innerhalb grundlegender Signaltransduktionswege, über die Zelladhäsion, Transkription und Zellproliferation, Vesikeltransport und Zellmigration gesteuert werden. Eine zentrale Rolle stellt die Insulin-vermittelte mTOR-Signaltransduktion dar. Der Tuberin-Hamartin-Komplex inhibiert die Aktivität der Serin-Kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Infolge von pathogenen TSC1- oder TSC2-Varianten kommt es zur Überaktivierung der mTOR-Signaltransduktion und zu einer verstärkten Proliferation in den charakteristischen TSC-Läsionen. Durch die Interaktion von Hamartin und Tuberin führt die Inaktivierung beider Kopien eines der beiden TSC-Gene zum Funktionsverlust des gesamten Proteinkomplexes und somit zur gleichen Pathogenese. Bei Ausfall des TSC1/TSC2-Komplexes kann die aktivierte mTOR-Signaltransduktion auch durch Medikamente gehemmt werden.
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Symptome und Manifestationen
Die Symptome der Tuberösen Sklerose können sehr vielfältig sein und variieren stark von Patient zu Patient. Die Erkrankung kann sich in fast allen Organen manifestieren, wobei Gehirn, Herz, Nieren, Lunge, Haut und Augen am häufigsten betroffen sind.
- Gehirn: Das Gehirn ist eines der am frühesten und häufigsten betroffenen Gewebe. Hier können sich kortikale Tuber (harte Tumoren in der Hirnrinde) und subependymale Knötchen bilden. Diese Veränderungen können zu epileptischen Anfällen, Entwicklungsverzögerungen, intellektueller Beeinträchtigung, Verhaltensauffälligkeiten, Lernschwierigkeiten und autistischen Störungen führen.
- Haut: TSC gehört zu den neurokutanen Syndromen, was bedeutet, dass neben dem Nervensystem typischerweise auch die Haut betroffen ist. Typische Hautveränderungen sind:
- Hypomelanotische Makulae (helle Flecken): Diese sind oft schon bei der Geburt vorhanden.
- Gesichtsangiofibrome: Rötliche Knötchen im Gesicht, die vor allem im Bereich der Nase und Wangen auftreten.
- Unguale und periunguale Fibrome: Kleine, fleischfarbene Tumoren, die unter oder um die Nägel herum wachsen.
- Shagreen-Leder: Ein Areal verdickter, narbenartiger Haut, meist im unteren Rückenbereich.
- Zahnschmelzdefekte sowie Zahnfleischfibrome.
- Herz: Tumoren am Herzen (Rhabdomyome) können per Ultraschall schon vorgeburtlich entdeckt werden und geben dann häufig den ersten Hinweis auf die Erkrankung.
- Nieren: Bei mehr als der Hälfte der TSC-Betroffenen sind Tumoren an der Niere (Angiomyolipome) bereits vor dem 10. Lebensjahr zu finden, im Erwachsenenalter bei etwa 75 %. Diese können zu lebensbedrohlichen inneren Blutungen führen.
- Lunge: Etwa ein Drittel der erwachsenen Frauen mit TSC entwickeln eine Lymphangioleiomyomatose (LAM), eine seltene Lungenerkrankung.
- Augen: Bei etwa 30 - 50 % der TSC-Betroffenen finden sich häufig bereits schon ab dem frühen Kindesalter gutartige Gewebsveränderungen der Netzhaut (retinale Hamartome).
Diagnose
Anhand der aktualisierten, 2013 veröffentlichten diagnostischen Kriterien kann die Diagnose Tuberöse Sklerose (TSC) sowohl genetisch als auch klinisch gestellt werden. Demnach ist der alleinige Nachweis einer pathogenen Variante im TSC1- oder TSC2-Gen ausreichend für die Diagnosestellung. Die Diagnose wird jedoch oft aufgrund epileptischer Anfälle gestellt, die bereits in den ersten Lebensmonaten auftreten können. Einen ersten Hinweis auf die Krankheit können Tumoren am Herzen geben, die mittels Ultraschall zum Teil schon vorgeburtlich erkannt werden.
Behandlung
TSC ist noch nicht heilbar. Ist die Diagnose gesichert, kann je nach Organbeteiligung eine individuelle Therapie zur Behandlung der Symptome festgelegt werden. Ziel der Behandlung ist es, die Symptome zu lindern und Komplikationen zu vermeiden.
- Epilepsie: Antiepileptika können zur Kontrolle von Anfällen eingesetzt werden. In einigen Fällen kann eine Operation erforderlich sein.
- Hautveränderungen: Angiofibrome können mit Laser behandelt werden.
- Nierentumoren: Angiomyolipome können mit Medikamenten (mTOR-Inhibitoren) behandelt oder operativ entfernt werden.
- Lymphangioleiomyomatose (LAM): mTOR-Inhibitoren können das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.
- Verhaltensprobleme und Entwicklungsverzögerungen: Frühförderung, Verhaltenstherapie und andere unterstützende Maßnahmen können helfen.
Spezialisierte Einrichtungen und Anlaufstellen
Das Tuberöse Sklerose (TSC)- Zentrum Saarland am Universitätsklinikum des Saarlandes (UKS) ist ein auf Tuberöse Sklerose und weitere neuropädiatrische Krankheiten spezialisiertes Zentrum. Es bietet eine umfassende interdisziplinäre Betreuung für Kinder und Erwachsene. Das TSC-Zentrum bietet betroffenen Kindern und Erwachsenen eine umfassende interdisziplinäre Betreuung mit kurzen Versorgungswegen. Das ist durch enge Zusammenarbeit mit weiteren Fachrichtungen des UKS möglich. Patientinnen und Patienten können ambulant und stationär behandelt werden. Zur Verbesserung der medizinischen Behandlung und Diagnostik betreiben wir außerdem wissenschaftliche Forschung zur Tuberösen Sklerose. Unter anderem übernehmen wir die Studienleitung zur Erfassung aller TSC-Neuerkrankungen über das ESPED-Register, einer Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland.
Die Ambulanz für Neuropädiatrie ist Teil des TSC-Zentrums. Hier werden Patientinnen und Patienten mit Erkrankungen des Nervensystems behandelt. Typische Vorstellungsgründe in dieser Ambulanz sind:
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- Krampfanfälle, Epilepsien
- Entwicklungsverzögerungen
- Neurologische Abklärung bei Verhaltensauffälligkeiten und psychiatrischen Erkrankungen
- Angeborene Fehlbildungen des Nervensystems (zum Beispiel Spina Bifida)
- Hydrocephalus (krankhafte Erweiterung der mit Hirnwasser gefüllten Räume im Gehirn)
- Diagnostik und Therapie bei syndromalen Erkrankungen (genetische Erkrankungen, häufig mit Intelligenzminderung)
- Tuberöse Sklerose
- Neuromuskuläre Erkrankungen (Erkrankungen zwischen Muskeln und Nerven)
Leistungen:
- Standard-EEG, Provokations-EEG, Schlafentzugs-EEG (Hirnstrom-Messung) und andere
- Alle modernen Bildgebungsmethoden wie zum Beispiel CT, MRT oder PET in Kooperation mit den entsprechenden Expertinnen und Experten am Universitätsklinikum
- Stoffwechseldiagnostik
- Entwicklungsdiagnostik
- Nervenleitungsgeschwindigkeit (Kooperation mit der Klinik für Neurologie)
Ansprechpersonen - Terminvergabe
- Leiterin Neuropädiatrie-Ambulanz: Dr. Marina Flotats-Bastardas
- Ärztliche Mitarbeiterinnen: Kerstin Böcking, Tabea Reinhardt
- Ernährungsberatung: Bärbel Palm, Sibylle Eisinger
- Psychologische Betreuung: Doris Leitner
Termine können von Montag bis Freitag 8.30 bis 12.00 Uhr über die pädiatrische Koordinatorin Dr. Marina Flotats-Bastardas +49 6841 16-28352 oder über die Koordinatorin für Erwachsene vereinbart werden.
Der Tuberöse Sklerose Deutschland e.V.
An dieser Stelle steht den Betroffenen und ihren Familien der Tuberöse Sklerose Deutschland e.V. zur Seite, der in seiner rund 30-jährigen Geschichte zahlreiche Hilfsangebote etablieren konnte. Der TSD e.V. unterstützt die Betroffenen und ihre Familien durch Beratungsangebote. Durch seinen Sozialfonds ermöglicht er in Not geratenen Mitgliedern die Teilnahme an seinen Aktivitäten und sucht nach weiteren Möglichkeiten der Hilfe. Der TSD e.V. unterstützt die Erforschung der TS und sucht nach einer Therapie der Krankheit und ihrer Symptome.
Die Betreuung und Beratung sowie die Schaffung verschiedener Möglichkeiten zum Erfahrungsaustausch gehören dabei zu den wichtigsten Bestandteilen seiner Arbeit. Daneben spielen aber auch laienverständliche und medizinisch fundierte Informationen eine wichtige Rolle, die in Form von Informationsblättern zu den einzelnen Symptomen sowie über verschiedene Bücher bereitgestellt werden. Mit dem Ziel, die Lebensqualität von Menschen mit Tuberöse Sklerose zu verbessern, rückt zudem zunehmend die medizinische Betreuung an klinischen Einrichtungen in den Fokus. Neben verschiedenen Treffen bietet der Tuberöse Sklerose Deutschland e. V. auch Informationstagungen, Seminare zu jährlich wechselnden und von den betroffenen Familien gewünschten Themengebieten und weitere Angebote für die gesamte Familie an. Der TSD e.V. gibt Infomaterialien heraus, veranstaltet Treffen und Tagungen und leistet Hilfe durch Beratung.
Forschung
Zur Verbesserung der medizinischen Behandlung und Diagnostik betreibt das TSC-Zentrum am UKS wissenschaftliche Forschung zur Tuberösen Sklerose. Unter anderem wird die Studienleitung zur Erfassung aller TSC-Neuerkrankungen über das ESPED-Register, einer Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland, übernommen.
Eigene Untersuchungen auf Strahlenempfindlichkeit haben gezeigt, dass von 13 untersuchten Patienten nur ein Patient geringfügig und ein Patient deutlich erhöht strahlenempfindlich war. Insgesamt waren die Patienten jedoch entsprechend empfindlich wie onkologische Patienten mit bösartigen Erkrankungen.
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