Die Lyme-Borreliose ist eine durch Zecken übertragene Krankheit, die durch Bakterien des Typs Borrelia burgdorferi sensu lato verursacht wird. Die Krankheit manifestiert sich hauptsächlich in Haut, Nervensystem und Gelenken, kann aber auch andere Organe betreffen. Obwohl die Lyme-Borreliose in weiten Teilen der Bevölkerung als schwer diagnostizierbar und therapierbar wahrgenommen wird, lässt sich die Mehrheit der Fälle bei Beachtung der Leitlinien und Empfehlungen wissenschaftlich-medizinischer Fachgesellschaften gut erkennen und erfolgreich behandeln.
Definition und Überblick
Die Lyme-Borreliose ist eine endemische Multisystemerkrankung, die in erster Linie Haut, Nervensystem und Gelenke betrifft. Sie wird durch verschiedene Genospezies des Komplexes B. burgdorferi sensu lato verursacht.
Die Vielschichtigkeit des Erythema Migrans
Das Erythema migrans ist die Markerdermatose der frühen Lyme-Borreliose. Es handelt sich dabei um ein expandierendes, rundovales, scharf begrenztes, rotes bis rot-blaues Erythem von mindestens 5 cm Größe. Der Ausdruck Erythema migrans wird definitionsgemäß verwendet, und nicht Erythema chronicum migrans. Die meisten Läsionen sind zwischen 10-20 cm im Längsdurchmesser. Im Einzelfall können Erytheme bis 80 cm beobachtet werden. Die Größe ist vor allem von der Bestandsdauer abhängig.
Das Erythem entsteht durchschnittlich 2 Wochen nach Zeckenstich (Spanne: 3-180 Tage), der die Prädilektionsstelle des Erythems bestimmt. Dieses kann grundsätzlich überall lokalisiert sein (Ausnahme Palmae und Plantae), bevorzugt betroffen sind aber folgende Regionen: Knie/Unterschenkel, Leiste/Gesäß und Achsel/Schulter/Brust. Bei Kindern findet es sich häufig in der Kopf-Hals-Region. Die Krankheitsdauer bis zum Aufsuchen des Arztes beträgt im Mittel 10 Tage.
Das Erythema migrans kann als solitäre Läsion oder multilokulär auftreten. Das solitäre Erythema migrans ist entweder ringförmig mit zentraler Abblassung (anulärer Typ) oder, häufiger, über den gesamten Verlauf persistierend homogen (makulöser Typ). In der Kniekehle ist es oft bandartig livide. Selten nimmt es eine schießscheibenartige (bull’s eye Typ) oder atypische Morphologie an (elevierte oder fleckige Erytheme, inkomplette Ringbildung, Vesikelformation oder hämorrhagische Note).
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Leichter Juckreiz oder Brennen begleiten das Erythema migrans in etwa der Hälfte der Fälle. Selten ist eine im Bereich des Erythems lokalisierte sehr schmerzhafte Oligoneuritis von bis zu mehreren Wochen Dauer. Extrakutane Krankheitssymptome entwickeln sich initial bei einem bis zwei Drittel der Patienten. Sie sind unspezifisch, moderat, von kurzer Dauer (Tage) und umfassen Müdigkeit, Krankheitsgefühl, Arthralgien, Myalgien, Kopfschmerzen, (regionale) Lymphadenopathie und Temperaturerhöhung. Sie sind von den Erscheinungen einer frühen extrakutanen Organmanifestation wie einer Neuroborreliose sowie einer Koinfektion zu trennen.
Multiple Krankheitsherde, die bei maximal 20 % aller Erythema-migrans-Patienten auftreten und in den USA und bei Kindern häufiger sind, können durch hämatogene Dissemination von Borrelien bedingt sein. Hier folgen sekundäre, oft kleinere und weniger entzündliche Läsionen einem typischen primären Erythema migrans nach einer Latenz von wenigen Tagen. Multiple Läsionen können aber auch durch multiple infektiöse Zeckenstiche oder eine lokale Dissemination von Borrelien bedingt sein. Dann sind weniger Erytheme vorzugsweise gruppiert angeordnet. Die durchschnittliche Gesamtzahl an Erythemen pro Patient schwankt zwischen 2 und 70. Extrakutane Symptome oder andere Organmanifestationen sind nicht signifikant häufiger als bei solitären Läsionen.
Trotz des klinischen Variantenreichtums ist das Erythema migrans meist klinisch eindeutig zu diagnostizieren. Die wichtigste Differenzialdiagnose betrifft die unspezifische (gesteigerte) Arthropodenreaktion, die ebenfalls ein Erythem mit mehr als 5 cm Durchmesser ist. Im Unterschied zum Erythema migrans, welches sich erst nach einer Latenz von einigen Tagen entwickelt und eine zentrifugale Ausdehnung zeigt, entsteht die Arthropodenreaktion sofort nach dem Stich und verkleinert sich in den folgenden Tagen von der Peripherie her. Arthropodenstiche jucken auch meist stärker.
Atypische Varianten des Erythema Migrans
Leider zeigt sich die Lyme-Borreliose nicht immer durch das klassische Erythema migrans. Die lokale Entzündungsreaktion ist äußerst variabel, und atypische, aber häufige Varianten führen immer wieder zu Fehldiagnosen und Fehlbehandlungen. Zu diesen Varianten gehören:
- Homogene, nicht migrierende starke Entzündung: Diese wird häufig als hypererge Insektenstichreaktion fehldiagnostiziert.
- Erysipelartiges Erythema migrans mit diffuser Entzündung und Schwellung: Dieses wird als „mitigiertes Erysipel“ unterdosiert und zu kurz behandelt.
- Zentral vesikulöses Erythema migrans: Dieses wird als Herpes simplex oder bullöse Insektenstichreaktion verkannt.
- Sehr diskret entzündliches, intermittierend auftretendes Erythema migrans: Dieses wird vor allem bei Erwärmung der Haut sichtbar und als Urtikaria fehlinterpretiert.
- Borrelien-Lymphozytom: Dieses tritt bei Kindern bevorzugt am Ohr, den Mamillen oder im Genitalbereich auf.
Die atypischen Varianten können durch den kulturellen Nachweis von Borrelien oder einfacher durch den Nachweis von Borrelien-DNA mittels PCR in Speziallabors zuverlässig diagnostiziert werden. Allerdings sind hierzu native 3 bis 4 mm große Hautbiopsien notwendig.
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Diagnostik
Auf dem Weg zur Diagnosefindung sind zunächst klinische Kriterien entscheidend: Sind Anamnese, Symptomatik und Untersuchungsbefund überhaupt hinweisend auf eine Lyme-Borreliose? Nur dann sind weiterführende mikrobiologische und labormedizinische Untersuchungen zur Substantiierung eines klinischen Verdachts angezeigt. Die Durchführung mikrobiologischer oder serologischer Tests ohne klare klinische Fragestellung bei fehlenden Lyme-Borreliose-typischen Beschwerden beziehungsweise bei unspezifischen Symptomen ist sinnlos und nicht indiziert.
Lediglich das typische Erythema migrans wird als Blickdiagnose ohne weitere Bestätigung therapiert, für atypische Erytheme ist jedoch eine weitere Diagnostik erforderlich.
Serologische Diagnostik
Zur Sicherung der Diagnose wird in den meisten Fällen zunächst versucht, borrelienspezifische IgM-Antikörper im Serum des Patienten zu detektieren. Allerdings gelingt dies in der frühen Phase der Infektion nur bei einem Teil der Patienten (je nach Infektionsdauer und Testsensitivität des ELISA bei 30 bis 80 Prozent). Nach Therapiebeginn der zunächst seronegativen lokalisierten Frühinfektion kommt es dann aber in fast allen Fällen zu einem Anstieg der IgM- und IgG-Antikörper.
Für die mikrobiologische Diagnostik stehen primär Serologie und als Zusatzdiagnostik der direkte Erregernachweis mittels Anzucht und PCR zur Verfügung.
Der im Vordergrund stehende Antikörpernachweis soll als Stufendiagnostik durchgeführt werden: Zunächst wird ein hochsensitiver, IgG/IgM-differenzierender Suchtest (vor allem ELISA, CLIA) eingesetzt, der nur bei reaktivem Ausfall durch einen spezifischen Immunoblot bestätigt wird. Letzterer erlaubt anhand des erkannten Bandenmusters auch Aussagen hinsichtlich des Erkrankungsstadiums: Bei frühen Manifestationen sind als immundominante Antigene im IgM-Immunoblot das OspC, p41i und VlsE zu erwarten, bei Verdacht auf späte beziehungsweise chronische Formen ist nur borrelienspezifisches IgG mit mehreren erkannten Banden (unter anderem p83/100, p58, p39, VlsE, DbpA) relevant.
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Wichtige Eckpunkte:
- Die Antikörperprävalenz in der Normalbevölkerung ist etwa ein Prozent bei Kleinkindern und steigt auf bis über 25 Prozent bei Personen über 60 Jahren.
- Der positiv bestätigte Antikörpernachweis ist somit nicht gleichzusetzen mit einer akuten Infektion, sondern stellt im Rahmen der anamnestischen und klinischen Befundinterpretation einen wichtigen Baustein bei der Diagnosesicherung dar.
- Bei fehlender oder unspezifischer Symptomatik ist der positive Vorhersagewert (positive predictive value) eines positiven Antikörpernachweises sehr gering.
- Die Nachweisrate borrelienspezifischer Antikörper ist abhängig von der Manifestation und Dauer der Erkrankung: Bei Erythema migrans gibt es in den ersten Wochen noch eine „serodiagnostische Lücke“.
- Ein positiver Immunoblot beweist nicht die Diagnose Lyme-Borreliose!
- IgM-Nachweis ist wichtig bei frühen Erkrankungsformen. Isoliert-positives IgM bei Verdacht auf späte Formen spricht gegen die Verdachtsdiagnose!
- Serologische Verlaufskontrollen sind nicht als Therapiekontrolle geeignet.
- Antikörper sind kein zuverlässiger Schutz vor Reinfektion.
- Bei Verdacht auf Neuroborreliose ist eine Liquoruntersuchung unerlässlich und sehr zuverlässig (serologische Untersuchung von am selben Tag gewonnenem Serum und Liquor zur Berechnung des borrelienspezifischen Liquor-Serum-Antikörper-Index).
Direkter Erregernachweis
Die Direktnachweise des Erregers - mittels PCR sowie der sehr komplexen und langwierigen Anzucht - haben entscheidend zur Entdeckung der verschiedenen Manifestationen der Lyme-Borreliose beigetragen, sind aber für die Routinediagnostik von untergeordneter Bedeutung. Gezielte Indikationsstellung vorausgesetzt, sind sie hilfreiche Zusatzverfahren bei diagnostisch schwierigen Fällen, zum Beispiel zur Klärung atypischer Hauterytheme. Als Suchtest sind diese Methoden dagegen nicht sinnvoll.
Geeignete Untersuchungsmaterialien sind Hautbiopsien, Liquor und Gelenkpunktate (letztere nur PCR). Auch aus anderen Biopsien, zum Beispiel aus Auge oder Herz, kann bei entsprechender Symptomatik ein direkter Erregernachweis gelingen. Die Sensitivität beider Methoden liegt für Hautbiopsien bei etwa 50-70 Prozent, für Liquor (nur frühe Neuroborreliose) bei zehn bis 30 Prozent und für Gelenkpunktat mittels PCR bei 50-70 Prozent.
Die wichtigste Indikation für die PCR ist mittlerweile der Nachweis von Borrelien-DNA aus Gelenkpunktat bei Verdacht auf Lyme Arthritis und aus Haut bei Verdacht auf atypische Manifestationen oder Reinfektionen.
Wichtige Eckpunkte:
- Direktnachweis von Borrelien mittels PCR oder Kultur sind hilfreiche Zusatzverfahren bei diagnostisch schwierigen Fällen, dagegen nicht als Primärdiagnostik geeignet.
- Die Untersuchung von vom Menschen entfernten Zecken, um daraus eine Therapieindikation abzuleiten, kann bei unklarer diagnostischer Sensitivität und Spezifität der Testverfahren nicht empfohlen werden.
Weitere diagnostische Methoden
Bei Hautmanifestationen kann die Histologie wertvolle Informationen liefern: Das Borrelienlymphozytom ist durch gemischt B- und T-lymphozytäre oder auch reine B-Zell-Infiltrate charakterisiert, während sich bei der ACA ein ausgeprägtes perivaskuläres, plasmazellreiches Entzündungsinfiltrat in allen Hautschichten nachweisen lässt. Beim Erythema migrans findet sich dagegen kein charakteristisches Bild.
Bei der durch massive Schwellung eines Gelenks oder weniger großer Gelenke gekennzeichneten Lyme-Arthritis findet sich im Punktat eine granulozytäre Pleozytose (5 000-50 000 Zellen/μl) und in bis zu 70 Prozent der Fälle Borrelien-DNA mittels PCR. Der Antikörpernachweis aus Gelenkpunktat kann dagegen nicht empfohlen werden.
Bei der frühen und späten Neuroborreliose finden sich regelhaft typische Liquorveränderungen: lymphozytäre Pleozytose mit Plasmazellen und aktivierten Lymphozyten, Schrankenstörung und intrathekale Immunglobulinproduktion. Der Nachweis einer borrelienspezifischen intrathekalen Antikörpersynthese ist, abhängig von der Erkrankungsdauer, in 70 Prozent bis nahe 100 Prozent der Fälle nachweisbar und sichert die Diagnose.
Bei der frühen Neuroborreliose kann nach aktueller Studienlage der Nachweis des B-Zellen anziehenden Chemokins CXCL13 sowohl für die Diagnose wie auch Therapiekontrolle herangezogen werden.
Derzeit wegen fehlender oder nicht ausreichender Validierung nicht empfohlene diagnostische Methoden:
- Lymphozytenaktivierungs- oder -transformationsteste (LTT, MELISA, ELISPOT)
- Direktnachweis von Borrelien aus Patientenmaterial mittels lichtmikroskopischer Techniken (Dunkelfeld aus Blut, focus floating microscopy)
- PCR oder Antigennachweis aus Urin oder Blut
- Antikörpernachweis aus Immunkomplexen
- Visual Contrast Sensitivity Test (VCS)
- Nachweis einer erniedrigten CD57-positiven Lymphozytensubpopulation
- HLA-Typisierung
Therapie
Die Lyme-Borreliose gilt als effizient zu therapierende Erkrankung mit guter Prognose. Selbst ohne antibiotische Therapie mündet die Lyme-Borreliose nicht schicksalhaft in eine späte Manifestation, sondern heilt häufig aus.
Ziel der antibiotischen Therapie ist es, den klinischen Verlauf zu verkürzen, sowie Komplikationen, Defektheilungen und die Entwicklung späterer Erkrankungsformen zu verhindern.
Empfohlenes Antibiotikum, Applikationsart und -dauer sind abhängig von der klinischen Manifestation, der Schwere der Erkrankung und dem Alter des Patienten. Ein Therapieerfolg ist insbesondere bei schon länger dauernden Erkrankungen erst Wochen bis Monate nach der Therapie endgültig zu beurteilen.
Bei frühen Manifestationen (ohne Neuroborreliose) kann mit Doxycyclin, Amoxicillin oder Cefuroximaxetil therapiert werden, bei Unverträglichkeit der vorgenannten Substanzen auch mit Azithromycin.
Die frühe Neuroborrreliose wird i.v. mit Ceftriaxon, Cefotaxim oder Penicillin G, oral mit Doxycyclin behandelt.
Bei späten Erkrankungsformen der Haut (zum Beispiel ACA) kann oral mit Doxycyclin oder Amoxicillin therapiert werden, besteht gleichzeitig eine periphere Neuropathie kann i.v. mit Ceftriaxon, Cefotaxim oder Penicillin G behandelt werden.
Die späte Neuroborreliose wird primär i.v. behandelt, da gut konzipierte Studien zur Wirksamkeit des Doxycyclins bislang nicht vorliegen.
Nicht empfohlene therapeutische Interventionen (Auswahl):
- Antibiotische Langzeit-, Hochdosis-, „Watschn-“, gepulste- und Kombinationstherapien
- Hydroxychloroquin, Fluconazol, Metronidazol, Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Vancomycin, Gyrase-Hemmer, Cholestyramin
- Stammzelltransplantation
- Bismut i.v. oder H2O2 i.v.
- Photonentherapie, Elektrotherapie (Zappen)
Prävention
Zeckenstiche können am besten durch das Tragen schützender Kleidung vermieden werden. Doch diese Maßnahme zur Prophylaxe kann das Sommervergnügen in Garten, Wald und Wiesen stark beeinträchtigen und wird deshalb häufig nicht befolgt. Auch die Verwendung von Zeckenrepellents ist nur bedingt erfolgreich. Deshalb steht an oberster Stelle bei den Empfehlungen für die Patienten: abends nach Zecken absuchen und diese so früh wie möglich entfernen.
Eine Antibiotikaprophylaxe mit der Einmalgabe von 200 Milligramm Doxycyclin nach Zeckenstich wurde publiziert, ist jedoch nicht zu empfehlen, da unsicher ist, ob diese Einmaltherapie auch langfristig wirkt.
Besonderheiten bei Therapiebeginn
Zu Beginn einer Antibiotikatherapie kann sich die Entzündungsreaktion verstärken (Herxheimer-Reaktion). Dies ist durch eine vermehrte Zytokinausschüttung bedingt und sollte keinesfalls als „Antibiotikaunverträglichkeit“ fehlinterpretiert werden. Auf jeden Fall sollten nur solche Antibiotika eingesetzt werden, die ausreichend in kontrollierten Studien auf ihre Wirksamkeit hin untersucht worden sind. Bei der Einnahme von Doxycyclin ist der Patient unbedingt darauf hinzuweisen, dass die Resorption des Antibiotikums mangelhaft ist, wenn gleichzeitig Milchprodukte verzehrt werden. Hier liegt die häufigste Ursache eines vermeintlichen Therapieversagens.
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