Die Vagusnervstimulation (VNS) ist ein neuromodulatorisches Verfahren, das seit einigen Jahren zunehmend an Bedeutung gewinnt, insbesondere bei der Behandlung von therapieresistenten Depressionen (TRD). Ursprünglich für die Behandlung von Epilepsie entwickelt, wurde festgestellt, dass die VNS auch stimmungsaufhellende Effekte haben kann. Dieser Artikel beleuchtet die Durchführung der VNS, ihre potenziellen Wirkmechanismen, die aktuelle Studienlage sowie Indikationen und Kontraindikationen.
Einführung in die Vagusnervstimulation
Die Vagusnervstimulation (VNS) ist ein Verfahren, bei dem der Nervus vagus, der zehnte Hirnnerv, elektrisch stimuliert wird. Der Nervus vagus spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation verschiedener Körperfunktionen, einschließlich Stimmung, Herzfrequenz, Verdauung und Entzündungsreaktionen. Die Stimulation des Vagusnervs kann potenziell die Aktivität bestimmter Hirnregionen beeinflussen, die an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Depressionen beteiligt sind.
Durchführung der Vagusnervstimulation
Implantation des Stimulators
Bei der invasiven VNS wird ein kleiner, runder Stimulator (ca. 45 mm Durchmesser, 8 mm Dicke) ähnlich einem Herzschrittmacher unterhalb des Schlüsselbeins implantiert. Ein Kabel wird unter der Haut bis zum Hals verlegt, wo es seitlich der Schilddrüse um den Nervus vagus gewickelt wird. Die Kontakte am Ende des Kabels geben dann über eine kleine elektrische Reizung Impulse an den Nerv ab. Die Programmierung des Stimulators erfolgt über ein externes Gerät mittels Magnetimpulsen. Der Eingriff ist relativ risikoarm, und die Nebenwirkungen sind in der Regel gering.
Stimulationseinstellungen und Anpassung
Der Stimulator wird in der Regel so eingestellt, dass er alle 5 Minuten für 30 Sekunden im sehr niedrigen Milliamperebereich mit einer bestimmten Impulsfrequenz und -breite stimuliert. Diese Parameter können im Verlauf der Behandlung mithilfe einer Software angepasst werden. Die Anpassung der Stimulationseinstellungen erfolgt in regelmäßigen Abständen in der Ambulanz, um die bestmögliche Wirkung zu erzielen und Nebenwirkungen zu minimieren.
Nicht-invasive transkutane VNS (tVNS)
Neben der invasiven VNS gibt es auch die nicht-invasive transkutane VNS (tVNS), bei der der Vagusnerv über Elektroden an der Ohrmuschel oder im Nackenbereich stimuliert wird. Die tVNS ist weniger invasiv als die VNS und kann ambulant durchgeführt werden. Sie stellt eine vielversprechende Alternative dar, insbesondere bei Jugendlichen mit Depressionen, da sie die Akzeptanz der Therapie erhöhen kann.
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Wirkmechanismen der Vagusnervstimulation
Der genaue Wirkmechanismus der VNS bei Depressionen ist noch nicht vollständig geklärt. Es gibt jedoch verschiedene Hypothesen, die auf unterschiedlichen Ebenen ansetzen:
Neurotransmission
Der Nervus vagus projiziert afferent zum neuromodulatorischen Netzwerk, das den Locus coeruleus und die dorsalen Raphe-Kerne einschließt. Diese Kerngebiete sind für die serotonerge und noradrenerge Neurotransmission von Bedeutung. Studien im Mausmodell haben gezeigt, dass die VNS zu einer gesteigerten extrazellulären Noradrenalin- und Dopaminkonzentration in kortikalen Regionen, insbesondere im Hippokampus, führt. Zudem steigert die VNS die Serotoninrezeptordichte im Hippokampus und erhöht die Produktion des neurotrophen Faktors BDNF (Brain Derived Neutrophic Factor).
Entzündungshemmende Effekte
Der Nervus vagus entfaltet antiinflammatorische Effekte sowohl durch zentrale Aktivierung antiinflammatorischer Pathways als auch durch periphere parasympathische Inhibition der Produktion proinflammatorischer Zytokine. Da Depressionen häufig mit einer subklinischen Inflammation assoziiert sind, könnte die Modulation dieser Entzündungsreaktionen ein therapeutisches Wirkprinzip der VNS darstellen.
Modulation der Hirnaktivität
Funktionelle Untersuchungen der Hirnaktivität haben gezeigt, dass die VNS die Pupillendilatation und die Reduktion der α-Oszillationen im EEG bewirkt. Eine gesteigerte α-Power wird mit depressiven Zuständen in Zusammenhang gebracht und korreliert invers zur kortikalen Aktivität. Es wird daher vermutet, dass die Reduktion der α-Aktivität durch die VNS auf eine kortikale Aktivierung hindeutet, die möglicherweise noradrenerg über den Locus coeruleus vermittelt wird. FDG-PET-Studien haben zudem gezeigt, dass im Verlauf der Therapie bei VNS-Respondern eine Reduktion des rechtshemisphärischen Glukosemetabolismus im Bereich des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) und eine Steigerung des linkshemisphärischen Glukosemetabolismus eintritt, was auf eine Regulation der bei Depressionen beobachteten interhemisphärischen Dysbalance hindeutet.
Studienlage zur Vagusnervstimulation bei Depressionen
Zulassungsstudien und Langzeituntersuchungen
Die VNS wurde im Jahr 2001 in der EU erstmals für die Behandlung der chronischen oder rezidivierenden Depression bei Patienten zugelassen, die unter einer therapieresistenten Depression leiden oder von denen die aktuelle Depressionsbehandlung nicht toleriert wird. In den USA erfolgte die Zulassung im Jahr 2005 für die Behandlung der therapieresistenten Major-Depression bei Patienten über 18 Jahren, die auf mindestens vier antidepressive Behandlungsstrategien nicht adäquat respondiert haben.
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In den letzten 20 Jahren gab es zahlreiche Studien und Fallserien zur VNS bei therapieresistenten depressiven Patienten. Viele unterstreichen den zusätzlichen Profit von VNS als adjuvantes Verfahren, sind allerdings vom Design her naturalistische Beobachtungsstudien. Sham-kontrollierte Studien fehlen weitgehend aufgrund methodischer Schwierigkeiten bei der Verblindung und ethischer Probleme bei der Verwendung von Sham-Bedingungen im Rahmen eines operativen Verfahrens.
Ergebnisse der Studien
Die größte Langzeitstudie stammt von Aaronson und Mitarbeitern, die den klinischen Verlauf von 494 Patienten mit TRD mit „treatment as usual“ (TAU) plus VNS im Vergleich zu 301 Patienten mit lediglich TAU über 5 Jahre untersuchten. Sowohl das kumulative Ansprechen auf die Therapie (68 % vs. 41 %) als auch die Remissionsraten (43 vs. 26 %) waren signifikant größer in der mit VNS behandelten Gruppe. Patienten, die zuvor von mindestens einer Elektrokonvulsionstherapie (EKT)-Serie mit mindestens 7 Sitzungen profitiert hatten, zeigten ein besonders gutes Ansprechen auf die VNS-Behandlung, aber auch EKT-Nonresponder sprachen besser auf die kombinierte Behandlung an als auf TAU allein. Ebenfalls bedeutsam war, dass sowohl Response- als auch Remissionsrate über den Behandlungszeitraum kontinuierlich anstiegen.
Sham-kontrollierte Studien
Bislang gibt es nur eine Sham-kontrollierte Studie zur VNS-Behandlung bei TRD, in der die VNS einer Sham-Stimulation über einen Beobachtungszeitraum von 10 Wochen nicht signifikant überlegen war. In der naturalistischen Nachverfolgung dieser Patienten über 12 Monate stieg die Response der VNS-Patienten über die Zeit deutlich an. In weiteren langfristigen Beobachtungsstudien hat die VNS verglichen mit TAU einen höheren antidepressiven Effekt, der sich allerdings erst nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten oder mehr entfaltet.
Interpretation der Studienergebnisse
Zusammengefasst deuten die Daten darauf hin, dass Unterschiede in der Responserate und bei den Therapieeffekten erst im längerfristigen Verlauf nach 3 bis 12 Monaten zu beobachten sind und mit zunehmender Therapiedauer die VNS-Effekte auch größer werden, was darauf hindeutet, dass der Wirkmechanismus der VNS auf neuroplastische bzw. adaptive Phänomene zurückzuführen sein dürfte. Das negative Ergebnis der randomisierten kontrollierten Studie liegt also möglicherweise an der zu kurzen Beobachtungszeit und steht auch nicht in Widerspruch zu der o. g. Registerstudie, bei der die erste Studienvisite nach 3 Monaten stattfand.
Indikationen und Kontraindikationen für die Vagusnervstimulation
Indikationen
Die VNS als ergänzende Therapie zur Standardbehandlung ist grundsätzlich bei Patienten mit der Hauptdiagnose einer depressiven Störung geeignet. Die Zulassung erfolgte für „chronische und rezidivierende Depressionen, die sich in einer therapieresistenten depressiven Episode befinden“. Die europäische Zulassungsbehörde EMA nimmt Therapieresistenz an, wenn mindestens zwei Antidepressiva aus unterschiedlichen Substanzklassen in ausreichender Dauer und Dosis nicht zu einer signifikanten Verbesserung führten.
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Im Falle einer chronischen depressiven Störung sollte die Dauer der depressiven Episode unserer Einschätzung nach mindestens ein Jahr (in manchen Zentren > 2 Jahre) betragen; bei einer rezidivierenden depressiven Episode (ICD-10 F33.2) sollte der Patient drei oder mehr Episoden (einschließlich der aktuellen) in den letzten 10 Jahren gehabt haben. Wichtig bei der Entscheidung ist die Beeinträchtigung von Lebensqualität und Teilhabe durch die Erkrankung, die sich in Residualsymptomen, häufigen Krankenhausaufenthalten oder hoher Last an medikamentöser Behandlung zeigen kann. Je mehr solche invalidierenden Faktoren hinzutreten, umso eher kann die Indikation zur VNS als Zusatzbehandlung gestellt werden. Ebenfalls für VNS geeignet sind Patienten mit einer schwer zu behandelnden bipolaren Depression, wobei hier das Kriterium der Therapieresistenz noch unschärfer definiert ist.
Kontraindikationen
Kritisch muss die VNS bei Patienten betrachtet werden, die an anderen psychischen Erkrankungen als Depressionen leiden. Insbesondere für primär psychotische Erkrankungen ist die VNS nicht geeignet. Auch bei Patienten mit Rapid-cycling-Verlauf einer bipolar-affektiven Störung wird von einem Einsatz abgeraten.
Vagusnervstimulation bei Epilepsie
Erstmals wurde am Gemeinschaftskrankenhaus in Herdecke die Implantation eines Vagusnervstimulators zur Epilepsiebehandlung durchgeführt. Die Neurologen setzen auf eine Verbesserung bei Anfallsleiden und auf Stimmungsaufhellung bei Depression. Der Eingriff stellt demnach eine sinnvolle Behandlungsalternative für Patienten mit medikamentös schwer behandelbarer Epilepsie dar, für die ein anderes epilepsiechirurgisches Verfahren nicht in Frage kommt.
Fallbeispiel
Der erste Patient, bei dem Ende Oktober eine VNS-Implantation vorgenommen wurde, war Alberto, 31 Jahre alt, dessen Familie aus Italien stammt. Alberto litt seit seinem 3. Lebensmonat unter rechtsseitigen fokalen tonischen Anfällen, die auf einen frühkindlichen Schlaganfall mit Halbseitenlähmung rechts zurückgeführt wurden. Nach Albertos Aufenthalt in Bethel wurden die verschiedensten medikamentösen Kombinationen durch probiert. Da unverändert häufig immer wieder ca. 4-5 Anfälle pro Monat meist mit Stürzen und Verletzungen auftraten, wurde im März 2004 und im Februar 2007 erneute präoperative Abklärungen in Bethel angestrengt, die leider zum Ergebnis hatten, dass die einzig theoretisch sinnvolle Operation in Form einer sogenannten Hemispherektomie (funktionelle Ausschaltung einer Hirnhälfte) nicht möglich ist, da sich die Sprache nicht zweifelsfrei lokalisieren ließ. Die Implantation des Stimulators wurde ohne Komplikationen im Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke durchgeführt.
Aktuelle Forschungsprojekte
RESTORE-LIFE Studie
RESTORE-LIFE ist eine globale, prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie nach dem Inverkehrbringen (Post-Market) zur Beurteilung der kurz-, mittel- und langfristigen Wirksamkeit und Effizienz der VNS-Therapie® als Zusatzbehandlung bei Patientinnen und Patienten mit schwer behandelbarer Depression.
Translationale Interventionsforschung bei AD(H)S und affektiven Störungen
Die Forschungsgruppe Translationale Interventionsforschung bei AD(H)S und affektiven Störungen untersucht die Effekte der tVNS bei Jugendlichen mit Depressionen. Ziel des Projekts ist die erstmalige Untersuchung möglicher Wirkfaktoren der tVNS bei Jugendlichen mit Depressionen.
Alternative Behandlungsmethoden bei Depressionen
Neben der VNS gibt es eine Reihe weiterer somatischer Therapieverfahren, die bei der Behandlung von Depressionen eingesetzt werden können:
- Lichttherapie: Bei saisonal bedingter Depression (auch Winterdepression genannt) wird den Patienten empfohlen, sich täglich für 30 bis 40 Minuten einer starken Lichtquelle auszusetzen.
- Schlafentzug: Der therapeutische Schlafentzug stellt eine Unterstützung der medikamentösen und psychotherapeutischen Therapie dar und wird in der Regel im Rahmen einer stationären Behandlung durchgeführt.
- Sport und Bewegung: Bewegung kann die Behandlung einer Depression unterstützen. Rehabilitationssport bietet Menschen mit psychischen Erkrankungen die Möglichkeit, ihre Bewegungsfähigkeit unter speziell ausgebildeter Übungsleitung nachhaltig zu verbessern.
- Elektrokonvulsionstherapie (EKT): Die EKT ist eine Behandlung mit elektrischem Strom, bei der durch eine kurze elektrische Reizung des Gehirns ein epileptischer Krampfanfall ausgelöst wird.
- Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS): Bei der rTMS werden Nervenzellen in bestimmten Hirnbereichen von außen mithilfe eines Magnetfelds stimuliert.
- Ketamin und Esketamin: Esketamin hat in der Forschung eine rasche antidepressive Wirkung gezeigt und ist als Nasenspray in Europa zur Depressionsbehandlung Erwachsener zugelassen.
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