Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten Ursachen für Demenz, ist eine komplexe neurodegenerative Erkrankung, die durch den fortschreitenden Abbau von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Ursachen von Alzheimer, die Rolle der Hirnventrikel in diesem Prozess und die neuesten Erkenntnisse über verschiedene Subtypen der Erkrankung, die neue Wege für Diagnose und Therapie eröffnen könnten.
Ursachen der Alzheimer-Krankheit
Alzheimer ist nicht einfach nur eine einzige Krankheit, sondern ein Syndrom mit verschiedenen Ursachen und Ausprägungen. Die genauen Mechanismen, die zum Ausbruch der Krankheit führen, sind noch nicht vollständig geklärt, aber es gibt eine Reihe von Faktoren, die als Risikofaktoren oder ursächliche Faktoren identifiziert wurden.
Amyloid-Beta und Tau-Protein
Zwei Arten von Eiweißablagerungen spielen eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Alzheimer: Beta-Amyloid und Tau-Protein.
Beta-Amyloid: Zwischen den Nervenzellen und in manchen Blutgefäßen bilden sich harte, unauflösliche Plaques aus Beta-Amyloid. Dabei handelt es sich um Bruchstücke eines größeren Proteins, des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), dessen genaue Funktion noch nicht vollständig geklärt ist, das jedoch vermutlich an der Regulation von Zellfunktionen beteiligt ist. Normalerweise wird Beta-Amyloid abgebaut. Bei Alzheimer-Patienten funktioniert dieser Aufräumprozess im Gehirn nicht mehr, sodass sich das Proteinfragment ablagert. Die Ablagerungen lösen Entzündungsreaktionen aus und schädigen die Nervenzellen.
Tau-Protein: Außerdem bilden sich bei Alzheimer-Patienten in den Nervenzellen des Gehirns abnormale Tau-Fibrillen - unauflösliche, gedrehte Fasern aus dem sogenannten Tau-Protein. Sie stören die Stabilisierungs- und Transportprozesse in den Gehirnzellen, sodass diese absterben.
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Genetische Faktoren
Nur etwa ein Prozent aller Alzheimer-Patienten weisen die familiär bedingte Form der Erkrankung auf: Alzheimer wird hier von verschiedenen Gen-Defekten ausgelöst, die weitervererbt werden. Von der Mutation betroffen sind das Amyloid-Vorläufer-Protein-Gen und die Gene Presenilin-1 und Presenilin-2. Wer diese Mutationen in sich trägt, erkrankt mit hoher Wahrscheinlichkeit an Alzheimer, und zwar typischerweise vor dem 65. Lebensjahr. Die überwiegende Mehrheit der Alzheimer-Patienten zeigt aber die sporadische Form der Erkrankung, die im Allgemeinen erst nach dem 65. Lebensjahr ausbricht. Zwar scheint auch die sporadische Alzheimer-Form eine genetische Komponente zu haben: Hierbei geht es etwa um Veränderungen im Gen für das Eiweiß Apo-Lipoprotein E, das für den Cholesterin-Transport im Blut zuständig ist. Veränderungen in diesem Gen führen aber nicht zum sicheren Ausbruch der Erkrankung, sondern erhöhen nur das Risiko dafür. Generell gilt: Je älter jemand beim Ausbruch von Alzheimer ist, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit, dass es sich um die familiär bedingte Form handelt.
Vaskuläre Faktoren
Neben der Alzheimer-Krankheit sind Veränderungen am Gefäßsystem des Gehirns die häufigste Ursache für Demenzen. Sogenannte Läsionen der weißen Substanz sind Hinweise auf winzige Gefäßschädigungen im Gehirn und können im MRT gemessen werden. Sie sind bei älteren Menschen sehr häufig und hängen zum Beispiel mit langsamerem Denken im Alltag zusammen. Risikofaktoren wie Bluthochdruck und ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung dieser Läsionen.
Weitere Risikofaktoren
Insgesamt können folgende Faktoren eine Alzheimer-Erkrankung begünstigen:
- Alter
- Bluthochdruck
- Erhöhter Cholesterinspiegel
- Erhöhter Homocysteinwert im Blut
- Gefäßverkalkung (Arteriosklerose)
- Schlecht eingestellter Blutzucker bei Diabetes
- Entzündungen im Körper
- Niedriges allgemeines Bildungsniveau
- Kopfverletzungen
Die Rolle der Hirnventrikel bei Alzheimer
Im Inneren des Gehirns gibt es vier Hohlräume, die als Ventrikel bezeichnet werden. Diese Ventrikel sind mit Nervenwasser (Liquor) gefüllt, das das Gehirn umgibt und schützt. Das Nervenwasser hilft beim Abtransport von Abfallstoffen und der Versorgung des Gehirns. Bei Alzheimer-Patienten kommt es zu einem Absterben von Nervenzellen, was zu einer Schrumpfung des Gehirns (Hirnatrophie) führt. Infolgedessen erweitern sich die Hirnkammern (Ventrikel).
Ventrikelvolumen als Biomarker
Die Vergrößerung der Hirnventrikel kann als ein Biomarker für den Abbau von Hirngewebe bei Alzheimer dienen. Studien haben gezeigt, dass die Gabe von Anti-Aβ-Antikörpern, die in der Frühphase der Erkrankung eingesetzt werden, mit einer Vergrößerßerung der Hirnventrikel assoziiert sein kann. Dies deutet darauf hin, dass diese Antikörper möglicherweise den Abbau von Hirngewebe beschleunigen können.
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Choroid Plexus und Alzheimer-Subtyp 4
Eine interessante Entdeckung im Zusammenhang mit den Hirnventrikeln betrifft den Alzheimer-Subtyp 4. Bei Patienten mit diesem Subtyp wurde eine auffällige Häufung von Proteinen festgestellt, die aus dem sogenannten Choroid Plexus stammen. Dieses verzweigte Adergeflecht sitzt an den Wänden der Hirnventrikel, produziert die Hirnflüssigkeit und regelt den Transport von Stoffen durch die Blut-Hirn-Schranke. Bei Alzheimer-Patienten mit Subtyp 4 scheint diese Regulation gestört zu sein.
Alzheimer-Subtypen: Neue Einblicke in die Vielfalt der Erkrankung
Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass Alzheimer keine homogene Erkrankung ist, sondern in verschiedene Subtypen unterteilt werden kann. Diese Subtypen unterscheiden sich in ihren molekularen Ursachen, Symptomen, Fortschrittsraten und Überlebenszeiten.
Identifizierung von fünf Alzheimer-Subtypen
Durch die Analyse von Proteinen in der Rückenmarksflüssigkeit von Alzheimer-Patienten konnten Forscher fünf verschiedene Subtypen identifizieren:
- Subtyp 1: Verknüpft mit einer hohen neuronalen Plastizität. Im Liquor dieser Patienten finden sich auffallend viele Proteine, die auf den Umbau und eine gesteigerte Aktivität von Gehirnzellen hindeuten.
- Subtyp 2: Gekennzeichnet durch immunspezifische Botenstoffe und Proteine. Einige Genvarianten dieses Subtyps sind mit Immunprozessen verknüpft, was darauf hindeutet, dass ein überaktives angeborenes Immunsystem die Erkrankung hier verschlimmert.
- Subtyp 3: Zeigt Hinweise auf eine Fehlregulation der RNA. Patienten mit diesem Subtyp hatten die kürzeste Überlebensdauer und einen steileren Abfall in Gedächtnis- und Sprachtests.
- Subtyp 4: Zeigt eine auffällige Häufung von Proteinen, die aus dem Choroid Plexus stammen. Bei diesen Patienten scheint die Regulation des Stofftransports durch die Blut-Hirn-Schranke gestört zu sein.
- Subtyp 5: Möglicherweise besonders anfällig für schwere Hirnödeme bei der Behandlung mit Antikörper-Präparaten, da bei ihnen die Blut-Hirn-Schranke nicht richtig funktioniert.
Bedeutung der Subtypen für Diagnose und Therapie
Die Entdeckung dieser Subtypen hat wichtige Implikationen für die Diagnose und Therapie von Alzheimer. Die Unterschiede zwischen den Subtypen könnten erklären, warum bestimmte Therapien nur bei einigen Patienten anschlagen. Die Kenntnis des Subtyps könnte daher auch für klinische Studien neuer Wirkstoffe und Therapien wichtig sein.
Die Rolle des Alpha-Synuclein-Proteins
Inzwischen weiß man, dass bei 20 bis 30 Prozent der Alzheimer-Betroffenen ein weiteres krankhaft verändertes Protein im Gehirn auftritt: Das Protein Alpha-Synuclein, welches auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinsonkrankheit und der Demenz mit Lewy-Körperchen eine zentrale Rolle spielt. Alzheimer-Erkrankte mit Alpha-Synuclein als Co-Pathologie sprechen womöglich schlechter auf Therapien an, haben einen schnelleren kognitiven Verfall, abweichende klinische Verläufe und schlechtere Prognosen.
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Neue Therapieansätze
Trotz der Herausforderungen bei der Behandlung von Alzheimer gibt es vielversprechende neue Therapieansätze. Dazu gehören:
- PRI-002: Eine Substanz, die im Labor und an Mäusen bereits gezeigt hat, dass sie die gefährlichen Prionen auflösen kann.
- Vorinostat: Ein Medikament, das in Kanada für die Behandlung von Krebs zugelassen ist, aber in Alzheimerstudien bei Mäusen Lernen und Gedächtnis verbessern und pathologische Veränderungen hemmen konnte.
- Antikörpertherapien: Neue, kostenintensive Antikörpertherapien, die bereits in einigen Ländern zugelassen sind.