Kognitive Störungen sind ein häufiges und oft übersehenes Symptom bei Depressionen, das die soziale und berufliche Leistungsfähigkeit der Betroffenen erheblich beeinträchtigen kann. Während andere Symptome der Depression unter antidepressiver Therapie tendenziell abnehmen, persistieren kognitive Symptome oft lange über die Remission hinaus. Dies deutet darauf hin, dass spezifische neurobiologische Mechanismen, insbesondere solche, die mit dem Serotoninsystem zusammenhängen, eine Rolle bei diesen anhaltenden kognitiven Beeinträchtigungen spielen könnten.
Kognitive Dysfunktion bei Depressionen: Mehr als nur ein Symptom
Die unipolare Depression ist mit einer weltweiten Lebenszeitprävalenz von über 10 % eine der Erkrankungen, die zu schweren Beeinträchtigungen des Patienten führen. Das depressive Syndrom, mit seiner extremen Varianz an psychischen, psychomotorischen und somatischen Symptomen, stellt auch im Zeitalter eher reduktionistischer standardisierter Diagnosen im Rahmen der ICD-10 oder der DSM-IV-R bzw. DSM-5 immer noch eine diagnostische Herausforderung dar. Es ist immer noch irritierend, dass depressive Patienten mit identischer Diagnose eine extrem unterschiedliche klinische Symptomatik zeigen können.
Ein wichtiges Argument für die Hypothese eines sehr breiten depressiven Syndroms im Rahmen nur einer depressiven Grunderkrankung ist das mehr oder weniger zeitlich gemeinsame Auftreten der breiten Symptomatik, sowohl zu Beginn einer depressiven Episode wie auch nach deren Abklingen, entweder durch den natürlichen Verlauf oder durch eine therapeutische Intervention. Heute gibt es eine ganze Reihe von sehr selektiven Antidepressiva mit spezifischen Angriffspunkten in zum Teil nur einem der drei aminergen Transmittersysteme (Serotonin, Noradrenalin, Dopamin). Trotz dieser sehr unterschiedlichen pharmakologischen Interventionsmöglichkeiten ist es bis jetzt nicht überzeugend gelungen, das therapeutische Ansprechen auf die individuellen Antidepressiva bestimmten Symptomenkomplexen innerhalb des depressiven Syndroms mit prädiktiver Sicherheit zuzuordnen. Die meisten Leitlinien gehen davon aus, dass alle Antidepressiva mehr oder weniger symptomunabhängig das depressive Syndrom in seiner ganzen Ausprägung verbessern.
Auf der anderen Seite können aber auch einzelne Symptome des depressiven Syndroms über die sonstige Verbesserung hinaus persistieren und eine vollständige Remission erschweren. Zu solchen über die sonstige Remission persistierenden Symptomen gehören auch kognitive Störungen. Kognitive Dysfunktion ist einer der wichtigsten Teilaspekte des depressiven Syndroms; sie betrifft häufig Bereiche wie Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und Exekutivfunktionen und spielt damit eine wichtige Rolle in der funktionellen Beeinträchtigung depressiver Patienten. Ein erheblicher Teil der kognitiven Beeinträchtigung kann aber offensichtlich losgekoppelt vom eigentlichen depressiven Syndrom lange nach Remission der eigentlichen depressiven Symptomatik persistieren und wesentlich zur funktionellen Beeinträchtigung depressiver Patienten beitragen, über die die Patienten häufig klagen.
Neurobiologische Mechanismen kognitiver Störungen
Die Tatsache, dass kognitive Störungen eine gewisse Selbstständigkeit im Rahmen der depressiven Symptomatik aufweisen, lässt es möglich erscheinen, dass die neurobiologischen Mechanismen, die diesen kognitiven Störungen zugrunde liegen, unabhängig von der Depression sind. Man geht allerdings heute davon aus, dass Störungen von Mechanismen der Neuroplastizität eine wichtige Rolle spielen und über einen initialen Angriff an den drei aminergen Transmittern durch die Antidepressiva korrigiert werden. Selbst für die serotonerge Neurotransmission, für die es noch die besten Evidenzen gibt, sind die Daten begrenzt. Berücksichtigt man die unklare Datenlage für die Depression selbst, ist es nicht verwunderlich, dass unsere Kenntnisse zur Neurobiologie kognitiver Störungen noch begrenzter sind.
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Diese Hypothesen gehen von Störungen in den für kognitive Funktionsabläufe wichtigen präfrontal-kortikalen Netzwerken aus, wie sie von verschiedenen fMRT-Untersuchungen gezeigt wurden. Auch der Hippocampus wird als betroffenes Areal möglicherweise auch im Zusammenhang mit Störungen der Cortisolachse diskutiert, die aber auch über den Hippocampus hinaus in diese Störungsbilder involviert sein könnten. Andere Hypothesen gehen von Störungen im Bereich der neurotrophen Faktoren aus, und auch inflammatorische Mechanismen, die ja ebenfalls im Rahmen der Depression selbst diskutiert werden, sind als Ursache kognitiver Defizite in Betracht gezogen worden. Auffällig erscheint zunächst, dass Veränderungen der noradrenergen und/oder dopaminergen Neurotransmission eher nicht als Ursache kognitiver Störungen im Rahmen der Depression bekannt sind, obwohl beide Systeme in der Regulation von Kognition eine unbestritten wichtige Rolle spielen und eine pharmakologische Manipulation beider Systeme durchaus einen positiven Effekt auf Störungen der Kognition haben kann.
Tryptophandepletion (TPD) und die serotonerge Hypothese
Etwas anders ist die Situation bei der serotonergen Neurotransmission, die nicht nur eine wichtige allgemeine Rolle in der Regulation von Kognition spielt; darüber hinaus wird eine serotonerge Störung bzw. serotonerge Narbe als ätiopathogenetisch wichtiger Mechanismus kognitiver Veränderungen bei depressiven Erkrankungen, besonders im Hinblick auf die persistierenden Störungsbilder, angenommen. Diese Daten gehen hauptsächlich auf Untersuchungen mit dem Tryptophandepletionstest zurück, wo durch Gabe eines Tryptophan-freien Aminosäuregemischs die Tryptophanaufnahme ins Gehirn und damit die zentrale Serotoninsynthese deutlich reduziert ist. In Untersuchungen an Tieren, an gesunden Probanden sowie depressiven Patienten bzw. Personen mit einem Depressionsrisiko (remittierte Patienten, Verwandte ersten Grades von depressiven Patienten) konnte gezeigt werden, dass durch Tryptophandepletion (TPD) Kognitionsverschlechterungen ausgelöst werden konnten.
Bei gesunden Probanden kann durch Tryptophandepletion eine kognitive Verschlechterung ohne Veränderungen der Stimmungslage ausgelöst werden. Im Gegensatz dazu kann TPD bei Gesunden mit einer biologischen Narbe auch Stimmungsverschlechterungen auslösen, so beispielsweise bei unterschiedlichen Serotonintransporter(SERT)-Polymorphismen oder bei remittierten depressiven Patienten, bei denen aber die Effekte der TPD auf die Kognition oft deutlicher sind als die Effekte auf die Stimmungslage. Ein Beispiel für die Kognitionsverschlechterung nach TPD ist die Arbeit von Porter et al., wo 16 remittierte depressive Patienten und 17 Gesunde nach TPD mit verschiedenen kognitiven Tests untersucht wurden. Der Befund, dass remittierte depressive Patienten nach TPD im Bereich der Kognition empfindlicher als Gesunde, mit einer gewissen Kognitionsverschlechterung reagieren, ist mehrfach repliziert worden. Auf der anderen Seite kann TPD auch positive Effekte auf die Kognition haben, besonders bei Gesunden, was parallel geht mit den pharmakologischen Effekten von SSRI auf die Kognition Gesunder, wo positive aber auch negative Effekte gesehen wurden, wie im Folgenden noch kurz diskutiert wird. Damit ist die Beziehung zwischen Serotonin und Kognition im Einzelfall etwas komplizierter als die sicher zutreffende, aber eben vereinfachende Aussage, dass erniedrigtes Serotonin mit einer beeinträchtigten Kognition einhergeht.
Antidepressiva und ihre Wirkung auf die Kognition
Die grundlegenden Wirkmechanismen häufig verschriebener Antidepressiva sind aufgeführt. Zu diesen Medikamenten gehören Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer, der α-2-Antagonist Mirtazapin, der selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitor Fluoxetin, der Serotonin-Antagonist und Reuptake-Inhibitor Trazodon, das trizyklische Antidepressivum Desipramin und das tetrazyklische Medikament Maprotilin. Antidepressiva, die den Serotoninspiegel im Gehirn beeinflussen, um Depressionen, Angststörungen und andere Erkrankungen zu behandeln, werden in mehrere Klassen eingeteilt. Die am häufigsten verschriebenen Antidepressiva sind SSRIs.
Serotonin und Dopamin: Ein komplexes Zusammenspiel
Die Forschung hat gezeigt, dass ein Ungleichgewicht zwischen Serotonin und Dopamin eine Rolle bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen spielen kann. Während ein Serotoninmangel oft mit Depressionen in Verbindung gebracht wird, kann ein Dopaminüberschuss zu Symptomen wie Wahnvorstellungen oder Halluzinationen führen, die bei Schizophrenie auftreten. Allerdings ist die Realität komplexer, da ein Mangel an Dopamin im Stirnhirn auch zu negativen Symptomen wie sozialem Rückzug beitragen kann.
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Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wie Fluoxetin wirken zwar bei vielen Betroffenen gut gegen Depressionen, aber die Wirkung tritt oft erst nach Wochen ein. Es wird angenommen, dass Serotonin seine heilsame Wirkung entfaltet, indem es neuronale Wachstumsprozesse beeinflusst und die neuronale Plastizität stimuliert.
Dopamin und Sucht: Ein Teufelskreis
Der Botenstoff Dopamin spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Suchtverhalten. Dopamin ist kein Hormon, sondern ein Neurotransmitter, also ein Botenstoff zwischen Nervenzellen, der dafür sorgt, dass Nervenzellen miteinander kommunizieren können. Und das Dopamin in der Region des Gehirns, die für die Sucht wichtig ist, wirkt insbesondere im Belohnungssystem des Gehirns.
Dopamin hat die Aufgabe, auf mögliche Belohnungen hinzuweisen, also eine belohnungsankündigende Wirkung. Das spielt beim Belohnungslernen eine große Rolle. Wenn wir etwas Positives erleben - wenn wir zum Beispiel hungrig sind und etwas essen oder wenn wir Zuwendung von einem anderen Menschen bekommen - dann wird Dopamin ausgeschüttet und markiert diese Situation als wichtig. Situationen, die mit Belohnungen einhergehen, werden gewissermaßen durch das Dopamin "gelikt" und dann im Suchtgedächtnis abgespeichert als etwas, das mit Belohnung verbunden ist.
Ein Dopamin-Hoch führt zu einer selektiven Aufmerksamkeit. Dinge, die mit Dopamin markiert worden sind, werden immer wichtiger. Und so funktioniert das auch mit den sozialen Medien. Sie bekommen beispielsweise in sozialen Netzwerken nette Kommentare, dann assoziieren wir das mit dem Handy. Die Belohnungserwartung setzt dann in dem Moment ein, in dem wir aufs Handy gucken oder wenn das Handy vibriert. Das Handy im Raum wird dann immer wichtiger und die anderen Sachen, die im Raum sind, nimmt man weniger wahr - weil sie nicht so relevant sind wie das, was mit dem Dopamin markiert wurde, in diesem Fall das Handy.
Neurotransmitter und ihre Rolle bei Depressionen
Die wichtigsten Botenstoffe des Gehirns, die für die Empfindung von Glück, Freude und Zufriedenheit gebraucht werden, sind Dopamin, Serotonin und Noradrenalin. Sie zählen zusammen mit Adrenalin zur Gruppe der Monoamine. Ihre Wirkung an der postsynaptischen Membran wird durch Wiederaufnahme in die Nervenzelle mittels aktiver Transporter und/oder durch ihren enzymatischen Abbau beendet. Dopamin wirkt im Gehirn zum einen auf das limbische System, welches für lebens- und arterhaltende Aufgaben verantwortlich ist und vor allem angeborenes und erworbenes Verhalten steuert. Des Weiteren wirkt Dopamin auf das extrapyramidale System und damit auf die Motorik. Im Zentralnervensystem reguliert Serotonin die Stimmungslage, die Nahrungsaufnahme, den Schlaf-Wach-Rhythmus, die Schmerzwahrnehmung und die Körpertemperatur. Noradrenalin ist das Abbauprodukt des Dopamins.
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Bei Depressionen sind die Konzentrationen dieser Botenstoffe nach klinischen Untersuchungen deutlich verringert. Dies erklärt auch die Wirkung von Wiederaufnahmehemmern und Monoaminooxidasehemmern, deren Ziel es ist, die Menge an Neurotransmittern im synaptischen Spalt zu erhöhen. Die Freisetzung von Dopamin im Gehirn führt zu angenehmen Gefühlen der Selbstbestätigung und des Wohlbefindens. Erfahrungen, Ereignisse oder Tätigkeiten, die diese Gefühle in uns erzeugt haben, schätzen wir ganz besonders und versuchen, diese zu Gewohnheiten zu machen. Dieses dopaminerge Belohnungs- oder Anreizsystem geht noch etwas weiter. Das Dopamin wirkt nicht nur im Sinne einer Belohnung, sondern erzeugt auch Motivation und setzt Anreize.
Dopamin-Detox: Ein moderner Rückzug
Menschen, die zu sich kommen wollen, müssen sich abschotten von äußeren Reizen. In der heutigen Welt gibt es besonders viele dieser Reize, gerade über die vielen Medien, die uns beschallen. Wenn sich Eremiten früher in die Einsamkeit zurückgezogen haben, war das letztendlich auch eine Form von Dopamin-Detox. Heute verzichtet man dann häufig auf sein Handy und andere Dinge, die einen ablenken. Wenn man sich von äußeren Triggern abschottet, dann reagiert das Dopamin nicht andauernd auf äußere Signale, es gibt keine Höhen und Tiefen. Das beste Beispiel dafür ist die Meditation.
Transporter und Dopaminabbau
Extrazelluläres Dopamin im synaptischen Spalt kann durch Wiederaufnahme in dopaminerge Neuronen oder, nach Aufnahme in Gliazellen, durch MAO oder COMT abgebaut werden. Innerhalb dopaminerger Nervenzellen wird Dopamin, das sich außerhalb von Vesikeln befindet, durch MAO abgebaut. Weiter kann Dopamin durch Sulfatierung oder Glucuronidierung deaktiviert sowie durch Verstoffwechselung in Noradrenalin umgewandelt werden.
DAT nehmen Dopamin aus dem Extrazellulärraum (wieder) auf und transportieren es in die Zelle. Mit der Wiederaufnahme regulieren die DAT die zeitliche Verfügbarkeit von primär phasisch und weniger tonisch frisch ausgestoßenem Dopamin (und schwächer auch Noradrenalin) im synaptischen Spalt bzw. in der präsynaptischen Nervenzelle. DAT bewirken den meisten Dopaminabbau im Striatum.
Dopamin und Noradrenalin werden außer durch den DAT und den NET durch den Plasmamembran Monoamintransporter (PMAT) aufgenommen. Dieser wird auch als human equilibrative nucleoside transporter-4 (hENT4) bezeichnet. Er wird durch das Gen SLC29A4 kodiert. Seine Bindungsaffinität ist niedriger als die von DAT oder NET. Plexus choroidei sind knäuelartig geformte arteriovenöse Gefäßkonvolute aus spezialisierten Gliazellen. Dopamin (wenn auch schwächer als Noradrenalin) wird aus dem extrazellulären Bereich nicht nur durch die Uptake-Transporter DAT und NET, sondern, wenn auch in geringerem Maße, durch die organischen Kationentransporter (bei Ratten: OCT1, OCT2, OCT3; beim Menschen: nur OCT2. Die Aufnahme erfolgt nicht wie bei DAT und NET in die präsynaptische Zelle, sondern in Gliazellen.
Das Enzym COMT metabolisiert überwiegend Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin), durch O-Methylierung. Im Striatum wird Dopamin daher kaum durch COMT abgebaut. Daher benötigt der PFC andere Wege, um Dopamin (das bei Stress im PFC erhöht ist) wieder abzubauen. Hierzu nutzt er neben den NET besonders das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT), das Dopamin durch Hinzufügen einer Methylgruppe deaktiviert und das 60 % des Dopaminabbaus im PFC (und nur 15 % des Dopaminabbaus im Striatum) bewirkt. COMT metabolisiert neben Dopamin auch Levodopa und hemmt so die Dopamin-Synthese.