Es besteht seit längerem ein bekanntes Phänomen: Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) erkranken seltener an Alzheimer als die Normalbevölkerung. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten Forschungsergebnisse zu diesem Thema und untersucht mögliche Zusammenhänge zwischen Rheuma, Autoimmunerkrankungen und der Entwicklung von Alzheimer.
Wachstumsfaktoren und Alzheimer: GM-CSF im Fokus
Eine Studie von Potter und seinen Kollegen untersuchte, welche intrinsischen Faktoren bei Rheumapatienten eine Rolle spielen könnten. Sie analysierten drei Wachstumsfaktoren, sogenannte Kolonie-stimulierende Faktoren (CSF), die bei Rheuma-Patienten verstärkt freigesetzt werden: den Makrophagen-, den Granulozyten und den Granulozyten-Makrophagen-CSF (M-CSF, G-CSF und GM-CSF). Die Forscher injizierten diese Faktoren in den Hippocampus von gesunden Mäusen und Alzheimer-Modell-Mäusen.
Die besten Ergebnisse traten bei GM-CSF auf. In Verhaltenstests zeigten die Alzheimer-Mäuse bessere kognitive Fähigkeiten als die Tiere der Kontrollgruppe, die Salzlösungen erhalten hatten. Ihre Gedächtnisleistung entsprach der von gesunden Mäusen. Sogar die gesunden Tiere profitierten von der Behandlung mit GM-CSF. Im Gehirn der behandelten Alzheimer-Mäuse wurden 50 Prozent weniger Beta-Amyloid-Plaques, aber mehr Mikroglia-Zellen gefunden als bei den unbehandelten Mäusen.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass GM-CSF die körpereigenen Aufräumdienste anregen kann, die für Alzheimer typischen Amyloidablagerungen im Gehirn abzubauen. Ob die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, ist noch nicht klar. Wenn ja, könnte die Gabe von GM-CSF eine neue Therapieoption für Alzheimer darstellen. Ein Vorteil der Substanz ist, dass sie bereits eine Zulassung der US-amerikanischen FDA besitzt. Das Protein GM-CSF regt die körpereigenen Aufräumdienste an, die alzheimertypischen Amyloidablagerungen im Gehirn abzubauen.
Autoimmunerkrankungen und Demenzrisiko
Überreaktionen des Immunsystems, die sich gegen den eigenen Körper richten, hinterlassen auch Spuren im Hirn. Wissenschaftler aus Oxford bestätigten dies jetzt anhand der Krankheitsverläufe von mehr als 1,8 Millionen Patienten mit Autoimmunerkrankungen. Diese waren um rund 20 % mehr gefährdet, Hirnfunktionen beschleunigt abzubauen als Patienten mit anderen Krankheitsbildern.
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Einzelne Autoimmunerkrankungen und Demenzen hingen unterschiedlich zusammen. Von 25 untersuchten Autoimmundefekten vergrößerten 18 offensichtlich die Gefahr für Hirnfunktionsverluste. Darunter fanden sich insbesondere die Multiple Sklerose, Lupus sowie die Schuppenflechte. Bei der Entwicklung von Demenzen spielt das Immunsystem eine nicht unwesentliche Rolle. Viele Details sind allerdings noch unerforscht.
Die Wissenschaftler von der Universität Oxford verglichen die Krankheitsverläufe von über 1,8 Millionen Patienten, die zwischen 1998 und 2002 mit Autoimmunerkrankungen erstmals im Krankenhaus behandelt worden waren, mit den Befunden von weiteren sieben Millionen, die wegen anderer Beschwerden die Klinik aufsuchen mussten. 81.502 Patienten aus beiden Gruppen entwickelten später eine Demenz, die stationär behandelt wurde. Autoimmunpatienten waren um rund 20 % häufiger davon betroffen als die anderweitig Erkrankten. Männer entwickelten häufiger eine Demenz als Frauen.
Die Wissenschaftler vermuten, dass insbesondere Gefäßschädigungen infolge von Störungen des Immunsystems verantwortlich für den beschleunigten Abbau von Hirnleistungen sein könnten. Dafür spricht, dass Autoimmunerkrankungen überwiegend das Risiko für vaskuläre Demenzen und weniger für Alzheimer erhöht haben.
Rheuma und Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Ein zusätzlicher Faktor
Rheuma ist ein entzündliches Geschehen, von dem nicht nur der Bewegungsapparat, sondern auch Herz und Gefäße betroffen sein können. Beschwerden wie Schmerzen in Gelenken oder Weichteilen stehen zwar im Vordergrund entzündlich-rheumatischer Erkrankungen. „Begleitende Erkrankungen von Herz und Gefäßen treten allerdings bei Menschen mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen häufiger auf als bei ansonsten Gesunden“, betont Prof. Dr. med. Udo Sechtem vom Wissenschaftlichen Beirat der Deutschen Herzstiftung.
Rheuma-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für entzündliche Aktivitäten auch in den Wänden der Blutgefäße, es kommt bei ihnen vermehrt zu einer Verkalkung der Gefäßwände (Arteriosklerose). Die Folge können Gefäßkomplikationen bis hin zu Herzinfarkt und Schlaganfall sein. „Wer an Rheuma leidet, sollte deshalb zu regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen“, rät der Herzspezialist am Cardiologicum Stuttgart.
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Das Risiko eines Rheumapatienten, eine Herz-Kreislauf-Erkrankung zu erleiden, entspricht dem eines Patienten mit Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) beziehungsweise dem eines zehn Jahre älteren Patienten ohne Rheuma. So tritt eine Herzschwäche (Herzinsuffizienz) bei älteren Patienten mit rheumatoider Arthritis doppelt so häufig auf wie bei gleich alten Personen ohne Rheuma.
Vor allem die Arterien, die den Herzmuskel mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen (Herzkranzgefäße), können von der Arteriosklerose betroffen sein. „Liegt zusätzlich eine rheumatische Erkrankung vor, beschleunigt sich die Arteriosklerose, Ablagerungen in den Gefäßen, Plaques genannt, drohen schneller aufzureißen und leiten Katastrophen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall ein.“ Diese Gefahr steigt insbesondere dann, wenn die Betroffenen zusätzlich erhöhte Blutfettwerte (Cholesterin), Bluthochdruck, Diabetes oder Übergewicht haben.
Um Herz- und Gefäßkomplikationen bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen bis hin zu Herzinfarkt, Schlaganfall und Herzschwäche zu vermeiden, „muss der Vorsorge ein noch höherer Stellenwert als bislang eingeräumt werden“, betont der Stuttgarter Kardiologe. Die Vorsorge umfasst eine Laboruntersuchung und eine Ultraschalluntersuchung des Herzens und der Gefäße, ebenso EKG und bildgebende Verfahren zur Feststellung von Durchblutungsstörungen des Herzens und Ablagerungen in den Gefäßen (CT, MRT). Auch bei größeren Umstellungen der Rheuma-Therapie wird geraten, das Herz- und Gefäßrisiko zu überprüfen. Neben der medikamentösen Behandlung der entzündlichen Krankheitsaktivität und Einstellung von Risikofaktoren wie Bluthochdruck und erhöhten Cholesterinwerten ist ein gesunder Lebensstil von Bedeutung: Neben einer gesunden Ernährung und dem Verzicht auf das Rauchen ist die regelmäßige Bewegung von besonderer Bedeutung.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Alzheimer: Ein komplexes Bild
Bereits im Jahr 1995 war Ärzten aufgefallen, dass Rheumapatienten seltener bzw. später an Alzheimer erkrankten als Nichtrheumatiker. Bei der Suche nach möglichen Ursachen für dieses erstaunliche Phänomen stellte man fest, dass die betreffenden Patienten häufig entzündungshemmende Schmerzmittel, sogenannte nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), einnahmen.
Um zu ergründen, ob hier tatsächlich ein kausaler Zusammenhang besteht, wurde ein solches Mittel, Flurizan, an Mäusen getestet. Mit Erfolg. Bei den Tieren kam es durch die Behandlung zu einem deutlichen Rückgang der für Alzheimer typischen Beta-Amyloid-Plaques, so dass sich die Herstellerfirma »Myriad Genetics« 2008 entschloss, Flurizan an 1700 Patienten klinisch zu testen. Doch die Hoffnung auf eine baldige Therapie gegen Alzheimer erwies sich als trügerisch.
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Für ihre Versuche nutzten die Forscher erstmals menschliche Nervenzellen (Neuronen), bei deren Gewinnung sie sich auf ihre langjährigen Erfahrungen mit Stammzellen stützen konnten. Tatsächlich lassen sich dank der Fortschritte in der Stammzellforschung aus Zellen des Körpers inzwischen sehr effektiv Gehirnzellen erzeugen. Um dies im Labor zu realisieren, verwendeten Brüstle und seine Mitarbeiter gespendete Hautzellen von zwei Patienten mit erblicher Alzheimer-Erkrankung und stellten daraus sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) her. Das heißt, sie versetzten die Hautzellen in ein quasi-embryonales Stadium zurück, von dem ausgehend sich Zellen ganz allgemein in nahezu jeden Gewebetyp verwandeln lassen.
An den auf solche Weise gewonnenen Nervenzellen testeten sie anschließend mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika, darunter Diclofenac (Handelsname unter anderem Voltaren) und Ibuprofen (Ibutop). Die Versuche erbrachten ein zwiespältiges Ergebnis. Zum einen zeigte sich, dass hohe NSAR-Konzentrationen tatsächlich dazu führen, die Amyloid-Bildung zu drosseln. Allerdings sind die dabei auftretenden Nebenwirkungen in der Regel so gravierend, dass man sie Patienten nicht zumuten kann.
»Um zu belastbaren Vorhersagen über den Erfolg eines Alzheimer-Wirkstoffs zu kommen, müssen die Tests direkt an den betreffenden menschlichen Nervenzellen durchgeführt werden«, sagt Brüstles Kollege Philipp Koch. Das heißt freilich nicht, dass Wirkstofftests an aus Stammzellen generierten Nervenzellen künftig überflüssig wären. Im Gegenteil. Diese Testverfahren sind geeignet, die bisher in der Demenzforschung üblichen Untersuchungen an Tiermodellzellen oder Hirnzellen verstorbener Patienten vielfach zu ersetzen. Vermutlich wird sich dabei auch irgendwann klären lassen, was Rheumatiker wirklich vor Alzheimer schützt. Einer neueren Studie zufolge könnte das ein bestimmtes Protein sein, das im Körper von Rheuma-Patienten freigesetzt wird und den Abbau von Amyloid-Plaques anregt.
Funktionelle Kapazität bei rheumatoider Arthritis
Mit funktioneller Kapazität wird die Leistungsfähigkeit oder funktionelle Einschränkung beschrieben, beispielsweise bei der rheumatoiden Arthritis (RA). Niedrige funktionelle Kapazität steht in Zusammenhang mit dem zukünftigen Verlust alltäglicher Funktion und mit kardiovaskulären Ereignissen. Patienten-berichtete Maße zur Krankheitsschwere (PGA) und sportlichen Selbstwirksamkeit waren in dieser Studie signifikant mit der funktionellen Kapazität bei RA assoziiert.
RA-Patienten in ambulanter Behandlung an einer Rheuma-Klinik nahmen an der Studie teil. Zur Messung der funktionellen Kapazität wurde der 6-Minuten-Gehtest (6MWT) durchgeführt. Die im 6MWT zurückgelegte Distanz wurde in einer Analyse (Modell 1) mit den Faktoren Geschlecht, Alter und Körpergewicht (body mass index, BMI) verglichen. In Modell 2 wurden weitere Faktoren wie Rauchen, einer Selbsteinschätzung der Krankheitsaktivität durch die Patienten (patient global assessment, PGA), sportlicher Selbstwirksamkeit, depressive Symptome (Hospital Anxiety and Depression Scale’s Depression score, HADS-D) und wahrgenommener Stress.
79 RA-Patienten im durchschnittlichen Alter von 65 Jahren (76 % Frauen) nahmen an der Studie teil. Die durchschnittliche (Median) im Test 6MWD zurückgelegte Distanz war 493 m. In Modell 1 waren BMI und Alter signifikant mit der Strecke im 6MWD assoziiert. Bei Berücksichtigung weiterer Faktoren (Modell 2) zeigten sich die selbst eingeschätzte Krankheitsschwere (PGA) und die Sport-Selbstwirksamkeit als signifikant mit dem 6MWD-Ergebnis assoziiert.
Die Patienten-berichteten Maße (PROM) PGA und Sport-Selbstwirksamkeit waren demnach signifikant mit der funktionellen Kapazität (Gehstrecke im 6MWT) bei Personen mit RA assoziiert. Krankheitsspezifische Maße wie Entzündungswerte oder Erkrankungsdauer spielten jedoch nach dieser Analyse keine wichtige Rolle bei der funktionellen Kapazität der RA-Patienten.
Biomarker in der Diagnose und Therapie
Biomarker werden unter anderem für die Diagnose von Krankheiten genutzt. Bei vielen Erkrankungen ist eine Diagnose essenziell für die richtige Behandlung. Wie beispielsweise seltene rheumatische Erkrankungen: Sie äußern sich häufig durch unspezifische Symptome, die verschiedenste Ursachen haben könnten. Eine Behandlung kann aber mit recht aggressiven Medikamenten einhergehen. Ohne eine klare Diagnose werden diese Mittel nicht verschrieben.
Beim Mammakarzinom (Brustkrebs) gibt es beispielsweise verschiedene Arten von Krebszellen. Manche von ihnen reagieren auf die Hormone Östrogen und Progesteron, andere nicht. Wenn die Tumorzellen hormonempfindlich sind, können sie mithilfe einer Hormontherapie (endokrine Therapie) behandelt werden. Ein solcher Weg wäre aber bei Krebszellen sinnlos, weil sie unabhängig von den beiden Hormonen wachsen.
Ein weiterer Nutzen von Biomarkern ist das Überwachen des Krankheitsverlaufs. Verbessern sich die Symptome oder werden sie schlechter? Wie schnell verändert sich der Zustand der Betroffenen? Bei den bisher beschriebenen Einsatzbereichen geht es jeweils darum, zu bewerten, was ist. Wie wird eine Krankheit wahrscheinlich verlaufen? Auch diese Frage lässt sich mit Biomarkern besser klären. Ein Beispiel ist der Botenstoff TFGβ: Er kann schon zu Beginn einer COVID-19-Infektion voraussagen, wie schwer der Verlauf der Erkrankung sein wird. Hohe Konzentrationen des Botenstoffs im Blutserum deuten auf eine schwere Erkrankung hin.
Wie wirksam wird eine Behandlung sein? Biomarker, die Aufschluss über den Erfolg bestimmter Behandlungsmethoden geben sollen, werden unter anderem im Hinblick auf bestimmte Krebssorten erforscht. Gleichzeitig werden Medikamente entwickelt, die in den Mechanismus eingreifen, der durch die Mutation nicht fehlerfrei abläuft - das funktioniert dann aber nur bei Patientinnen und Patienten mit genau diesem genetischen Merkmal. Im Zusammenhang mit Darmkrebs wird zu Biomarkern geforscht, die eine Mischung aus Subtypen-Unterscheidung, Prognostik und Prädiktion bieten können. Denn verschiedene Darmkrebsvarianten haben sehr unterschiedliche Auswirkungen. Ein Subtyp reagiert besonders gut auf eine moderne Behandlungsmethode, andere sprechen darauf weniger an.
Das Feld der Biomarker und ihre Einsatzmöglichkeiten sind also groß. Neben Krebserkrankungen (und COVID-19) stehen noch weitere Bereiche im Fokus der Biomarkerforschung.