Die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) ist eine Erkrankung, bei der es zu Schädigungen der kleinen Nervenfasern kommt, die in verschiedenen Organen, der Haut und den peripheren Nerven vorkommen. Betroffene leiden häufig unter brennenden Schmerzen, stechenden Missempfindungen in Händen und Füßen, die sich nachts verstärken und den Schlaf beeinträchtigen können. Zusätzlich können rot-violett gefärbte und geschwollene Füße auftreten. Im fortgeschrittenen Stadium können sich diese Symptome auf den Rumpf ausbreiten und funktionelle Störungen im Magen-Darm-Trakt sowie Herz-Kreislauf-Dysregulationen verursachen. Die Diagnose der SFN gestaltet sich komplex, da Standardtests zur Feststellung von Polyneuropathie oft unauffällig sind.
Diagnostik der Small-Fiber-Neuropathie
Die Diagnostik einer SFN ist komplex, weil die bei Verdacht auf eine Polyneuropathie angewandten Standardtests bei der SFN ohne Befund sind. So erfassen die Messung der Nervenleitgeschwindigkeit und die Elektromyografie erfassen lediglich die großen Nervenfasern. Eine ausführliche Anamneseerhebung bringen erste Anhaltspunkte.
Um den Verdacht auf eine Small Fiber Neuropathie zu bestätigen, gilt aktuelle nur eine Hautbiopsie als aussagekräftig, da die Routinediagnostik mittels Nervenleitgeschwindigkeitsmessung bzw. Elektroneurografie bei der SFN Normalbefunde zeigt, da hiermit nur die markhaltigen Fasern untersucht werden können. Klinische Untersuchungen durch Prüfung der Nadelstichempfindlichkeit, Vibrationsempfinden und Kalt-Warm-Testung an den Gliedmaßen sind richtungsweisend, wenn die Empfindungen reduziert sind. Ergänzend erfolgt eine Hautstanzbiopsie, die der Erfassung der Nervenfaserdichte dient.
Für die Diagnose der Small-Fiber-Neuropathie wurden verschiedene Kriterien vorgeschlagen. Für diese müssen zwei der folgenden drei Bedingungen erfüllt sein:
- klinische Symptome einer Beeinträchtigung der kleinen Fasern (vor allem distal betonte sensible Plus- oder Minussymptome)
- abnorme Wahrnehmungsschwellen für Wärme und/oder Kälte am Fuß, festgestellt mittels quantitativer sensorischer Testung
- reduzierte intraepidermale Nervenfaserdichte am Unterschenkel, ermittelt per Hautbiopsie
Zur Beurteilung der neuropathischen Schmerzen empfehlen die Autoren den painDETECT-Fragebogen. Autonome Symptome lassen sich z.B. mit der COMPASS-31-Skala erfassen. Nach einer orthostatischen Kreislaufregulationsstörung sollte mittels Stehtest gesucht werden. Nach 5 Minuten Liegen lässt man den Patienten 10 Minuten stehen und zeichnet dabei minütlich Herzfrequenz und Blutdruck auf. Eine SFN kann auch als Komorbidität eines posturalen Tachykardiesyndroms (POTS) auftreten. Erkennbar ist ein POTS z.B. daran, dass die Herzfrequenz während einer Stehzeit von 10 Minuten anhaltend um mehr als 30 oder 40 Schläge pro Minute steigt, keine orthostatische Hypotonie besteht und Symptome wie Schwindel oder Herzstolpern schon länger als drei Monate vorhanden sind. Auch lageunabhängige Symptome wie Kopfschmerzen oder gastrointestinale Beschwerden können auftreten. Bisherige Befunde sprächen dafür, dass eine SFN bei gleichzeitigem POTS meist nicht längenabhängig ist, so Fischer und Kollegen. Als seltene Differenzialdiagnose muss man an autoimmune autonome Neuropathien denken. Die Betroffenen leiden vor allem unter ausgeprägten Kreislaufbeschwerden und unter Blasenentleerungsstörungen. Pathophysiologisch relevant sind Autoantikörper z.B. gegen die α3-Untereinheit der ganglionären Acetylcholinrezeptoren. Einige Patienten leiden unter neuropathischen Schmerzen. Biopsie und sensorische Testung zeigen ggf.
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Differenzialdiagnostische Abklärung
Zur differenzialdiagnostischen Abklärung einer Small-Fiber-Neuropathie (SFN) werden verschiedene Laboruntersuchungen durchgeführt, um mögliche Ursachen zu identifizieren und andere Erkrankungen auszuschließen. Zu den wichtigsten Tests gehören:
- Nüchternblutzucker, HbA1c, oraler Glukosetoleranztest: Zum Ausschluss eines Diabetes mellitus oder einer gestörten Glukosetoleranz.
- GOT, Gamma-GT, CDT (Carbohydrate-Deficient Transferrin): Zur Beurteilung der Leberfunktion und zum Nachweis von chronischem Alkoholkonsum.
- TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon): Zum Ausschluss einer Hypothyreose.
- Vitamin B1 und B6 Spiegel: Zum Nachweis von Vitaminmangel oder -überdosierung.
- Vitamin B12 Spiegel, evtl. Holotranscobalamin: Zum Ausschluss eines Vitamin B12-Mangels.
- Hepatitis C Virus Antikörper, HIV-Test: Zum Ausschluss von Infektionen als Ursache der Neuropathie.
- Immunelektrophorese: Zum Nachweis von monoklonalen Antikörpern, die auf ein Multiples Myelom hindeuten könnten.
- ANA, RF, ds-DNA-AK, Anti-Sm-Antikörpern, Anti-Ro/SSA, Anti-La/SSB: Zum Ausschluss von Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) oder Sjögren-Syndrom.
- Eventuell genetische Diagnostik: Bei Verdacht auf Natriumkanalmutationen.
- Alpha-Galaktosidase-Aktivität im Blut, GLA-Gentest (Trockenblusttest-insbesondere bei Frauen): Zum Ausschluss des Morbus Fabry.
- Erregernachweis Trypanosoma cruzi: Zum Ausschluss der Chagas-Krankheit.
- Gliadin-IgG- und IgA-Antikörper, Anti-Endomysium-Antikörper (EMA-IgA): Zum Ausschluss von Zöliakie.
In bestimmten Fällen kann auch eine Liquoruntersuchung erforderlich sein, um detailliertere Informationen zu erhalten und andere neurologische Erkrankungen auszuschließen.
Therapie der Small-Fiber-Neuropathie
Die Therapie der Small-Fiber-Neuropathie konzentriert sich auf die Behandlung der zugrunde liegenden Ursache, falls diese identifiziert werden kann, sowie auf die Linderung der Symptome.
Ziel der Therapie kann die Beseitigung der Ursachen sein, sofern diese einer Therapie zugänglich sind. Bei Diabetes mellitus, eine der häufigsten Ursachen der SFN, geschieht dies durch bessere Einstellung der Blutzuckerwerte. Vorrangiges Ziel ist die Behebung oder Linderung der Symptome. Die neuropathischen Schmerzen können allerdings nur mittels Schmerztherapie behandelt werden. Hier steht die Reduktion der Schmerzintensität im Vordergrund. Standardschmerzmittel versagen jedoch.
Medikamentöse Therapie neuropathischer Schmerzen
Die medikamentöse Therapie neuropathischer Schmerzen bei Polyneuropathie, einschließlich der Small-Fiber-Neuropathie, zielt darauf ab, die Schmerzwahrnehmung zu reduzieren und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Da eine komplette Schmerzfreiheit oft nicht erreichbar ist, ist es wichtig, realistische Erwartungen zu setzen und die Therapie individuell anzupassen. Die oralen Medikamente sollten langsam aufdosiert und je nach Nebenwirkungen individuell titriert werden. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die analgetische Wirkung zeitverzögert eintritt.
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Die aktuelle S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) empfiehlt die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin sowie trizyklische Antidepressiva (TCA) und Duloxetin als Mittel der ersten Wahl zur Therapie neuropathischer Schmerzen.
Antikonvulsiva
Laut aktueller S2-Leitlinie der DGN sollen Gabapentin und Pregabalin als Mittel der ersten Wahl zur Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden, unabhängig von der Ätiologie [25]. Auch in einer Metaanalyse der Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG; [10]) wird eine starke Empfehlung für den Einsatz von Gabapentin und Pregabalin ausgesprochen - bei einer „number needed to treat“ (NNT) von 6,3-8,3 für Gabapentin und 7,7 für Pregabalin. Nebenwirkungen unter der Therapie sind häufig und umfassen vor allem zentralnervöse Effekte wie Schwindel, Schläfrigkeit, Konzentrations- und Gleichgewichtsstörungen, die nicht selten zum Therapieabbruch führen.
Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Topiramat blockieren Natriumkanäle peripherer Nozizeptorafferenzen [8]. Aufgrund der geringen Evidenz und häufiger Nebenwirkungen werden Carbamazepin und Oxcarbazepin laut Leitlinie nicht zur Behandlung von schmerzhaften Polyneuropathien empfohlen [25]. Bei Versagen von Gabapentin und Pregabalin kann im Einzelfall ein Off-label-Versuch erfolgen, vor allem bei einschießenden Schmerzattacken. Das Nebenwirkungsprofil von Carbamazepin und Oxcarbazepin ist ungünstig und umfasst kognitive Störungen, Benommenheit, Müdigkeit, Schwindel, Ataxie und gastrointestinale Störungen, aber auch Hyponatriämie, Blutbildveränderungen, Leberschädigung oder allergische Hautreaktionen. Topiramat und Lamotrigin sollten im Allgemeinen nicht zur Therapie neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden. Lamotrigin kann im Einzelfall (bei Human-immunodeficiency-virus[HIV]-Neuropathie) erwogen werden, sollte jedoch wegen Nebenwirkungen (allergische Hautreaktionen) vorsichtig aufdosiert werden.
Antidepressiva
Die selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Duloxetin und Venlafaxin führen über eine Inhibition der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin zu einer Verstärkung der endogenen deszendierenden Schmerzhemmung. Laut Leitlinie sollten TCA als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden [25]. Insbesondere bei begleitenden Schlafstörungen kann sich Amitriptylin aufgrund seines sedierenden Effekts günstig auswirken. Bei der DPN ist Amitriptylin einem Placebo deutlich überlegen (NNT 5,1; [5, 18]). Aufgrund der nichtselektiven Bindung sind Nebenwirkungen häufig. auf. Bei möglichen kardialen Komplikationen wird vor Therapiebeginn die Ableitung eines Elektrokardiogramms ab dem 65. Lebensjahr empfohlen.
Duloxetin ist in Deutschland als Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der schmerzhaften DPN zugelassen [25]. Die NNT für eine mindestens 50 %ige Schmerzreduktion liegt bei 5,8 für 60 mg/Tag bzw. 5,7 für 120 mg [27]. Für eine Dosis unter 60 mg/Tag konnte kein wirksamer Effekt gezeigt werden [15]. Venlafaxin hat in Deutschland keine Zulassung für die Behandlung neuropathischer Schmerzen, es kann jedoch in Einzelfällen „off label“ eingesetzt werden [25]. In einem Review mit 13 Studien, darunter 8 zur Polyneuropathie, konnte eine signifikante Schmerzreduktion ab einer Dosis von 150 mg gezeigt werden [2]. Zu Therapiebeginn treten häufig Übelkeit und Erbrechen auf, diese sind jedoch im Verlauf oft reversibel. Aufgrund potenzieller Blutdrucksteigerung werden regelmäßige Kontrollen empfohlen [5].
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Topische Behandlung
Ein Vorteil der Topika ist die geringe systemische Nebenwirkungsrate und somit gute Verträglichkeit, sodass der Einsatz vor allem für ältere Patienten empfohlen wird. Nach Nervenschädigung kommt es unter anderem zu einer Transient-receptor-potential-vanilloid-1(TRPV1)-Überexpression auf intakten Nervenfasern. Vom Capsaicinpflaster wird Capsaicin in die Haut freigesetzt und bindet selektiv TRPV1-Rezeptoren auf nozizeptiven Endigungen. Dies resultiert initial in einer Übererregbarkeit der Nervenfasern mit Brennen, Hyperalgesie, Allodynie und Rötung durch Freisetzung vasoaktiver Substanzen. Allgemein werden Capsaicinpflaster hinsichtlich ihres schmerzlindernden Effekts in verschiedenen Übersichtsarbeiten als vergleichbar zu anderen Therapieansätzen bewertet [20]. Die S2-Leitlinie empfiehlt das Hochdosispflaster als zweite Wahl zur Therapie neuropathischer Schmerzen, bei lokalisierten Schmerzen auch als Primärtherapie [25]. Generell sollte die Therapie so früh wie möglich im Krankheitsverlauf begonnen werden [17]. Unter der Therapie können lokale Hautreaktionen wie Rötung, Brennen und Juckreiz, auftreten [16].
Lidocainpflaster wirken als Lokalanästhetika über Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle auf Nozizeptorafferenzen. Zudem bildet das Pflaster eine mechanische Barriere gegenüber äußeren Reizen mit Schutz vor Allodynie und Hyperalgesie [22]. Laut Leitlinie können Lidocainpflaster in der Therapie lokalisierter neuropathischer Schmerzen als zweite Wahl eingesetzt werden (bei postherpetischer Neuralgie gegebenenfalls als erste Wahl), bei allen anderen Neuropathien „off label“ [25]. In mehreren offenen klinischen Studien konnte eine positive Wirkung von Lidocainpflastern bei DPN gezeigt werden, sodass der Einsatz grundsätzlich empfohlen wird. Da nur etwa 3 % des Lidocains systemisch absorbiert werden, sind systemische Nebenwirkungen selten.
Botulinumtoxin
Der schmerzlindernde Effekt intrakutaner Botulinumtoxin(BTX)-Injektionen entsteht durch verminderte Freisetzung proinflammatorischer Substanzen, Deaktivierung von Natriumkanälen und verminderten axonalen Transport mit Verhinderung einer peripheren und zentralen Sensibilisierung [21]. In einer Metaanalyse zweier Studien zur Behandlung der DPN wurde eine signifikante Schmerzreduktion gezeigt [14]. In einer placebokontrollierten Studie wurden 66 Patienten mit peripherem neuropathischem Schmerz untersucht (14 mit schmerzhafter Polyneuropathie). Es fand sich eine signifikante Schmerzlinderung über 24 Wochen (NNT 2,5; [3]). Insgesamt wurde aufgrund der unzureichenden Datenlage eine Level-B-Empfehlung für BTX bei DPN ausgesprochen [24].
Opioide
Opioide wirken als Agonisten an µ‑Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem. Einige Opioide wirken zusätzlich auf die endogene Schmerzmodulation. Je nach Wirksamkeit werden niederpotente und hochpotente Opioide unterschieden, wobei jeweils die Morphinäquivalenzdosis angegeben wird. Neben zentralnervösen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen) und Obstipation, kann es im Verlauf auch zu einer Toleranzentwicklung kommen. Der Einsatz von Opioiden mit dualem Wirkmechanismus liefert einen zusätzlichen analgetischen Nutzen. Das niederpotente Tramadol hemmt neben seiner Wirkung am µ‑Rezeptor die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme. Tapentadol wirkt zusätzlich über eine Noradrenalinwiederaufnahmehemmung. In einer Analyse zweier placebokontrollierter Studien zur Behandlung der DPN konnte durch den Einsatz von Tapentadol eine signifikante Schmerzlinderung erzielt werden. In der NeuPSIG-Leitlinie werden niederpotente Opioide als zweite Wahl und hochpotente Opioide als dritte Wahl empfohlen [10].
Lacosamid
Das Antiepileptikum Lacosamid wirkt, indem es die Natriumkanäle Nav1.3, Nav1.7 und Nav1.8 blockiert. Lacosamid ist derzeit nur in speziellen Fällen als Antiepileptikum zugelassen, nicht für die Behandlung neuropathischer Schmerzen. Die kürzlich veröffentlichte LENSS-Studie („Lacosamide-Efficacy-'N'-Safety in SFN“) [1] aus den Niederlanden untersuchte daher die Substanz hinsichtlich der Schmerzbehandlung sowie Sicherheit und Verträglichkeit bei Patienten mit Nav1.7-SFN. Die 24 Studienteilnehmer erhielten doppelblind, randomisiert für acht Wochen entweder 2 x 200 mg Lacosamid (n=12), gefolgt von acht Wochen Placebo (n=12) oder umgekehrt (erst Placebo, dann Lacosamid). Die Schmerzmessung erfolgte anhand einer Schmerzskala („Pain Intensity Numerical Rating Scale“). Eine Schmerzreduktion um mindestens einen Skalenpunkt galt als effektive Wirksamkeit. Im Ergebnis kam es unter Lacosamid bei 58,3% der Patienten zu einer Schmerzabnahme um mindestens einen Punkt - gegenüber 21,7% unter Placebo. Unter Lacosamid gaben 33,3% der Patienten eine Besserung ihres allgemeinen Wohlbefindens an, unter Placebo nur 4,3%. Außerdem besserte Lacosamid signifikant vorhandene Schlafstörungen. Keinen Effekt hatte die Substanz allerdings hinsichtlich vegetativer Symptome und der Lebensqualität, was die Studienautoren mit einer zu kurzen Studiendauer und der kleinen Patientenzahl erklären. Die Verträglichkeit und das Sicherheitsprofil der Substanz waren akzeptabel.
Weitere Therapieansätze
Aufgrund der unzureichenden Schmerzlinderung und häufiger Nebenwirkungen unter den derzeit verfügbaren Medikamenten werden in aktuellen Studien neue Therapeutika zur Behandlung neuropathischer Schmerzen untersucht.
Cannabinoide wirken als Agonisten am Cannabinoidrezeptor Typ 1 (CB1). Die Hauptkomponenten sind Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol. In einem aktuellen Cochrane-Review zeigte sich eine deutlichere Schmerzreduktion unter Cannabinoiden im Vergleich zu Placebo, allerdings auch häufiger zentrale Nebenwirkungen [19]. Insgesamt waren die einzelnen Studien klein, von kurzer Dauer und aufgrund der unterschiedlichen Formulierungen und des unterschiedlichen Studiendesigns nicht vergleichbar.
Ein neuer vielversprechender Ansatz zur Therapie ist das „gene silencing“ mutierter Gene. Kürzlich wurden mit Inotersen und Patisiran zwei Medikamente zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie zugelassen, die über ein genetisches Knock-down des betroffenen Proteins Transthyretin wirken [1, 7].
Nicht-medikamentöse Therapie
Da Polyneuropathien häufig mit einer sensiblen Ataxie und motorischen Ausfällen einhergehen, sollte die medikamentöse Therapie um physiotherapeutische Maßnahmen ergänzt werden. Ziele sind unter anderem die Verbesserung von Stand, Gang und Gleichgewicht sowie ein gezieltes Training der Muskelkraft [26]. Zur Verbesserung der Feinmotorik können ergotherapeutische Maßnahmen eingesetzt werden.
Neben sensiblen und motorischen Symptomen können auch autonome Funktionsstörungen, wie eine orthostatische Hypotonie oder gastrointestinale Störungen, auftreten, die eine gezielte Therapie erfordern [26]. Gegen orthostatische Symptome kommt man eventuell durch eine (angepasste) antihypertensive Medikation an. Die Patienten sollten 2-3 Liter pro Tag trinken und 8-12 g Salz täglich zuführen. Kompressionsstrumpfhosen der Klasse II, Stehtraining und ein Training der Bein- und Bauchmuskulatur tragen ebenfalls dazu bei, Kreislaufstörungen einzudämmen.
Wichtige Hinweise
Patienten mit DPN sind meist Cluster 1 zugeordnet [28]. Zurzeit wird untersucht, ob das therapeutische Ansprechen auf bestimmte Medikamente je nach Clusterzugehörigkeit unterschiedlich ist. Die Notwendigkeit der Patientenstratifizierung wird durch eine Studie von Demant et al. [9] untermauert, in der der Effekt von Oxcarbazepin auf die Schmerzintensität bei peripherem neuropathischem Schmerz untersucht wurde. Die Subgruppe von Patienten mit einer thermischen Hyperalgesie („irritable nociceptor phenotype“) profitierte hier deutlicher von der Therapie als die Gesamtkohorte (NNT 3,9 vs.
Ursachen der Small-Fiber-Neuropathie
Die Ursachen der Small-Fiber-Neuropathie (SFN) sind vielfältig. Häufige Gründe sind Alkoholismus und Diabetes. Wenn diese beiden Gründe nicht vorliegen, kommen viele seltene Erkrankungen in Frage.
Zu den möglichen Ursachen und Risikofaktoren gehören:
- Metabolische Ursachen: Diabetes mellitus, gestörte Glukosetoleranz, Hypothyreose.
- Infektionen: HIV-Infektion, Hepatitis C, Chagas-Krankheit.
- Medikamente und Substanzen: Metronidazol, Statine, Nitrofurantoin, Chemotherapeutika, Alkohol.
- Autoimmunerkrankungen: Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom, Zöliakie, Sarkoidose.
- Hereditäre Ursachen: HSAN II, II, III, IV, Erythromelalgie, Natriumkanalmutationen, Amyloidose, Morbus Fabry.
- Malnutrition: Vitamin B1 oder B12 Mangel, Vitamin B6-Überdosierung.
- Paraneoplastisch: Multiples Myelom
Es ist wichtig, die zugrunde liegende Ursache der SFN zu identifizieren, um eine gezielte Behandlung einzuleiten und das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.
Symptome der Small-Fiber-Neuropathie
Die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) betrifft hauptsächlich kleine sensible und autonome Nervenfasern, die für Schmerz- und Temperaturwahrnehmung sowie autonome Funktionen zuständig sind. Motorische und dickere sensible Fasern bleiben dabei intakt. Die Kleinfaserneuropathie ist elektroneurografisch nicht nachweisbar, weshalb die Diagnose herausfordernd sein kann.
Bei der längenabhängigen Form der Erkrankung überwiegen auf oder direkt unter der Haut lokalisierte Fehlwahrnehmungen, die distal betont sind. Zu den Plussymptomen zählen Brennschmerzen, Parästhesien, Allodynie und Hyperalgesie. Unter den Minussymptomen werden u.a. Autonome neuropathische Symptome sind vor allem verbreitet bei einer SFN, die im Rahmen eines Diabetes mellitus, einer Amyloidose oder des Sjögren-Syndroms auftritt.
Die Patienten leiden unter brennenden Schmerzen der Extremitäten, vor allem in den Beinen/Füßen. Nachts nehmen die Schmerzen oft zu, sodass viele Patienten unter Schlafstörungen leiden. Hinzu kommen Missempfindungen (Sensibilitätsstörungen), beispielsweise werden Berührungsreize als schmerzhaft wahrgenommen (Hyperästhesie). Die Erkrankung schreitet meistens langsam fort und das Temperatur- und Schmerzempfinden nimmt im Verlauf ab. Außerdem sind vegetative Funktionsstörungen möglich, zum Beispiel im Magen-Darm-Trakt oder beim Kreislauf.