Einführung
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, bei der das Immunsystem die Myelinscheiden der Nervenfasern angreift. Dimethylfumarat (DMF), unter dem Handelsnamen Tecfidera bekannt, ist ein oral zu verabreichender Immunmodulator, der zur Behandlung von schubförmig remittierender MS (RRMS) eingesetzt wird. Obwohl DMF bereits seit Längerem in der MS-Therapie etabliert ist, sind die genauen Mechanismen, die seiner Wirksamkeit zugrunde liegen, noch nicht vollständig aufgeklärt. Dieser Artikel beleuchtet den aktuellen Stand der Forschung zum Wirkmechanismus von DMF bei MS.
Klinische Wirksamkeit von Dimethylfumarat
DMF hat sich in klinischen Studien als wirksam bei der Reduktion der Krankheitsaktivität bei RRMS erwiesen. Langzeitdaten über einen Beobachtungszeitraum von insgesamt sieben Jahren, die in den beiden zulassungsrelevanten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien DEFINE und CONFIRM (zwei Jahre) und der offenen Anschlussstudie ENDORSE (fünf Jahre) gewonnen wurden, belegen dies. Die Behandlung mit DMF zeigte eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate und des Fortschreitens der Behinderung. In der Gruppe der neudiagnostizierten Patienten, die durchgehend über sieben Jahre mit DMF behandelt wurden (DMF/DMF), blieb die mittlere jährliche Schubrate über den gesamten Behandlungszeitraum stabil auf einem niedrigen Niveau von 0,13 Schüben/Jahr. Nahezu zwei Drittel (61,8%) der Patienten blieben schubfrei. Der überwiegende Anteil der DMF/DMF-Patienten (85,4%) hatte auch nach sieben Jahren keine über 24 Wochen bestätigte Behinderungsprogression erlitten. Mehr als jeder Zweite (54,9%) blieb während der gesamten Beobachtungszeit ohne klinische Krankheitsaktivität. Ein vergleichbarer klinischer Nutzen wurde auch bei den Patienten dokumentiert, die im Jahr 3 von Placebo auf DMF umgestellt wurden (PBO/DMF). Die kumulative Schubrate nahm signifikant um 61% ab (p<0,0001). Über die Hälfte der PBO/DMF-Patienten (55,3%) blieb schubfrei, 77,6% blieben frei von Behinderungsprogression und 48,2% ohne klinische Krankheitsaktivität.
Registerdaten bestätigen die Wirksamkeit unter Praxisbedingungen. Eine retrospektive Analyse der Behandlungsdaten von 8199 Patienten mit schubförmig remittierender MS, die in der klinischen Routineversorgung unterschiedliche krankheitsmodifizierende Therapien erhalten hatten, ergab, dass DMF mit einer signifikant niedrigeren jährlichen Schubrate in den 12 Monaten nach Therapiebeginn assoziiert war als Interferon beta, Glatirameracetat und Teriflunomid. Die jährlichen Schubraten unter DMF waren vergleichbar mit denen unter Fingolimod. Eine retrospektive Datenanalyse des globalen Registers MSBase bestätigt eine mit Fingolimod vergleichbare schubprophylaktische Wirksamkeit von DMF im klinischen Alltag. Auch hier war das Schubrisiko unter DMF niedriger als unter Interferon beta, Glatirameracetat und Teriflunomid. In der DMF-Kohorte von MSBase waren nach zwei Jahren Therapie etwa 75% der Patienten schubfrei. Zudem weisen Anwendungsdaten aus deutschen Arztpraxen darauf hin, dass eine Therapieumstellung auf DMF die jährliche Schubrate gegenüber einer Interferon-basierten Vortherapie um 72% und gegenüber einer Vortherapie mit Glatirameracetat um 78% reduzieren kann.
Einfluss auf den Zellstoffwechsel
Neuroimmunologen der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster haben nachgewiesen, dass DMF maßgeblich deshalb wirkt, weil es in den Zellstoffwechsel eingreift. Die Substanz Dimethylfumarat (DMF) wirkt bei multipler Sklerose (MS), indem sie in den Zellstoffwechsel eingreift und unterschiedlich wirkt, je nachdem, wie die Zellen der Behandelten es verstoffwechseln. DMF steuert gezielt diejenigen Zellen an, die viel Energie umsetzen und dadurch viel Sauerstoff bilden. Durch eine Reaktion führt es dazu, dass noch mehr Sauerstoff gebildet wird, der sich in den Mitochondrien anlagert, den Kraftwerken der Zelle. Dieser Sauerstoff ist jedoch hochreaktiv, wodurch die Zellen in zu großen oxidativen Stress geraten, der sie letztendlich in die Apoptose treibt. Dieser Stress und auch der Zelltod sind in bestimmtem Umfang sogar erwünscht, damit die Aktivierung der Zellen funktioniert.
Individuelle Unterschiede im Ansprechen auf DMF
Problematisch wird der Mechanismus dadurch, dass er nicht immer in gleichem Maß stattfindet. Haben Erkrankte einen durchschnittlichen Immunmetabolismus, so werden nur ungefähr so viele Zellen abgetötet, dass eine normale Immunabwehr möglich bleibt. Bei Patienten mit einem geringen Zellstoffwechsel besteht jedoch die Gefahr, dass zu viele T-Zellen sterben: Die Immunabwehr ist geschwächt, Infektionen werden wahrscheinlicher. Diese Lymphopenie - das Absinken der Zahl von T-Zellen - ist eine bekannte Nebenwirkung von DMF, aber auch von vielen anderen Medikamenten zur Behandlung von Autoimmunität. Unterschreitet die Zellzahl bestimmte Grenzwerte, müssen Therapien unterbrochen werden - das Infektionsrisiko ist zu hoch. Meist kehren dann die überschießende Immunreaktion, die Entzündung und die Symptome einer Autoimmunerkrankung zurück.
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Die neueste Forschung des Teams aus Münster könnte helfen, das Risiko solcher Folgen besser einzuschätzen: „Wir können den Zellmetabolismus bestimmen und so prüfen, ob diese Nebenwirkung wahrscheinlich ist“, erläutert Prof. Klotz, die als Oberärztin an der Klinik für Neurologie arbeitet. Das sei aber erst ein Anfang, denn bei DMF handelt es sich nicht um das einzige Medikament, das bei unterschiedlichen Patienten verschieden wirkt. Bereits vor einiger Zeit bewies das Team von Prof. Klotz Ähnliches für die MS-Therapie mit dem Wirkstoff Teriflunomid. „Es lohnt sich ganz sicher, den Zellmetabolismus bei MS-Patienten in den Blick zu nehmen - besonders, wenn wir Patienten künftig individualisierter behandeln wollen“, blickt Prof.
Weitere Wirkmechanismen von DMF
Der Wirkmechanismus von Dimethylfumarat bei MS ist nicht vollständig geklärt. Während ältere Studien aus der Dermatologie die Lymphopenie als eine Hauptwirkung unter dem Fumarsäureester-Gemisch vermuteten, zeigen Folgearbeiten eine Reihe pleiotroper Wirkungen, auch unabhängig von der häufig beobachteten Lymphopenie. Dimethylfumarat hat eine entzündungshemmende Wirkung und möglicherweise neuroprotektive und myelinschützende Eigenschaften. Sowohl Dimethylfumarat (Tecfidera und Generika) als auch Diroximelfumarat (Vumerity) werden im Körper in Monomethylfumarat umgewandelt. Immunmodulatorische und regulatorische T-Zellen nehmen zu. Entzündungsfördernde und zellschädigende Zellen werden reduziert. Es wird vermutet, dass diese aktive Form ein Protein ankurbelt, das die Produktion von Antioxidantien erhöht und so dazu beiträgt, die Aktivität des Immunsystems zu kontrollieren und die Schädigung von Gehirn und Rückenmark bei MS-Patienten zu verringern.
Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim und der Universität zu Lübeck haben entdeckt, wie die Substanz Dimethylfumarat (DMF) bei multipler Sklerose (MS) wirkt. Die therapeutische Wirkung des DMF wird über den HCA2-Rezeptor vermittelt. Bei HCA2 handelt es sich um einen sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der unter anderem auf neutrophilen Granulozyten vorkommt. Bei Tieren, die mit DMF behandelt wurden, waren viel weniger Granulozyten in das Nervensystem eingewandert als bei unbehandelten Tieren. DMF blockiert diese Einwanderung und verhindert so die Entzündung.
Praktikables Therapiemanagement mit DMF
Unter einer Behandlung mit DMF nehmen die Lymphozytenzahlen um etwa 30% ab und bleiben dann stabil. Der Mittelwert bleibt bei der Mehrzahl der Patienten im Normbereich. Ein anhaltender Abfall der Zellzahlen auf Werte ≤0,5×109/l ist selten und wurde bei insgesamt 2,5% der Patienten beobachtet, die mehr als sechs Monate mit DMF behandelt wurden. Um potenziell gefährdete Patienten rechtzeitig zu erkennen, wird empfohlen, vor Einleitung der DMF-Therapie und im weiteren Verlauf alle drei Monate ein Blutbild einschließlich Lymphozyten zu bestimmen.
Nebenwirkungen und Sicherheitsaspekte
Wie bei allen Medikamenten kann es auch bei der Einnahme von DMF zu Nebenwirkungen kommen. Häufige Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall, Übelkeit und Bauchschmerzen sowie Hautrötungen (Flush). In seltenen Fällen kann es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Leberfunktionsstörungen, schweren allergischen Reaktionen oder einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) kommen.
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Regelmäßige Blutbildkontrollen sind während der DMF-Therapie wichtig, um eine Lymphopenie frühzeitig zu erkennen. Bei langdauernden Leuko- bzw. Lymphopenien ist von einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen auszugehen.
DMF in der Schwangerschaft und Stillzeit
Dimethylfumarat (Tecfidera und Generika) und Diroximelfumarat (Vumerity) sollten während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Verhütung nicht angewendet werden. Ausnahmen sind nur zulässig, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Außerdem sollten beide Medikamente nicht in der Stillzeit angewendet werden, da ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann.
DMF bei Kindern und Jugendlichen
Dimethylfumarat (Handelsname Tecfidera) ist seit Mai 2022 in Deutschland für Kinder und Jugendliche ab 13 Jahren mit einer schubförmig-remittierenden multiplen Sklerose (RRMS) zugelassen. Der Wirkstoff kommt infrage zur Erstbehandlung von Kindern und Jugendlichen mit RRMS und für vorbehandelte Kinder und Jugendliche, deren multiple Sklerose nicht hochaktiv ist.
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