Drogenabhängigkeit ist ein komplexes Problem, das durch Veränderungen im Gehirn gekennzeichnet ist. Die Forschung hat gezeigt, dass bestimmte neuronale Verbindungen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von zwanghaftem Drogenkonsum spielen. Dieser Artikel beleuchtet die Mechanismen, durch die Drogen die synaptische Funktion beeinflussen und wie diese Veränderungen zu Suchtverhalten führen können.
Kokain und Neurotransmitter
Kokain ist eine illegale Droge, die aus dem Kokastrauch gewonnen wird. Die wichtigsten Anbauländer sind Kolumbien, Bolivien und Peru, wo der Anbau von Koka-Pflanzen illegal ist. Kokain wirkt als Wiederaufnahmehemmer für die Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Serotonin. Durch die Blockade der Wiederaufnahme bleiben transmittergesteuerte Natriumionen-Kanäle dauerhaft geöffnet. Bei normalem Nervensignalfluss werden Neurotransmitter nach der Signalübertragung wieder in die Präsynapse aufgenommen. Die Wasserlöslichkeit ermöglicht die Aufnahme über die Schleimhäute. Die Wirkung setzt nach etwa 3-5 Minuten ein und hält ca. an.
Die Rolle von Dopamin
Drogen mit Suchtpotential beeinflussen im Gehirn die Aktivität des Neurotransmitters Dopamin. Dies betrifft vor allem das mesolimbische System, auch bekannt als Belohnungssystem. Amphetamin beispielsweise fördert die Ausschüttung von Dopamin in den synaptischen Spalt, so dass der nachfolgende Rezeptor besonders stark aktiviert wird. Kokain verstärkt ebenfalls die Aktivität dopaminerger Rezeptoren, dies allerdings vorwiegend durch die Hemmung der Wiederaufnahme von Dopamin in die präsynaptische Endigung. Andere Drogen mit Suchtpotential wie Cannabis oder Opioide vermitteln ebenfalls zumindest einen Teil ihrer Wirkung über das Dopaminsystem.
Neuronale Verbindungen und Suchtverhalten
Ein Forschungsteam der Universität Genf hat eine wichtige Entdeckung gemacht, die erklären könnte, warum manche Menschen das offenkundig schädliche Konsumverhalten nicht einstellen können. Die Forscherinnen und Forscher haben Unterschiede im Gehirn identifiziert, die zwischen zwanghaftem und kontrolliertem Verhalten differenzieren.
Experimente mit Mäusen
Das Forschungsteam der Universität Genf hat mit einer speziellen Technik gearbeitet, um das Dopaminsystem bei gentechnisch veränderten Mäusen manipulieren zu können. Mittels Laserlicht, das über eine Glasfaser in das Gehirn der Mäuse gelangte, konnte das Team direkt die Aktivität von Dopaminneuronen beeinflussen und so das Belohnungsempfinden auslösen. In den Versuchen konnten die Mäuse das Laserlicht selbst durch Drücken eines Hebels auslösen. Drückten sie den Hebel, wurde nach kurzer Verzögerung Dopamin ausgeschüttet, ähnlich dem Effekt von Drogenkonsum. Diese Aktion führten die Tiere zunächst über einen Zeitraum von etwa zwei Wochen durch, damit sich der Lerneffekt - Hebel drücken zieht Dopaminauschüttung nach sich - bei den Tieren einprägen konnte.
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An den folgenden Tagen erhielten die Mäuse bei einem Drittel der Hebelbetätigungen zufällig einen zwar nicht gefährlichen, aber unangenehmen Stromschlag. Dabei konnte das Team beobachten, dass einige, aber nicht alle Tiere das Hebelpressen reduzierten. 40 Prozent der Mäuse drückten den Hebel deutlich seltener, während die restlichen 60 Prozent Schmerzen in Kauf nahmen, um weiterhin ihre Dopaminneuronen stimulieren zu können. Die Beobachtung, dass ein Teil der Mäuse ihr Verhalten trotz negativer Folgen aufrechterhält, würde dem Verhalten von Menschen ähneln, die ihren Drogenkonsum trotz nachweislich schädlicher Folgen fortsetzen.
Die Rolle des orbitofrontalen Kortex und des dorsalen Striatums
Die Forscher untersuchten die Aktivität von Neuronen, die verschiedene Hirnareale miteinander verbinden, und zwar während die Mäuse den Hebel betätigten. Es zeigte sich, dass eine synaptische Verbindung zwischen einer wichtigen Instanz für die Entscheidungsfindung, dem orbitofrontalen Kortex, und dem so genannten dorsalen Striatum besonders aktiv war. Das dorsale Striatum ist für willkürliche Bewegungsabläufe von Bedeutung und ist zudem Teil des Belohnungssystems.
Das Team konnte nun beobachten, dass die Aktivität dieser neuronalen Verbindung kurz vor dem Hebeldrücken und der Inkaufnahme eines elektrischen Schocks zunahm. Wurde die Verbindung künstlich gehemmt, stellten auch die zuvor ausdauernd hebeldrückenden Tiere ihre Aktivität ein. Wurde die Hemmung aufgehoben, fingen die Mäuse wieder an, den Hebel zu drücken.
Tatsächlich konnte das Forschungsteam nachweisen, dass die Stärke der synaptischen Verbindung zwischen den Neuronen des orbitofrontalen Kortex und dem dorsalen Striatum bei den Mäusen, die trotz Schmerzen weiter den Hebel drückten, zugenommen hatte. Mäuse, die das Hebeldrücken einstellten, zeigten eine weniger starke Verbindung beider Hirnareale.
Um die Bedeutung dieser Verbindung zu testen, manipulierte das Forschungsteam die Stärke der synaptischen Verbindung zwischen dem orbitofrontalen Kortex und dem dorsalen Striatum. Wurde die Verbindung abgeschwächt, reduzierte sich das Hebeldrücken bei Mäusen, die einen Stromschlag bislang tolerierten. Umgekehrt konnten Mäuse, die angesichts des Schmerzreizes auf eine Hebelbetätigung verzichteten, durch die Stärkung der synaptischen Verbindung dazu gebracht werden, dies trotzdem zu tun.
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Vergleich mit menschlichem Drogenkonsum
Die Forscher räumen ein, dass der Laser zu einer fast unmittelbaren Belohnungsempfinden führt, während zwischen der Einnahme einer Droge und dem Wirkbeginn etwas mehr Zeit verstreicht. In einer früheren Studie hätten sie aber zeigen können, dass durch die Gabe von Kokain und der neuronalen Aktivierung durch den Laser eine nahezu identische Veränderung bei Dopamin-Neuronen und ihren unmittelbar nachgelagerten Zielen beobachtet werden kann.
Die Rolle des Belohnungssystems
Lernen, sich anstrengen, arbeiten - was uns antreibt, ist unser ständiges Verlangen nach Belohnung: Durch eine gute Note, ein höheres Gehalt oder mehr Anerkennung. Auslöser dafür ist unser Belohnungssystem. Entwickelt hat es sich, um uns zur Selbsterhaltung und zur Erhaltung der Art zu motivieren, indem wir Nahrung suchen und uns fortpflanzen. Doch uns moderne Menschen führt das Belohnungssystem auch dazu, dass wir von manchen Dingen gar nicht genug bekommen können.
Drogen als Abkürzung zur Belohnung
Besonders gefährlich wird es, wenn Menschen eine Art Abkürzung auf dem Weg zur neuronalen Belohnung nehmen: über Zigaretten, Alkohol oder eine Dosis Kokain - also jegliche Art von Drogen. Drogen wirken durch unterschiedliche Mechanismen und auf verschiedene Rezeptoren im Gehirn. Gemein ist aber allen, dass sie das Belohnungssystem mithilfe des Botenstoffs Dopamin aktivieren. Und das deutlich stärker, als alle natürlichen Belohnungen, die wir kennen. Amphetamine beispielsweise setzen bei Versuchstieren zehnmal mehr Dopamin frei als Nahrungsaufnahme oder Sex.
Neuronale Anpassungsprozesse
Das Gehirn merkt sich, welche Stoffe zu einer besonderen Belohnung geführt haben. Das Verlangen nach den belohnenden Substanzen wird dadurch stärker, komplexe neuronale Anpassungsprozesse setzen ein und diese Adaptation verändert das Gehirn nachhaltig. Die enge Interaktion von Reizverarbeitung, Kognition, Gedächtnis und Emotion bedingen so ein Suchtverhalten, das nach und nach erlernt wird und schließlich in ein nahezu automatisiertes Handlungsmuster mündet.
Habituation und Sensitivierung
Auf dem Weg zur Sucht sind mehrere Schritte besonders bedeutsam. Zunächst kommt es zu einer Gewöhnung an das durch die Substanzen ausgelöste Gefühl der Leichtigkeit und Euphorie. Diese Gewöhnung wird im Fachjargon als Habituation bezeichnet. Gleichzeitig wird der Suchtkranke immer sensibler für Reize, die mit der Aufnahme des Suchtstoffes in Verbindung stehen, zum Beispiel der Anblick eines Bierglases. Immer wird er an das schöne Gefühl bei Konsum der Droge erinnert und möchte dem Verlangen nach der Substanz nachgeben, was als Sensitivierung (Habit-Bildung) bezeichnet wird. Da gleichzeitig eine Toleranzentwicklung einsetzt, reicht dem Suchtkranken die letztmalige Dosis nicht mehr aus, um das gleiche Gefühl zu entwickeln - und er muss immer mehr konsumieren.
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Die Rolle des präfrontalen Cortex
Entscheidend für die Ausbildung einer Suchterkrankung ist das Zusammenspiel von Netzwerken des präfrontalen Cortex mit denen des dopaminergen mesolimbischen Systems. Bei Personen, die zu Abhängigkeit neigen, kann der präfrontale Cortex von vornherein eine Dysfunktion aufweisen. Durch den anhaltenden Substanzkonsum wird dies noch verstärkt. Die kognitive Kontrolle nimmt dann ab! Diese kognitive Kontrolle über impulsives Verhalten und Automatismen wird auch als Top-Down-Hemmung bezeichnet. Umgekehrt sprechen die Wissenschaftler von Bottom-Up-Prozessen, wenn Reize wahrgenommen werden, in tieferen Hirnregionen verarbeitet und dann an höhere Hirnregionen wie den präfrontalen Cortex weitergeleitet werden. Bei Suchtpatienten kann das mesolimbische System durch diese Bottom-Up-Prozesse den präfrontalen Cortex sozusagen ‚kidnappen‘.
Veränderungen im Striatum
Durch bildgebende Verfahren wie die funktionelle Magnetresonanztomografie (MRT) konnten in den letzten Jahren die neurobiologischen Adaptationsmechanismen im Rahmen von Abhängigkeitserkrankungen immer genauer verstanden werden. Ein besonders bedeutendes Kerngebiet im mesolimbischen System ist dabei das so genannte Striatum. Es wird in einen ventralen (nach vorne gerichteten) Teil und einen dorsalen (zum Rücken gerichteten) Teil unterschieden. Im ventralen Striatum ist auch der Nucleus accumbens lokalisiert, der als das „Lustzentrum“ im Gehirn gilt. In bildgebenden Studien lässt sich beobachten, dass bei zunehmender Abhängigkeit die Aktivierung vom ventralen Striatum in das dorsale Striatum wandert. Dieser Shift von ventral nach dorsal könnte damit im Zusammenhang stehen, dass sich auch das Verhalten von Suchtkranken in Bezug auf Drogen im Verlauf ändert. Während die Abhängigen anfangs noch freiwillig und zum Vergnügen konsumieren, verlieren sie zunehmend die Kontrolle über ihr Verhalten und sehen sich immer stärker gezwungen, Drogen zu nehmen.
Weitere Wirkmechanismen von Drogen an Synapsen
Eine Vielzahl von Medikamenten, Drogen und Giften entfalten ihre Wirkung an Synapsen. Dazu binden sie meist an Rezeptoren der Prä- oder Postsynapse oder hemmen wichtige Enzyme und führen somit zu einer Veränderung der Abläufe an der Synapse. Da Neuronen komplex miteinander verschaltet sind, führen psychotrope Substanzen meist zu Veränderungen im Neurotransmitterhaushalt und wirken auf verschiedenste Organsysteme.
Nervengifte
- Botulinumtoxin (ugs. Botox): Botulinumtoxin ist ein sehr starkes und gefährliches Nervengift, das durch das Bakterium Clostridium botulinum gebildet und medizinisch unter anderem bei Schönheitsoperationen eingesetzt wird. Seine Wirkung entfaltet Botulinumtoxin vor allem an den Synapsen der Muskelzellen. Dort wirkt es in der Präsynapse acetylcholinführender Neuronen, indem es Proteine spaltet, die an der Verschmelzung der Vesikel beteiligt sind. Ohne diese Proteine kann Acetylcholin nicht in den synaptischen Spalt freigegeben werden und es folgt eine Lähmung des Muskels.
- Parathion (E 605): Parathion wurde jahrelang als Insektizid eingesetzt, da es gegen Insekten wirkt, bei Pflanzen aber keine schädliche Wirkung zeigt. 2002 wurde es jedoch verboten, da es auch bei Menschen die Acetylcholinesterase irreversibel hemmt. Durch diese Hemmung kann der Transmitter Acetylcholin nicht mehr in Acetyl und Cholin gespalten und in die Präsynapse aufgenommen werden.
Amphetamine
Amphetamine bewirken eine Ausschüttung der Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin in den synaptischen Spalt. Aufgrund der ähnlichen Struktur wirken sie zusätzlich am Transporter der Präsynapse hemmend auf die Wiederaufnahme der Transmitter. Beide Mechanismen führen zu einem Überangebot von Dopamin und Noradrenalin im synaptischen Spalt und somit zu einer verstärkten Wirkung. Dadurch führt Amphetamin im Organismus unter anderem zu erhöhter Wachheit und Aufmerksamkeit, erhöhter Herzfrequenz und einem Blutdruckanstieg sowie einem gesteigerten Selbstbewusstsein und Euphorie. Vor allem bei hohen Dosen und häufiger Einnahme können schwere Nebenwirkungen auftreten.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer wie Citalopram werden unter anderem bei Depressionen eingesetzt. Sie wirken hemmend auf den Serotonin-Transporter, dessen Aufgabe es ist, Serotonin aus dem synaptischen Spalt in die Präsynapse zu transportieren. Durch die Hemmung liegt mehr Serotonin im synaptischen Spalt vor. Dies kann zu einer Verbesserung der Stimmung und des Antriebes führen.
Benzodiazepine
Benzodiazepine binden an den GABA-A-Rezeptor und führen zu einer Verstärkung der Wirkung des Neurotransmitters GABA (γ-Aminobuttersäure). Dadurch wird der durch GABA induzierte Chlorid-Ionen-Einstrom in die Postsynapse verstärkt. Die Hyperpolarisation führt zu einer verstärkten Hemmung von Neuronen, die zu einer angstlösenden, beruhigenden, muskelentspannenden und schlaffördernden Wirkung führt.
Epidemiologie des Drogenkonsums
Bezüglich der Konsumsituation lässt sich feststellen, dass Cannabinoide in Deutschland (BMG 2015), aber auch weltweit die mit Abstand am häufigsten konsumierten illegalisierten Substanzen sind (UNODC 2014). Als nächstes folgen Kokain und die Psychostimulanzien sowie sog. Designerdrogen. Aber auch Opioide wie Heroin haben insgesamt immer noch eine große Bedeutung, auch wenn in Europa seit 2010 ein deutlicher Rückgang der Sicherstellungen von Heroin zu verzeichnen ist.
In Deutschland finden sich in der Altersgruppe von 15-64 Jahren 4,7 Personen mit riskantem Drogenkonsum auf 1000 Einwohner (DHS 2015), womit Deutschland im europäischen Vergleich zu den Ländern mit niedriger Prävalenz zählt. Bei Männern zeigt sich eine deutlich höhere Konsumprävalenz als bei Frauen.
Der Epidemiologische Suchtsurvey (ESA) von 2012 zeigte an einer Stichprobe von 9084 Personen, deren Namen zufällig aus den Einwohnermelderegistern gezogen worden waren, dass Cannabis in Deutschland die am häufigsten konsumierte illegale Droge ist, mit einer 12-Monats-Prävalenz von 4,5 %, es folgen Kokain (0,8 %) und Amphetamine (0,7 %, Pabst et al. 2013). Dabei werden illegale Drogen insgesamt deutlich häufiger von Männern konsumiert als von Frauen.
Risikofaktoren für Drogenkonsum
Der Grund, warum einige Menschen ein erhöhtes Risiko aufweisen, bei Konsum einer Droge, d. h. einer Substanz mit Abhängigkeitspotenzial, einen exzessiven, schädlichen Konsum und eine Abhängigkeitserkrankung zu entwickeln, ist nur ansatzweise bekannt. Einer Hypothese zufolge werden Drogen dann verstärkt konsumiert, wenn sie wenig negative, d. h. aversive Wirkung haben. Wer also viel Alkohol verträgt, neigt auch dazu, viel Alkohol zu konsumieren und glaubt, dass der Alkoholkonsum für ihn nicht schädlich sei.
Alle Drogen mit Abhängigkeitspotenzial setzen Dopamin frei und verstärken so den Drogenkonsum. Dies könnte dann besonders ausgeprägt sein, wenn das dopaminerge Verstärkungssystem bereits vor dem Drogenkonsum nur wenig aktiv ist, sei es aufgrund von Umweltfaktoren (das dopaminerge Überträgersystem ist sehr stressempfindlich) oder aufgrund von genetischen Faktoren.
Sensitivierung und "Incentive-Sensitization"
Ein verhaltensbiologisch interessanter Aspekt ist das neurobiologisch begründete Modell der Sensitivierung. Es ersetzt die überholten Modelle der „psychischen Abhängigkeit“ oder gar der volkstümlich oftmals angenommenen „Willensschwäche“ der Patienten und könnte die häufige Beobachtung erklären, dass Menschen nach wiederholter Einnahme einer abhängigkeitsinduzierenden Substanz - unabhängig vom Profit durch positiv verstärkende Wirkungen - auch gegen ihren eigenen Wunsch konsumieren (Kienast und Heinz 2006a; Feil et al. 2010). Das Modell der Sensitivierung wurde ursprünglich aus tierexperimentellen Untersuchungen mit Stimulanzien abgeleitet. Hier konnten nach wiederholter Gabe verstärkte, also durch Sensitivierung verursachte psychomotorische Reaktionen ausgelöst werden. Die Ursache liegt sehr wahrscheinlich in einer anhaltenden Veränderung von Zellen im Nucleus accumbens (s. oben). Einfach gesprochen ist dieser Vorgang dem der Toleranzbildung entgegengesetzt. Sensitivierung führt offenbar zu einer pathologisch erhöhten Aktivität im Nucleus accumbens. Dieser wird dann schon bei kleinsten Dosen der entsprechenden Substanz oder aber bereits allein durch Reize, die die betroffene Person mit der Substanz in Verbindung bringt, aktiviert. Somit wird vermutlich ausgehend vom Belohnungssystem eine „unwiderstehliche“ Motivation mit Handlungsimpulsen, die sich auf den Konsum der entsprechenden Substanz ausrichtet, hervorgerufen. Dieser Mechanismus, in der internationalen Literatur als „Incentive-Sensitization“ bezeichnet (Berridge und Robinson 1998; Robinson und Berridge 2008), ist ein Erklärungsversuch für die Beobachtung, dass sich süchtige Patienten unabhängig von einem subjektiven Lustempfinden wie gezwungen fühlen, den Suchtstoff erneut zu beschaffen und zu konsumieren.
Kokain: Ein Beispiel für Drogenwirkung
Kokain greift, wie man seit längerem weiß, in die chemische Weiterleitung von Nervenimpulsen an Synapsen ein. An diesen Schaltstellen wird auf ein einlaufendes elektrisches Signal hin eine Botensubstanz, ein Neurotransmitter, freigesetzt; er durchquert in Millisekunden den winzigen synaptischen Spalt zur Empfängerzelle und heftet sich dort an spezifische Rezeptoren. Seine Wirkdauer ist begrenzt; er wird entweder in das Senderneuron zurücktransportiert oder durch Enzyme im Spalt abgebaut.
Eben diesen Prozeß beeinflußt Kokain: Es hemmt die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin, Dopamin und Serotonin und verlängert so deren Aufenthalt im Spalt. Die Blutdrucksteigerung sowie die erhöhte Wachheit und Wachsamkeit beispielsweise resultieren aus einer länger anhaltenden Einwirkung von Noradrenalin auf die innervierte Gefäßmuskulatur beziehungsweise auf Teile des Stammhirns. Die Verhaltens- und Persönlichkeitsveränderungen lassen sich hingegen größtenteils dem Einfluß der Droge auf Systeme zuschreiben, die Signale durch Dopamin übermittelt bekommen.
In welchen Hirnstrukturen Kokain insbesondere seine euphorischen, also seine unmittelbar belohnenden Effekte entfaltet, ließ sich an Tieren ermitteln, die sich die Droge auf Tastendruck intravenös injizieren konnten. Die Untersuchungen haben sich vor allem auf das limbische System konzentriert: mehrere, beim Menschen ringförmig um das Stammhirn angeordnete Kerne (kleine Gruppierungen von Nervenzellen mit ähnlicher Gestalt und Biochemie), die vorwiegend im vorderen Bereich des Gehirns liegen und miteinander verschaltet sind. Es hat unter anderem mit Emotionen, Stimmungen und Motivationen (Trieben) zu tun. Vermutlich sind die Kerne Teil des Lustzentrums. In einigen ist Dopamin der vorherrschende Neurotransmitter; er scheint für motivationale Prozesse wichtig zu sein, da Tiere und Menschen in einen antriebslosen - demotivierten - Zustand verfallen, wenn man seine Aktivität durch eine Substanz drosselt, die ihm den Platz am Rezeptor streitig macht.
Heroin und Opiatrezeptoren
Heroin löst subjektiv positive Empfindungen aus. In Tests mit radioaktiver Markierung wurde festgestellt, dass Heroin langfristig mit dem Opiatrezeptor an der Oberfläche von Nervenzellen reagiert. Der Rezeptor bewirkt die Produktion von cAMP in der Zelle (second messenger).
Ist kein Heroin vorhanden wird an den Rezeptoren cAMP hergestellt, ein physiologisch günstiger Zustand. Heroin setzt sich an die Rezeptoren, blockiert somit die Bildung von cAMP. Dies führt zu chaotischen physiologischen Verhältnissen, Rauschzustand. Der Körper reagiert. Die cAMP-Menge soll gleich gehalten werden, also werden in der Folge neue Rezeptoren gebildet. Der Normalzustand ist wieder hergestellt…um den Rauschzustand zu erreichen muss mehr Heroin verwendet werden.
Absetzen Heroin: alle Rezeptoren produzieren die Freisetzung von cAMP: Überreaktion mit Erbrechen, Schüttelfrost, Schmerzen. Entwöhnung von Heroin erfolgt, indem Körper Rezeptoren langsam abbaut.
Neuromodulatoren und Synapsenfunktion
Der häufigste Botenstoff im Gehirn ist Glutamat. So genannte modulatorische Botenstoffe wie Adrenalin, Dopamin und Serotonin beeinflussen die Signalweiterleitung mit Glutamat und verändern damit unsere Wahrnehmung, unsere Gefühle und unsere Handlungen. Auch alle psychoaktiven Drogen wirken über dieses modulatorische System, bei vielen psychiatrischen Erkrankungen wie Depressionen oder Suchtkrankheiten ist es gestört.
Forscher haben herausgefunden, dass das Molekül Synapsin hierbei eine bedeutende Rolle spielt. Es sitzt auf der Oberfläche der synaptischen Vesikel und verändert durch die Wirkung von verschiedensten Neuromodulatoren seine Form. Das führt dazu, dass sich die Vesikel in den Synapsen entweder zusammenschließen und mehr Botenstoffe ausschütten, was das Signal verstärkt. Oder die Vesikel ziehen sich aus der Synapse zurück, schütten weniger Botenstoff aus und das Signal wird abgeschwächt.