Einführung
Cholinerge Synapsen spielen eine entscheidende Rolle bei der Neurotransmission, indem sie Acetylcholin (ACh) verwenden, um Signale zwischen Neuronen oder zwischen Neuronen und Muskelzellen zu übertragen. Physostigmin ist ein Medikament, das die Funktion cholinerger Synapsen beeinflusst, indem es die Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase (AChE) hemmt. Dieser Artikel untersucht die Wirkungsweise von Physostigmin, seine Anwendungen und seine potenziellen Nebenwirkungen.
Cholinerge Synapsen und Acetylcholin
Cholinergika, auch cholinerge Agonisten genannt, erhöhen die Menge an Acetylcholin (ACh), das auf cholinerge Muskarin- und Nikotinrezeptoren wirkt. Muskarinrezeptoren befinden sich im Zentralnervensystem (ZNS) und sind Teil des parasympathischen Nervensystems, das auf Cholinergika reagiert. Nikotinrezeptoren befinden sich im ZNS an der neuromuskulären Endplatte. Acetylcholin (ACh) ist der Prototyp eines direkt wirkenden cholinergen Arzneimittels.
Acetylcholin (ACh) wird in den synaptischen Spalt freigesetzt. Der Cholintransporter (CHT) nimmt Cholin in das präsynaptische Neuron auf, und der vesikuläre ACh-Transporter (VAChT) nimmt ACh in das Speichervesikel auf.
Wirkungsweise von Physostigmin
Physostigmin ist ein reversibler Hemmstoff der Acetylcholinesterase (AChE). Es wirkt, indem es die Aktivität des Enzyms Acetylcholinesterase hemmt, das für den Abbau von Acetylcholin (ACh) im synaptischen Spalt verantwortlich ist. Physostigmin besitzt eine einzigartige Carbamatstruktur, die es ihm ermöglicht, eine vorübergehende kovalente Bindung mit dem Serinrest des Enzyms einzugehen. Diese Wechselwirkung führt zu einer verlängerten Hemmung der AChE-Aktivität, da das Carbamat im Vergleich zu Acetylcholin langsamer hydrolysiert wird. Durch die Hemmung von AChE erhöht Physostigmin die Konzentration von ACh im synaptischen Spalt, was zu einer verstärkten Aktivierung der cholinergen Rezeptoren führt. Die Fähigkeit der Verbindung, biologische Membranen zu durchdringen, wird auf ihre lipophile Natur zurückgeführt, die ihre Interaktion mit AChE in verschiedenen Umgebungen erleichtert.
Auswirkungen auf das Nervensystem
Physostigmin regt die Aktivität des Parasympathikus an. Dieser Teil des vegetativen Nervensystems ist beteiligt an der Steuerung der inneren Organe, des Herzschlages, der Atmung und der Verdauung.
Lesen Sie auch: Synaptische Auswirkungen von Strychnin
Toxidrome
Toxidrome fassen typische Symptomkomplexe zusammen. Hierdurch wird es deutlich leichter eine Eingrenzung der Substanzen, die die Vergiftung ausgelöst haben könnten, vorzunehmen. Das Wort Toxidrome setzt sich aus „Intoxikation“ und „Syndrom“ zusammen. Viele Substanzen haben eine ähnliche toxische Wirkung. Diese klinisch auseinander zu halten fällt schwer. Sich zu merken, welche Gifte und Medikamente welche (Neben-)Wirkungen haben umso mehr. Hier helfen die Toxidrome einige wenige wichtige Symptomkomplexe zusammenzufassen, auf die es ankommt. Mit diesen wenigen Toxidromen hat man eine Vielzahl der möglichen Intoxikationen schnell im Kopf. Diese Informationen helfen dem Giftnotruf sehr bei unklaren Substanzen die Möglichkeiten einzugrenzen und klare Therapieempfehlungen zu geben.
Anwendungen von Physostigmin
Physostigmin ist in Deutschland und Österreich zugelassen zur Behandlung von:
- Vergiftungen mit anticholinerg wirkenden Substanzen wie zum Beispiel Alkaloiden (in Tollkirsche, Stechapfel etc.), Inhaltsstoffen einiger Pilze (wie Panther- und Fliegenpilz), trizyklischen Antidepressiva (wie Amitriptylin, Imipramin), starken Schmerzmitteln aus der Gruppe der Opiate sowie diversen Narkosemitteln
- Alkoholentzugsdelir (Form von Delirium)
- verzögertem Erwachen nach einer Operation (Zulassung nur in Deutschland)
- Kältezittern, auch "Shivering" genannt (Zulassung nur in Deutschland)
Solche Substanzen können bereits in therapeutischer Dosierung zu einem sogenannten zentralen anticholinergen Syndrom (ZAS) führen. Dieses äußert sich in Symptomen wie starker Erregbarkeit (Hyperaktivität, Unruhe, Angst) oder Koma sowie Temperaturanstieg, Herzrasen, Weitstellung der Pupillen (Mydriasis), trockener und heißer Haut sowie Unfähigkeit zur Blasenentleerung (Harnretention). Das ZAS ist potenziell lebensbedrohlich!
Pharmakologisch mit dem liquorgängigen indirekten Parasympatikomimetikum Physostigmin (s. Dosierung von Physostigmin: initial 0,04 mg/kg langsam i.v.; maximal 1 mg/min und 2 mg Gesamtdosis, bei Kindern titrierte Gaben in Einzeldosen von 0,02 mg/kg. Die kontinuierliche kardiorespiratorische Überwachung ist erforderlich. Der Wirkungseintritt erfolgt nach 3-15 Minuten, die Wirkdauer beträgt 20 Minuten bis 2 Stunden. In seltenen Fällen kann die kontinuierliche Gabe erforderlich sein. Bei Auftreten von peripheren Nebenwirkungen von Physostigmin (s. oben) können diese mit Glycopyrrolat behandelt werden.
Physostigmin als Antidot
Physostigmin eignet sich somit als Gegenmittel zu Substanzen, die sich gegen die Wirkung von Acetylcholin richten (anticholinerg wirksamen Substanzen) wie bestimmte Pflanzengifte und Medikamente.
Lesen Sie auch: Überblick: Medikamente & Nervensystem
Weitere Anwendungen
Aufgrund seiner Fähigkeit, die ACh-Konzentration im Gehirn zu erhöhen, wurde Physostigmin auch zur Behandlung von Demenz eingesetzt. Donepezil und Rivastigmin (zur Behandlung des M. Alzheimer) hemmen den Abbau von ACh, was zu ↑ ACh im synaptischen Spalt führt.
Nebenwirkungen von Physostigmin
Die primäre Nebenwirkung von Cholinergika ist eine Überstimulation des parasympathischen Nervensystems. Die Symptome resultieren aus übermäßigen ACh-Spiegeln in Synapsen, Drüsen, glatten Muskeln und motorischen Endplatten.
Mögliche Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, ein verlangsamter Herzschlag (Bradykardie), starkes Schwitzen, eine Verengung der Bronchien (Bronchokonstriktion) und sogar ein zerebraler Krampfanfall (= Krampfanfall, der vom Gehirn ausgeht).
Wichtige Hinweise zur Anwendung von Physostigmin
Die Gabe von Physostigmin wird sehr streng gehandhabt, da der Wirkstoff sehr giftig ist. Die tödliche Dosis für Menschen beträgt nur etwa zehn Milligramm.
Gegenanzeigen
In bestimmten Fällen darf Physostigmin keinesfalls verabreicht werden. Zu diesen absoluten Kontraindikationen zählen:
Lesen Sie auch: Eine Analyse von DMT und dem Gehirn
- Vergiftung mit irreversiblen Cholinesterasehemmern
- Myotone Dystrophie (eine erbliche Muskelerkrankung)
- Depolarisationsblock nach Gabe depolarisierender Muskelrelaxanzien
- geschlossenes Schädel-Hirn-Trauma
- Verengung oder Verschluss (Obstruktion) im Magen-Darm-Trakt oder in den ableitenden Harnwegen
Daneben gibt es relative Kontraindikationen, also Umstände, bei denen vor einer Verabreichung von Physostigmin zuerst sehr sorgfältig Nutzen und Risiken der Anwendung abgewogen werden. Nur wenn der zu erwartende Nutzen den Risiken überwiegt, darf der Wirkstoff gegeben werden.
Das gilt bei stark verlangsamtem Herzschlag (Bradykardie), niedrigem Blutdruck (Hypotonie), Asthma bronchiale, Diabetes, Colitis ulcerosa sowie Morbus Parkinson.
Wechselwirkungen
Physostigmin und andere Vertreter seiner Wirkstoffklasse (indirekt wirkende Parasympathomimetika: Distigmin, Neostigmin) gehen mit verschiedenen anderen Arzneistoffen Wechselwirkungen ein. Sie beeinflussen zum Beispiel die Wirkung von muskelentspannenden Substanzen (Muskelrelaxanzien). Die Wirkung von sogenannten nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien (Rocuronium, Atracurium etc.) wird abgeschwächt, jene von depolarisierenden Muskelrelaxanzien verlängert.
Außerdem können Physostigmin und verwandte Verbindungen in Kombination mit Herz-Kreislaufmitteln vom Typ Betablocker zu niedrigem Blutdruck und Reizleitungsstörungen am Herzen führen.
Altersbeschränkung
Es liegen keine Anwendungsdaten zu Kindern und Jugendlichen vor. Die übliche Dosierung für Kleinkinder beträgt initial 0,5 Milligramm bis zu einer Maximaldosis von zwei Milligramm, solange keine Nebenwirkungen auftreten und die Symptome der zu behandelnden Vergiftung weiter bestehen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Es gibt wenig Erfahrung mit der Anwendung von Physostigmin in der Schwangerschaft und Stillzeit.
Eine Anwendung bei Schwangeren ist möglich, wenn es unbedingt notwendig ist. Zur Sicherheit kann die Entwicklung des Ungeborenen mittels Ultraschall genau überwacht werden. Berichte über angeborene Defekte nach Gabe von Physostigmin in der Schwangerschaft existieren nicht.
Eine notwendige, kurzzeitige Anwendung von Physostigmin in der Stillzeit scheint akzeptabel. Der Säugling sollte aber sorgfältig beobachtet werden.
Alternativen zu Physostigmin
Es gibt Situationen, in denen Physostigmin nicht geeignet ist oder alternative Behandlungen bevorzugt werden.
Anticholinerges Syndrom
Beim anticholinergen Syndrom sind die Patienten „heiß und trocken“. Die Haut ist gerötet und die Schweiß- und Speichelproduktion ist reduziert. Der Patient zeigt eine Tachykardie und eine Mydriasis. Einige Patienten zeigen delirante Symptome mit Halluzinationen, Agitation und Verwirrtheit. Auch Krampfanfälle können auftreten. Andere Patienten zeigen eine Vigilanzminderung bis hin zum Koma. Einige auslösende Substanzen haben noch weitere toxische Wirkungen wie zum Beispiel trizyklische Antidepressiva. Diese können kardiotoxisch wirken. Hier sind zusätzlich Herzrhythmusstörungen (v.a. mit breitem QRS-Komplex) möglich.
Die Therapie besteht in einer symptomatischen Therapie nach ABCDE und ggf. Gabe von Physostigmin. Physostigmin kann in einer Dosis von initial 0,5mg über 3-5 Minuten gegeben werden. Bei ausbleibender Besserung kann in weiteren 0,5mg-Schritten langsam bis maximal 2mg titriert werden. Bei zu rascher Gabe oder Überdosierung droht ein cholinerges Syndrom.
Myasthenia Gravis
Myasthenia gravis (MG) gehört zu den eher seltenen Krankheitsbildern der Neurologie. Patienten zeigen eine Muskelschwäche, die unter andauernder Belastung zunimmt und sich nach einer Ruhephase wieder zu bessern vermag. Seit den 30er-Jahren des letzten Jahrhunderts hat man mit den Acetylcholinesterase-Hemmstoffen ein wirksames Grundprinzip zur symptomatischen Therapie gefunden. Diese bewirken eine vermehrte Bereitstellung des Neurotransmitters Acetylcholin und zählen noch immer zu den wichtigen Optionen.
tags: #wirkung #von #physostigmin #an #cholinergen #synapsen