Einführung
Nervenzellen, auch Neuronen genannt, sind die grundlegenden Bausteine des Nervensystems. Sie ermöglichen die schnelle Kommunikation im Körper durch elektrische und chemische Signale. Eine Schlüsselrolle bei der Erzeugung und Weiterleitung dieser Signale spielen Natrium- (Na+) und Kalium- (K+)-Kanäle in der Zellmembran. Diese Kanäle sind nicht gleichmäßig über die Nervenzelle verteilt, sondern befinden sich an spezifischen Standorten, die ihre Funktion beeinflussen.
Entstehung einer Spannung in der Zelle: Das Ruhepotential
Um zu verstehen, wie Na+/K+-Kanäle funktionieren, muss man zunächst die Grundlagen der elektrischen Spannung in einer Zelle verstehen. Im Inneren der Zelle befinden sich negativ geladene organische Stoffe, die die Zellmembran nicht passieren können. Kaliumionen (K+) hingegen können durch die Membran treten. Da im Zellinneren eine hohe Konzentration an K+ vorliegt, strömen diese Ionen aufgrund des Konzentrationsgradienten nach außen. Dabei verlassen jedoch positive Ladungen das Zellinnere, wodurch dieses negativ geladen wird. Nach einer gewissen Zeit werden die K+-Ionen aufgrund der negativen Ladung im Zellinneren wieder angezogen. Es entsteht ein Gleichgewicht zwischen den ausströmenden K+-Ionen und den vom negativen Zellinneren angezogenen. In der Summe ergibt sich eine negative Spannung des Zellinneren gegenüber dem Zelläußeren, das sogenannte Ruhepotential. Das Ruhepotential einer tierischen Nervenzelle beträgt etwa -75 mV.
Das Ruhepotential wird dadurch aufrechterhalten, dass Osmose für den Einstrom von Natrium-Ionen und auch für den Ausstrom von Kalium-Ionen durch die semipermeable Membran sorgt. Die Natrium-Kalium-Pumpe reguliert die Ionenverteilung für das Ruhepotential, indem sie Natrium-Ionen in den extrazellulären und Kaliumionen in den intrazellulären Raum der Nervenzelle pumpt. (3 Na+ raus, 2 K+ rein --> daher ein negatives Vorzeichen beim Ruhepotential, denn es gehen mehr positive Ladungen raus als hinein). Für das Ruhepotential, das sich im Gleichgewicht befindet sind zwei Kräfte verantwortlich. Zum einen der Konzentrationsgradient und zum anderen der Ladungsausgleich. Alle Teilchen streben eine Gleichverteilung, also die gleiche Konzentration, an.
Das Aktionspotential: Eine kurzzeitige Veränderung des Membranpotentials
Bei einem Reiz wird die Ionenverteilung im Axon aktiv verändert. Beginnend am Zellkörper werden zuerst die Natriumkanäle in der Membran geöffnet und Natriumionen strömen ein, wodurch die Ladung im Inneren positiv wird. Kurz darauf öffnen sich Kaliumkanäle und Kaliumionen strömen aus. Anschließend wird das Ruhepotenzial wieder hergestellt. Die Fortführung des Aktionspotenzials entlang des Axons kann nur in eine Richtung erfolgen, da die zurück liegende Membran nicht erregt werden kann.
Das Aktionspotential ist eine kurzzeitige Veränderung des elektrischen Membranpotentials, die zur Reizweitergabe an Nervenzellen führt. Jeder Reiz, den man auch als Erregung bezeichnet, wird durch solche Potentiale weitergegeben, damit er schlussendliche im Gehirn ankommt und interpretiert werden kann. Alle Vorgänge des menschlichen Körpers werden auf diese Weise reguliert. Daher sind die Aktionspotentiale essentiell für das menschliche Leben.
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Aktionspotential Phasen und Ablauf
Der Ausgangszustand in dem sich die Membran befindet, ist das Ruhepotential. Die Membranspannung betragt ca. -70 mV. Der ankommende Reiz, stört dieses Ruhepotential. Die Membranspannung wird dadurch auch geändert, jedoch muss ein bestimmter Schwellenwert erreicht werden, damit ein Aktionspotential ausgelöst wird. Dieser Schwellenwert liegt ungefähr bei -50 mV. Diese Aktionspotentiale laufen dann immer gleich ab. Die Reizstärke beeinfusst also nicht die stärke des Aktionspotentials (Frequenzmodulation). Sollte dieser Schwellenwert nicht erreicht werden, wird der Reiz nicht weitergegeben (Alles oder nichts Gesetz).
Als Reaktion auf den überschrittenen Schwellenwert, läuft das Aktionspotential über das Axon. Dabei werden spannungsgesteuerte Natrium- ($Na^+$) Ionenkanäle geöffnet. $Na^+$ gelangt in das Zellinnere. Dadurch, dass die Natriumionen positiv geladen sind, kommt es zu einer Depolarisierung der Membran. Der intrazelluläre Raum wird durch die große Menge an $Na^+$ positiv geladen. Die in der Membran befindlichen Kalium- ($K^+$) Kanäle sind zu dem Zeitpunkt geschlossen.
Nach ca. 1-2 ms schließen sich de $Na^+$- Kanäle wieder und die $K^+$- Kanäle öffnen sich. $K^+$ diffundert aus dem Zellinneren in Richtung des nun positiver geladenen extrazellulären Raums. Einerseits werden die $K^+$-Ionen durch den Spannungsunterschied (Außen wurde es weniger positiv, da Na+ ins Zellinnere eingedrungen ist) nach "Außen" gezogen, andererseits sorgt der "Drang" des Konzentrationsausgleichs dafür, dass die Ionen in den kaliumarmen Raum diffundieren. Das hat zur Folge, dass die Spannung im Zellinneren wierde abnimmt. Diesen Vorgang nennt man auch Repolarisation.
Nun schließen sich auch die $K^+$-Kanäle wieder. Dies nimt jedoch mehr Zeit in Anspruch, als bei den $Na^+$-Kanälen. Das bedeutet, dass weiterhin $K^+$-Ionen aus dem intrazellulären Raum gelangen können. Das hat zur Folge, dass die Spannung in der Zelle unter das Nivau des Ruhepotentials sinkt. Diesen Zustand nennt man Hyperpolarisation.
Bei diesem Zustand beibt es jedoch nicht. Die $K^+$- und $Na^+$-Kanäle sind nun wieder geschlossen und bleiben ungefähr 2 ms inaktiv, sodass kein weiteres Aktionspotential unmittelbar anknüpfen kann. Das ist die sogenannte Refraktärzeit, sie sorgt dafür, dass ein Aktionspotential nur in eine Richtung, nämlich zur Synapse, und nicht wieder zum Soma läuft. Die $Na^+$$K^+$-Pumpe sorgt dann im Folgenden für den Austausch der beiden Ionen in die Zelle beziehungsweise aus ihr heraus, bis die ursprüngliche Konzentrations- bzw. Ionenverteilung wieder hergestellt ist (Ruhepotential). Nun ist die Membran bereit für ein neues Aktionspotential.
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Die Rolle von Na+/K+-Kanälen bei der Entstehung des Aktionspotentials
Na+/K+-Kanäle sind integrale Membranproteine, die selektiv den Durchtritt von Natrium- bzw. Kaliumionen durch die Zellmembran ermöglichen. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und Weiterleitung von Aktionspotentialen.
Natriumkanäle
Natriumkanäle öffnen sich bei einer Depolarisation der Membran, also wenn das Membranpotential positiver wird. Der Einstrom von positiv geladenen Natriumionen führt zu einer weiteren Depolarisation, wodurch sich noch mehr Natriumkanäle öffnen. Dieser positive Rückkopplungseffekt führt zu einem schnellen Anstieg des Membranpotentials, der sogenannten Depolarisationsphase des Aktionspotentials.
Kaliumkanäle
Kaliumkanäle öffnen sich verzögert nach den Natriumkanälen. Der Ausstrom von positiv geladenen Kaliumionen führt zu einer Repolarisation der Membran, also einer Rückkehr zum negativen Ruhepotential. In manchen Fällen kann die Repolarisation so stark sein, dass das Membranpotential kurzzeitig negativer ist als das Ruhepotential, was als Hyperpolarisation bezeichnet wird.
Standorte von Na+/K+-Kanälen in Nervenzellen
Die Verteilung von Na+/K+-Kanälen ist in verschiedenen Bereichen der Nervenzelle unterschiedlich und trägt zur spezifischen Funktion jedes Bereichs bei.
Axonhügel
Der Axonhügel ist der Bereich der Nervenzelle, an dem das Axon aus dem Zellkörper entspringt. Er ist reich an Natriumkanälen und spielt eine entscheidende Rolle bei der Initiierung von Aktionspotentialen. Die hohe Dichte an Natriumkanälen ermöglicht es dem Axonhügel, auf kleine Depolarisationen zu reagieren und ein Aktionspotential auszulösen, das sich dann entlang des Axons ausbreitet.
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Axon
Das Axon ist ein langer, schlanker Fortsatz der Nervenzelle, der Aktionspotentiale zu anderen Nervenzellen oder Zielzellen transportiert. Die Dichte an Natriumkanälen im Axon ist geringer als im Axonhügel, aber dennoch ausreichend, um die Weiterleitung des Aktionspotentials zu gewährleisten.
Ranviersche Schnürringe
Axone mancher Neuronen sind von Hüllzellen umgeben. Sie übernehmen isolierende Funktion. In gewissen Abständen befinden sich Einschnürungen zwischen den Hüllzellen. Nur an diesen Einschnürungen kann es zum Aktionspotenzial beziehungsweise zum Ladungsausgleich zwischen den Schnürringen kommen. Die Weiterleitung ist an Axonen mit Hüllzellen springend und schnell. Die Axone myelinisierter Nervenzellen sind in regelmäßigen Abständen von sogenannten Ranvierschen Schnürringen unterbrochen. An diesen Schnürringen ist die Konzentration von Natriumkanälen besonders hoch. Das Aktionspotential "springt" von Schnürring zu Schnürring, was die Geschwindigkeit der Erregungsleitung deutlich erhöht (saltatorische Erregungsleitung).
Synapsen
Synapsen sind die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen und anderen Zellen. An den Synapsen werden Aktionspotentiale in chemische Signale umgewandelt, die dann die Zielzelle beeinflussen. Na+/K+-Kanäle spielen an den Synapsen eine Rolle bei der Aufrechterhaltung des Ruhepotentials und der Wiederherstellung des Membranpotentials nach der synaptischen Übertragung.
Bedeutung von Na+/K+-Kanälen für die Nervenfunktion
Na+/K+-Kanäle sind essentiell für die normale Funktion des Nervensystems. Störungen in der Funktion dieser Kanäle können zu einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen führen.
Schmerzempfindung
Bei der Weiterleitung schmerzhafter Reize an das Gehirn spielt der Ionenkanal Nav1.7 eine Schlüsselrolle. Er löst in den Schmerzfühlern, sensorischen Nervenzellen, deren Endigungen in der Haut liegen, einen Nervenimpuls (Aktionspotential) aus, der an das Gehirn weitergeleitet wird und „Schmerz“ signalisiert. Substanzen, die diesen Kanal blockieren, werden daher zum Beispiel zur lokalen Betäubung beim Zahnarzt eingesetzt. Menschen, bei denen dieser Ionenkanal auf Grund genetischer Mutationen beschädigt ist, fühlen keinen Schmerz.
Anpassung an extreme Lebensbedingungen
Forscher des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch haben jetzt den Grund dafür gefunden, weshalb der afrikanische Nacktmull (Heterocephalus glaber), eines der ungewöhnlichsten Säugetiere der Erde, keinen Schmerz empfindet, wenn er mit Säure in Berührung kommt. Nacktmulle haben aber einen veränderten Ionenkanal in ihren Schmerzrezeptoren, der durch Säure abgeschaltet wird und sie immun gegen diese Art von Schmerz macht. Bei dem speziellen Ionenkanal des Nacktmulls sind drei Aminosäurebausteine verändert. Diese drei veränderten Proteinbausteine führen dazu, dass der Ionenkanal des Nacktmulls sehr stark beieinträchtigt ist, bzw. von der Säure blockiert wird. Die Forscher erklären sich die Genveränderung in dem Ionenkanal damit, dass sich die Nacktmulle im Laufe der Evolution an die hohen CO2-Konzentrationen in der Luft angepaßt haben und damit unempfindlich gegen den durch Säure ausgelösten Schmerz geworden sind.
Neurologische Erkrankungen
Mutationen in Genen, die für Na+/K+-Kanäle kodieren, können zu verschiedenen neurologischen Erkrankungen führen, wie z.B. Epilepsie, Migräne und Muskelerkrankungen. Diese Mutationen können die Funktion der Kanäle beeinträchtigen und die Erregbarkeit der Nervenzellen verändern, was zu den genannten Symptomen führen kann.
Regulation des Salz-, Wasser- und Elektrolythaushaltes
Die Regulation des Salz-, Wasser- und Elektrolythaushaltes besitzt eine hohe Bedeutung für die Aufrechterhaltung eines konstanten internen Milieus, das uns eine gewisse Autarkie gegenüber unserer Umgebung ermöglicht. Dabei reguliert der Salzhaushalt die Größe des Extrazellulärraumes, - also den Volumenstatus, während der Wasserhaushalt die Osmolarität reguliert. Die Bedeutung des Volumenhaushaltes liegt in der Aufrechterhaltung eines suffizienten Blutkreislaufes, der die Versorgung der Zellen mit Sauerstoff und Nährstoffen sowie den Abtransport von Stoffwechselendprodukten gewährleistet. Die Bedeutung der Osmolaritätsregulation liegt in der Vermeidung osmotischer Gradienten über Zellmembranen, die über eine Wasserverschiebung zum Schwellen oder Schrumpfen von Zellen führen würde.
Ein erwachsener Mensch mit normalem Körperbau besteht zu etwa 60 % aus Wasser. Demzufolge beträgt das Gesamtkörperwasser (GKW) eines 70 kg Menschen 42 l, von denen sich 14 l (ca. ein Drittel) im Extrazellulärraum (EZR) und 28 l (ca. zwei Drittel) im Intrazellulärraum (IZR) verteilen. Der EZR besteht aus dem intravasalen Plasmavolumen (ca. 3,5 l) und dem Interstitium. Die Konzentration der im EZR und IZR gelösten Teilchen (Solute) muss identisch sein, um osmotische Gradienten und damit die Bewegung von Wasser zwischen den Kompartimenten zu verhindern. Die Zusammensetzung der Solute, die zur Osmolarität im EZR und IZR beitragen, ist allerdings unterschiedlich und wird entscheidend von der Na/K-ATPase auf den Zellmembranen bestimmt.
Kalium besitzt neben seiner Bedeutung als intrazelluläres Osmol eine besondere Bedeutung für die Entstehung und Aufrechterhaltung von elektrischen Membranpotenzialen. Kalium kontrolliert hierdurch vielfältige zelluläre Funktionen. Wir nehmen Natrium hauptsächlich als NaCl zu uns. Die Na/K-ATPase sorgt dafür, dass sich das Natrium zu 95 % im EZR befindet. Bei ungestörter Osmoregulation wird mit jeden 140 mmol Na+, die im EZR akkumulieren oder verloren gehen, auch 1 l Wasser retiniert oder verloren. Solange dieses Verhältnis zwischen Na+ und Wasser aufrechterhalten wird, führen ein Zugewinn an Na+ im Körper zur Expansion des EZR und ein Verlust an Na+ zur Kontraktion des EZR, - ohne dabei die Na+-Konzentration (140 mmol/l) zu verändern. Extreme Abweichungen in der Größe des EZR im Sinne von Volumenkontraktion oder -expansion - nämlich Schock und Ödeme (insbesondere Lungenödem) - müssen vermieden werden.
Der Volumenstatus wird durch Sensoren in den großen Gefäßen, Vorhöfen und im juxtaglomerulären Apparat der Niere wahrgenommen. Der Teil des EZR, der diese Volumenrezeptoren anspricht, wird auch als effektives arterielles Blutvolumen bezeichnet. Diese Volumensensoren aktivieren ihrerseits Effektorsysteme, um das (extrazelluläre) Volumen zu regulieren. Die Effektoren umfassen das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das sympathische Nervensystem, natriuretische Peptide, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), die Drucknatriurese und physikalische Rückresorptionsmechanismen an den Tubuli. Alle diese Mechanismen kontrollieren die Salz (Na+)-Rückresorption in verschiedenen Abschnitten des Nephrons und unterstreichen die Bedeutung der Nieren bei der Ausscheidung oder Konservierung von Salz (Na+) und Wasser.
Die klinische Einschätzung des Volumenstatus (EZR) ist nicht einfach, da Sensitivität und Spezifität der Befunde niedrig sind. Die wichtigsten Befunde sind in Tab. 2 zusammengefasst.
Die Behandlung der Volumenexpansion beinhaltet eine diätetische Salzrestriktion, die Therapie der ursächlich zugrunde liegenden Erkrankung sowie die Entfernung von überschüssigem Salz (und Wasser) mittels Diuretika (Saluretika) oder Dialyse-/Ultrafiltrationsverfahren. Die renalen oder extrarenalen Salz- und Wasserverluste übersteigen die Zufuhr. Extrarenale Verluste können über den Gastrointestinaltrakt, die Haut, als Blutung oder als Verschiebung in den sog. dritten Raum erfolgen. Letzteres geschieht beispielsweise als extrazelluläre Flüssigkeitsansammlung in der Bauchhöhle oder der Pleura. Renale Ursachen beinhalten alle Zustände, bei denen die Rückresorption des filtrierten Natriums (und Wassers) gestört ist. Die Behandlung der Volumenkontraktion beinhaltet die Salz- und Wassersubstitution (enteral oder parenteral) und ggf. die Therapie der ursächlich zugrunde liegenden Erkrankung bzw.
Wir nehmen Wasser gewöhnlich über den Mund auf, und dieses Wasser verteilt sich entsprechend der Größenverhältnisse von EZR und IZR zu einem Drittel im EZR und zu zwei Drittel im IZR. Da bei Zugewinn oder Verlust von solutfreiem Wasser die Menge der im Wasser gelösten Teilchen konstant bleibt, ändert sich folgerichtig deren Konzentration. Die Konzentration von gelösten Teilchen (Osmole, Solute) im Gesamtkörperwasser wird auch Osmolarität genannt. Da Konzentrations-(Osmolaritäts)unterschiede zwischen EZR und IZR zu Wasserbewegung führen würden - und damit zum Schwellen oder Schrumpfen von Zellen -, muss die Osmolarität eng reguliert werden.
Zur Regulation der Osmolarität sind Sensoren notwendig, die die Serumosmolarität messen und die osmotisch kontrollierte Freisetzung von antidiuretischem Hormon (ADH, auch Arginin-Vasopressin, AVP, genannt) im Hypothalamus steuern. Osmole, die die Osmolarität im EZR steigern und somit eine Wasserbewegung vom IZR in den EZR bewirken, werden als effektive Osmole bezeichnet (Na+). Neben der osmotischen ADH-Ausschüttung existieren auch nichtosmotische Stimuli wie Übelkeit, Erbrechen, Tumoren, Medikamente und ein niedriges effektives zirkulierendes Blutvolumen. ADH wird in der Hypophyse gespeichert. Diese osmoregulatorischen Effektorsysteme sind auf die Änderung der Wasserzufuhr oder -ausscheidung ausgerichtet. Durst kontrolliert die Wasserzufuhr, während renale Prozesse an verschiedenen Nephronabschnitten die Wasserausscheidung kontrollieren. ADH, der Aufbau eines Konzentrationsgradienten zwischen Nierenrinde und -mark, ein funktionierendes Verdünnungssegment im distalen Tubulus (Rückresorption von NaCl ohne Wasser) und Aquaporine im Sammelrohr versetzen uns in die Lage, einen dünnen (70 mosm/l) oder konzentrierten (1000 mosm/l) Urin auszuscheiden.
Wir können sehr einfach die Serumosmolarität abschätzen, ohne komplizierte Laboranalysen in Anspruch zu nehmen. Osmolaritätsmessungen im Labor können allerdings notwendig werden, wenn unbekannte oder nichtgemessene Solute von klinischer Relevanz sind. Die errechnete Serumosmolarität ergibt sich aus der Summe von (2 × Na+) + Blutzucker + Harnstoff (alle in mmol/l). Sie beträgt etwa 290 mosm/l und wird sehr stark von der Serumnatriumkonzentration bestimmt. Abweichungen der (osmolytfreien) Wassermenge, bei gleichbleibender Osmolytmenge, werden natürlich die Konzentration der Osmolyte verändern. Verminderte renale Ausscheidung von osmolytfreiem Wasser, selten Folge von (nur) Polydipsie. Die Einschätzung des Volumenstatus ist zur Aufarbeitung von Patienten mit Hyponatriämie wichtig. In diese Kategorie fallen Zustände mit Verminderung des Gesamtkörpernatriums und des Wassers, - wobei mehr Natrium als Wasser verloren geht. Hieraus ergibt sich ein relativer Wasserüberschuss (bezogen auf die Na+-Menge), der sich an der Hyponatriämie ablesen lässt. Diese Konstellation hat verschiedene Ursachen. Dazu gehören eine erhebliche Volumendepletion, die eine nichtosmotische ADH-Ausschüttung verursacht (z. B. In diese Gruppe gehören Krankheiten, die zu einer Erhöhung des Gesamtkörpernatriums und des Wassers führen, - wobei mehr Wasser als Natrium retiniert wurde. Hieraus ergibt sich ein relativer Wasserüberschuss (bezogen auf die Na+-Menge), der sich an der Hyponatriämie ablesen lässt. Klinisch relevante Beispiele sind Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und nephrotisches Syndrom. Der relative Wasserüberschuss ist multifaktoriell und involviert Angiotensin II, verstärkten Durst und erhöhte Aquaporin-2 (AQP2)-Expression im Sammelrohr der Nieren. Diese Kombination aus Volumenexpansion (Salzüberschuss) und Osmolaritätsverminderung (Wasserüberschuss) tritt klinisch sehr häufig auf.
Manche Krankheiten gehen gleichzeitig mit Volumen- und Osmolaritätsstörungen einher. Zum Beispiel können Patienten mit Herzinsuffizienz mehr Wasser als Na+ (Salz) retinieren, also nicht im Verhältnis 1 l Wasser zu 140 mmol Na+. Da mehr Wasser als Na+ retiniert wird, kommt es zusätzlich zur Expansion des EZR (Volumenstörung) zu einer Verminderung der Osmolenkonzentration (Osmolaritätsstörung). Der Wasserüberschuss verteilt sich 1/3 EZR und 2/3 IZR. Dieser Zustand wird durch eine Retention von Wasser verursacht, ohne dass Abweichungen der Na+-Menge (Volumenstörung) bestehen. Der Wasserüberschuss lässt sich an der Hyponatriämie ablesen. Das Wasser verteilt sich im EZR (ein Drittel) und im IZR (zwei Drittel), wobei keine Ödeme auftreten. Erinnern Sie sich, - Ödeme finden sich erst, wenn der EZR 5-7 l expandiert ist. Kortisol- und Schilddrüsenhormonmangel sind eher seltene Ursachen einer euvolämen Hyponatriämie, während das Syndrom der inadäquaten (im Sinne von „unangebracht“ für die verminderte Osmolarität) ADH-Ausschüttung (SIADH) die häufigste Ursache darstellt. Übelkeit, Erbrechen, Tumoren und Medikamente sowie eine Reihe weiterer Zustände sind identifiziert worden, die über eine nichtosmotische ADH-Ausschüttung zum SIADH führen können. In den letzten Jahren wurden Patienten beschrieben, die charakteristische Zeichen eines SIADH aufwiesen, bei denen aber kein ADH nachweisbar war. Diese Patienten wiesen eine „Gain-of-function-Mutation“ im AVP2-Rezeptor auf. Die Krankheit wird als nephrogenes Syndrom der inadäquaten Antidiurese (NSIAD) bezeichnet und kommt bei Kindern und Erwachsenen vor.
Klinische Zeichen der Hyponatriämie sind Konzentrationsstörungen, Übelkeit, Gangunsicherheit, Sturzneigung, Kopfschmerzen bis hin zum zerebralen Krampfanfall und Koma. Es finden sich neben einer verminderten Serumosmolarität eine inadäquat hohe Urinosmolarität, die das Vorhandensein von ADH anzeigt. Urin-Na+ sollte > 30 mmol/l im Spontanurin betragen. Die Behandlung der Hyponatriämie ist auf die auslösende Störung (z. B. Beseitigung der Übelkeit, Absetzen von ursächlichen Medikamenten) gerichtet. Zusätzlich wird eine Wasserrestriktion verordnet und die renale Ausscheidung von Wasser gefördert. Letztere kann durch die Verminderung des kortikomedullären Konzentrationsgradienten via Hemmung des Na-K-2Cl-Kotransporters in der Henle-Schleife, durch Restorierung des Verdünnungssegmentes (Absetzen von Thiaziddiuretika) oder durch eine Blockade des V2-Rezeptors am Sammelrohr (sog. Die Korrekturgeschwindigkeit der Hyponatriämie richtet sich nach dem Zeitverlauf ihres Auftretens (> oder < 48 h) und dem Vorhandensein von Symptomen. Eine langsame Korrektur ist bei einem Intervall über 48 h und einer fehlenden Symptomatik angebracht. Um eine zentrale pontine Myelinolyse zu vermeiden, sollte der Serum-Na+-Anstieg hierbei 10 mmol/l in 24 h nicht übersteigen. Ein initial zügiges Anheben des Serum-Na+-Spiegels ist bei klinischer Symptomatik notwendig. In dieser Situation sollte das Serum-Na+ zunächst um etwa 5 mmol/l angehoben werden. Nach Sistieren der Symptome ist dann ein langsamer weiterer Anstieg um insgesamt 8 mmol/l in 24 h anzustreben. Die notwendige Menge an zu substituierendem NaCl kann errechnet werden (s. Es ist unerlässlich, Serum-Na+ und die freie Wasser-Clearance (wiederholt) im Urin zu bestimmen. Letzteres bestimmt den Spontanverlauf und stellt ein wichtiges klinisches Werkzeug dar. Seltene Ursache ist der reine Zugewinn an Na+, wie bei versehentlichem oder auch absichtlichem Zusatz von Salz zur Babynahrung beschrieben. Häufigere Ursache ist der Verlust von hypotoner Körperflüssigkeit, wobei mehr Wasser als Solute verloren gehen. Normalerweise begegnen wir diesem Zustand mit einem gesteigerten Durst und daraus resultierender Wasserzufuhr. Diabetes insipidus bezeichnet eine fehlende ADH-Freisetzung oder Zustände, bei denen das Nephron nicht adäquat auf ADH reagieren kann (Adrogue und Madias 2000a). Über G-proteingekoppelte V2-Rezeptoren im Sammelrohr bewirkt ADH den luminalen Einbau von AQP2. Ist ein osmotischer kortikomedullärer Gradient aufgebaut worden, wird sich Wasser durch die Aquaporine aus dem Urin über die Sammelrohrzellen ins Blut bewegen. Zentraler Diabetes insipidus ist durch einen inadäquat-konzentrierten Urin mit niedrigen oder nicht vorhandenen ADH-Spiegeln gekennzeichnet. Bei der nephrogenen Form ist das Ansprechen der Nieren auf ADH vermindert. Dies kann Folge angeborener Mutationen im V2-Rezeptor oder im AQP2-Kanal sein, aber auch im Rahmen von erworbenen Krankheiten (z. B. chronische Nierenerkrankungen, Hypokaliämie) oder unter Medikamenteneinnahme (z. B. Lithium) auftreten. Die Diagnose wird mittels Durstversuch und ADH-Bestimmung gesichert. Selbst Patienten mit Diabetes insipidus, die große Mengen eines fast solutfreien Urins (z. B. 50 mosm/l) produzieren, werden solange nicht hypernatriäm, solange sie Wasser trinken können. Ist dies nicht möglich (z. B.