Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Entzündung, Demyelinisierung und neuroaxonale Degeneration gekennzeichnet ist. Die Erkrankung betrifft vor allem junge Erwachsene zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer. In Deutschland wird die Zahl der MS-Erkrankten auf über 220.000 geschätzt.
Herausforderungen bei MS-Patienten mit Varicella-Zoster-Virus (VZV)-Infektionen
Bei MS-Patienten stellen Varicella-zoster-Virus(VZV)-Ersterkrankungen (Windpocken) bzw. Reaktivierungen (Gürtelrose, Herpes zoster [HZ]) im klinischen Alltag eine besondere Herausforderung für Neurologen und Impfmediziner dar. Einerseits bedingen die verschiedenen Immuntherapeutika zur MS-Behandlung unterschiedlich ausgeprägte Risiken für ein VZV-assoziiertes Infektgeschehen. Andererseits machen die derzeit verfügbaren Impfstrategien (Tot- vs. Lebendimpfstoffe, Einzel- vs. Kombinationsimpfstoffe) ein individualisiertes Vorgehen erforderlich.
Auswirkungen der MS-Therapie auf die Lebensqualität
MS kann die Lebensqualität von Patienten stark negativ beeinflussen. Als besonders belastend werden dabei nicht nur die körperlichen Einschränkungen, sondern vor allem Symptome wie Fatigue, kognitive Probleme, Depressionen oder Angst erlebt. Kognitive Symptome der MS werden in der ärztlichen Praxis häufig unterschätzt oder bleiben unerkannt; für die Betroffenen haben sie jedoch eine hohe Relevanz.
Epstein-Barr-Virus (EBV) als Risikofaktor für MS
Die Hinweise hatten sich über die letzten Jahrzehnte verdichtet. Doch eine jetzt erschienene Studie bringt den bislang besten Nachweis: Für die neurologische Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose ist fast immer eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) Voraussetzung. Auch wenn es andere bekannte Risikofaktoren gibt, so ist der Erreger damit wahrscheinlich fast immer entscheidend für den Ausbruch und das Fortschreiten der Erkrankung mitverantwortlich.
EBV-Infektion und Pfeiffersches Drüsenfieber
Ein erhöhtes Risiko, die Krankheit zu entwickeln, haben Menschen, die sich erst im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter mit EBV infizieren. Sie erkranken dann verhältnismäßig häufig an von EBV ausgelöstem Pfeifferschen Drüsenfieber - was dann seinerseits das Risiko, irgendwann MS zu bekommen, deutlich erhöht. Eine Vakzine, die das Drüsenfieber verhindert, sollte also zumindest dieses Zusatzrisiko eliminieren. Doch nicht einmal das ist sicher.
Lesen Sie auch: Alkohol als Risikofaktor für Demenz
EBV als "Trainingspartner" des Immunsystems?
Andere Fachleute sehen sogar Risiken, die allerdings nichts mit typischen mögliche Impfnebenwirkungen zu tun haben. Denn es sei - so wie bei vielen anderen Keimen, mit denen der Mensch schon sehr lange koexistiert - plausibel, dass EBV eine Funktion als „Trainingspartner“ des Immunsystems habe. Diese spekulative Rolle teilt EBV mit anderen Herpesviren des Menschen wie dem Cytomegalovirus oder Varizella-Zoster, dem Auslöser von Windpocken und Gürtelrose.
Die Rolle des Zeitpunkts der EBV-Infektion
Zahlreiche Studien hätten "zweifelsfrei gezeigt", dass das Risiko für eine MS bei Personen, die eine infektiöse Mononukleose (wie das Pfeiffersche Drüsenfieber auch genannt wird) durchgemacht haben, "etwa doppelt so hoch ist wie bei Personen mit einer symptomlosen EBV Infektion." Die Ansteckung mit dem Erreger nicht zu verhindern, sondern nur hinauszuzögern, wäre also wohl die schlechteste Lösung.
Hygienehypothese und steigende MS-Inzidenz
Manche Fachleute bringen die insgesamt steigende Inzidenz von MS genau mit diesem Faktor in Verbindung: Mehr Hygiene und Keimschutz in den vergangenen Jahrzehnten könnte die Infektionsraten mit EBV im Kindesalter gesenkt haben. Die meisten infizieren sich aber als Jugendliche oder junge Erwachsene doch noch mit dem Virus und erkranken teilweise am als Risikofaktor geltenden Pfeifferschen Drüsenfieber, auch bekannt als „Kusskrankheit“ oder „Studentenfieber“.
Forschungsbedarf zum EBV-Mechanismus bei MS
Vorläufig jedenfalls werden die Daten der US-Soldaten weder bezüglich Therapie noch Vorbeugung einen Unterschied machen. Denn außer, dass das Virus eine wichtige Rolle spielt, wäre es wichtig zu wissen, welcher molekulare Mechanismus dafür verantwortlich ist, dass es letztlich die Krankheit auslöst. Wie verhindert der Körper MS trotz all der Viren? Und, noch wichtiger: Welche Mittel hat der Körper offenbar in den allermeisten Fällen, dies zu verhindern?
Rolle von HERV-Genen bei MS
Bei MS reagiert der Körper anders auf Infektionen, vor allem auf das Epstein-Barr-Virus. Aber ist das ein Epiphänomen oder Ursache der MS? Womöglich führt die verbesserte Hygiene in der Moderne zu Regulationsstörungen im Imunsystem und damit zu einer abnormen Expression von HERV-Genen [HERV = humane endogene Retroviren, siehe Notizen zu Frank Ryan, „Virolution“, sowie mein Video]. Die Pathologie von MS ist noch nicht komplett aufgeklärt; kein einzelner exogener oder endogener Faktor konnte als Ursache ermittelt werden. Eher kommt ein komplexer Infektionshintergrund in Frage: zahlreiche unterschiedliche Pathogene, die fast alle auch bei Menschen ohne MS im Lauf ihres Lebens auftreten, im Verbund mit einem Versagen der Immunabwehr.
Lesen Sie auch: Migräne als Risikofaktor für Demenz?
HERV-Sequenzen und MS
In Zusammenhang mit MS wurden HERV-Sequenzen nachgewiesen, v. a. die Gammaretroviren HERV-W/MSRV und HERV-H/F. Im Hirn von MS-Patienten wird ERVWE1/MSRV exprimiert. In der Cerebrospinalflüssigkeit und dem Serum von MS-Patienten wurden vermehrt Anti-Gag- und Anti-Env-Antikörper nachgewiesen; die Konzentration variiert mit dem Grad der Erkrankung.
Infektionen und MS-Risiko
Mindestens 12 Pathogene wurden mit MS assoziiert, aber die Interpretation bleibt schwierig. Z. B. wurden bei MS-Patienten mehr Herpes-simplex-Virus-2-Antikörper (HSV-2) nachgewiesen, aber sie sind gar nicht häufiger mit HSV-2 infiziert als Gesunde. Aktive oder chronische Infektionen mit dem Humanen Herpesvirus 6 (HHV-6) und/oder dem Bakterium Chlamydophila pneumoniae (Cpn) könnten gemeinsam mit dem EBV zu einer Dysregulation der Immunabwehr führen. Beide Infektionen sind laut einer Metastudie signifikant mit MS assoziiert, aber das belegt noch keinen ursächlichen Zusammenhang.
EBV-Infektionen und MS-Manifestation
Einer Metaanalyse zufolge sind im Serum von über 95% aller MS-Patienten frühere EBV-Infektionen nachweisbar, verglichen mit 87% in der Kontrollgruppe. Es gibt aber keine Hinweise auf eine Reaktivierung oder Neuinfektion von EBV beim Ausbruch von MS. Außerdem vergeht zwischen Infektion und MS-Manifestation oft mehr als ein Jahrhzehnt, eine Frist, in der die EBV-Antikörper-Konzentration bei einigen Leuten unter die Nachweisgrenze rutschen könnte. Vermutlich führen EBV-Infektionen gemeinsam mit anderen Infektionen zu einer Dysregulation der Immunreaktion, die sich Jahre später als MS manifestiert.
Die "Darwinsche Medizin" und Immunregulation
Die These der „Darwinschen Medizin“ lautet: Eine zu gute Hygiene isoliert die menschliche Population von Mikroorganismen (sowohl Pathogenen als auch Kommensalen), mit denen wir für die Etablierung funktionaler immunregulatorischer Netzwerke Kontakt haben müssten. Daher häufen sich Allergien, Autoimmun- und Entzündungserkrankungen. Dank der verbesserten Hygiene und des technischen Wandels bekommt man manche Infektionen, die man früher bereits als Kind durchmachte, heute - wenn überhaupt - viel später. Zu diesem Zeitpunkt haben andere Infektionen die Immunabwehr bereits unwiderruflich geprägt.
Epitope auf Pathogenen und MS
Welche Epitope auf den Pathogenen könnten den Ausbruch von MS hemmen oder aber fördern? Das EBV-Protein EBNA-1 ist der beste Kandidat, da Kindern wie Erwachsenen mit MS besonders viele Anti-EBNA-1-Antikörper aufweisen. Bei latenten EBV-Infektionen in Gesunden erkennen die T-Helferzellen nur wenige Epitope auf dem EBNA-1, während es bei MS-Patienten viel mehr Epitope auf der ganzen C-Terminus-Domäne sind. Dieses “epitope spreading” könnte durch vorangegangene oder gleichzeitige Infektionen mit den anderen diskutierten Pathogenen wie HHV-6 und Chlamydophila pneumoniae bewirkt werden, die viele Homologien mit den üblichen EBNA-1-Protein-Epitopen aufweisen.
Lesen Sie auch: Alzheimer und Herpesviren – Ein komplexer Zusammenhang
HERV-W-Peptid als Ziel der Immunantwort
Ein hypothetisches (d. h. aus der DNA-Sequenz abgeleitetes) HERV-W-Peptid mit der Aminosäuresequenz MPVPSAPST ist ein guter Kandidat für ein Ziel der Immunantwort im Wirt, denn es hat Homologien zu allen Pathogenen, gegen die in MS-Patienten vermehrt Antikörper nachgewiesen werden. Die für dieses Epitop spezifischen Effektor-T-Zellen dürften besonders gut mit jenen Tregs kooperieren, die eine vor MS schützende Immunreaktion unterstützen, wenn die Epitope für beide Zelltypen auf demselben viralen Protein präsentiert werden; das ist bei Masern-, Windpocken- und Herpes-simplex-Viren (Typ 1 und 2) der Fall.
HLA-Polymorphismen und MS
HLA-Polymorphismen spielen bei MS eine große Rolle, aber obwohl über 99% der Menschen genetisch vor MS geschützt zu sein scheinen, konnte kein einzelnes Gen gefunden werden, das die MS-Anfälligkeit massiv beeinflusst. Der hier vorgeschlagene Mechanismus der MS-Pathogenese auf Basis des Infektionshintergrunds der Patienten ist neu, hat aber Ähnlichkeiten mit unserer Vorstellung von der Ausbildung von Melanomen.
Parallelen zwischen MS und Melanomen
Auch Melanome scheinen mit HERV-Genen und der Präsentation von HERV-Peptiden durch HLA-Moleküle zusammenzuhängen; das Immunsystem scheint auf solche Peptide ebenfalls bereits Jahre oder Jahrzehnte vor dem Ausbruch der klinischen Erkrankung zu reagieren. Durch verschiedene Infektionen oder durch Impfungen können bestimmte Effektor-T-Zellen induziert werden, die eine Kreuzreaktionen auf das HERV-codierte Epitop HERV-KMEL zeigen.
HERV-codierte Peptide und Autoimmunreaktionen
HERV-codierte Peptide sind Selbstantigene, die im Prinzip von selbstspezifischen CD8+-T-Zellen erkannt werden können. Diese Zellen entwickeln sich unter anderen Bedingungen als die sonstigen CD8+-T-Zellen: Sie durchlaufen eine klonale Expansion, wenn sie durch Erreger oder durch Impfstoffe mit homologen Epitopen aktiviert werden, und können als selbstspezifische Gedächtniszellen lange erhalten bleiben. Das führt aber nicht zwangsläufig zu schädlichen Autoimmunreaktionen, sondern u. U.
Zellreparatur und Ganglioside
Bisher wurde zellvermittelten Immunreaktionen, die zu Zytotoxizität führen, viel mehr Aufmerksamkeit geschenkt als der Zellreparatur, die z. B. im Nervensystem (in dem defekte Zellen nicht einfach ersetzt werden können) von überragender Bedeutung ist. Bei einem der Reparaturmechanismen werden Ganglioside der Neolacto-Serie, vor allem LM1, durch direkten Zellkontakt von den Leukozyten in die Zielzellen übertragen. Ganglioside könnten an der DNA-Methylierung beteiligt sein, durch die somatische Zellen die Expression von HERV-Genen verhindern können (silencing).
Mechanismen der HERV-Expression und pathologische Veränderungen
Wie kann eine abnorme HERV-Expression pathologische Veränderungen induzieren, und wie lässt sich das verhindern? Das Problem ist die Vielzahl der Mechanismen, die bei MS Autoimmunreaktionen auslösen können. Retrovirale Env-Proteine sind Glykoproteine, die Neuroinflammationen, Neurodegeneration und ER-Stress verursachen können [ER = endoplasmatisches Retikulum]. Bei MS wird vor allem das ERVWE1-Env-Produkt Syncytin-1 in den Gliazellen überexprimiert, wo es für ER-Stress sorgt, der freie Radikale freisetzt, die dann benachbarte Zellen schädigen.
Vitamin D3 und MS-Risiko
Zu den wichtigsten MS-Risikofaktoren zählt ein Mangel an bioaktivem Vitamin D3. Welche Wirkung dieses Vitamins für MS maßgeblich ist, ist unbekannt. Die Vitamin-D3-Konzentration scheint vor allem in der frühen Entwicklung im Mutterleib wichtig zu sein, da im November/Dezember Geborene das geringste und im Mai/Juni Geborene das höchste MS-Risiko haben.
Weitere Forschung zu HERVs bei MS
Weitere Studien zur Rolle von HERVs bei MS und Vergleiche mit HERV-K bei Melanomen erscheinen sinnvoll. Beide Erkrankungen betreffen Gewebe, das aus der Neuralleiste stammt, und beide können im Rahmen der “Darwinschen Medizin” erklärt werden. Beiden liegen komplexe Muster exogener Infektionen und Aktivierungen endogener Retroviren zugrunde.
Impfungen und MS-Risiko
Eine Studie der TU München mit mehr als 12.000 MS-Patienten zeigt nun, dass Personen 5 Jahre vor einer MS-Diagnose weniger Impfungen bekommen hatten, als Vergleichsgruppen, die keine MS entwickelten. Dies galt für die untersuchten Impfungen gegen Pneumokokken, Meningokokken, Mumps, Masern, Röteln und Windpocken, das Humane Papilloma Virus (HPV), Hepatitis A und B, FSME und Grippe. Bei den drei Letztgenannten fiel der Effekt besonders deutlich aus: hier ließ sich die Kontrollgruppe deutlich häufiger impfen als die späteren MS-Patienten.
Keine Hinweise auf erhöhte MS-Wahrscheinlichkeit durch Impfungen
„Letztlich können wir aufgrund der großen Datenmenge klar sagen, dass es keinen Hinweis darauf gibt, dass sich die Wahrscheinlichkeit für eine MS-Erkrankung oder das Auftreten eines ersten MS-Schubs durch Impfungen unmittelbar erhöht“, wird Privatdozent Dr. Die Forscher wollten zudem ausschließen, dass die Ergebnisse ein grundsätzlicher Effekt von chronischen Krankheiten sein könnten. Sie werteten deshalb zusätzlich die Daten von zwei weiteren Patientengruppen aus: Menschen mit Morbus Crohn und Psoriasis. Diese Patienten ließen sich aber ähnlich oft impfen wie die gesunde Kontrollgruppe. „Die Ergebnisse sind nicht allein auf eine chronische Krankheit zurückzuführen, sondern ein MS-spezifisches Verhalten“, sagt Hemmer und ergänzt: „Auch aus anderen Studien wissen wir, dass MS-Erkrankte lange vor Diagnose in ihrem Verhalten und ihrer Krankengeschichte auffällig sind. All das macht deutlich, dass die MS lange vor den neurologischen Symptomen da ist. Wir müssen geeignete Marker finden, um sie früher zu diagnostizieren.
Impfung gegen MS - Ein Wunschtraum?
Gegen die Multiple Sklerose gibt es keine Impfung. Auch wenn der Wunsch nachvollziehbar sei und eine Meldung über ein erfolgreiches Experiment am Tiermodell bei manchen Hoffnung darauf gemacht habe. Warum es keine Impfung gibt und um welches Experiment es geht, erklärt Professor Mathias Mäurer in seinem Blog-Beitrag.
Tiermodell-MS nicht Menschen-MS
Genau darin, so der Docblog-Autor, liegt das Problem: die Ergebnisse beziehen sich auf ein Tiermodell der MS und können nicht einfach auf den Menschen übertragen werden, weil die Zielantigene bei der MS nicht bekannt sind. Andere Antigen-spezifische Therapieansätze, die ebenfalls unter Laborbedingungen funktioniert hätten, hätten im Humanexperiment auch teilweise unerwartet zu einer Verstärkung der Entzündung im Gehirn geführt. Leider sei bislang noch kein Antigen-spezifischer Therapieansatz in der Multiplen Sklerose erfolgreich gewesen. Eine "Impfung" gegen MS, so das Fazit des Würzburger Neurologen, ist daher leider nicht in Sicht. Und ohnehin dauere es in der Regel vom Tierexperiment bis zum Medikament für Menschen bis zu 15 Jahre. Ein faszinierendes Ziel und jeder Mühe wert sei der Wunsch aber allemal.
Varizella-Zoster-Virus (VZV) und MS
Das Coronavirus beherrscht aktuell die Nachrichten. Für Multiple Sklerose-Erkrankte, die mit hochwirksamen Medikamenten immuntherapeutisch behandelt werden, spielt ein anderes Virus eine wichtigere Rolle: das Varizella-Zoster-Virus, landläufig auch Windpockenvirus genannt. Es führt bei Kindern zu einer Windpockenerkrankung, bei Erwachsenen, insbesondere in höherem Lebensalter, aber zu einer Gürtelrose (= Herpes zoster).
Herpesviren bleiben im Organismus
Das Virus gehört zu den Herpesviren, die vom Immunsystem bekämpft, aber nicht aus dem Organismus eliminiert werden können. Auch nach einer durchgestandenen Herpes-Infektion und trotz nachweisbarer neutralisierender Antikörper und zytotoxischer T-Zellen "schlummern" sie im Körper und können wieder aktiviert werden. Mit gefährlichen Folgen bis hin zu lebensbedrohlichen Komplikationen für Menschen mit schwächerem Immunsystem - sei es aufgrund von Therapien, des Alters oder schädlicher Umweltfaktoren.
Fingolimod und VZV-Infektionen
Der dargestellte Fall und Berichte in der Literatur zeigen, dass die Behandlung mit Fingolimod ein Risiko für VZV-Infektionen sein kann. Zur Vermeidung einer primären Infektion muss vor Therapiebeginn sichergestellt sein, dass eine ausreichende Immunität gegen VZV vorliegt. Da hochdosierte Kortikosteroide als Risikofaktor für eine VZV-Reaktivierung gelten, sollte die Anwendung zur Schubbehandlung bei gleichzeitiger Fingolimodbehandlung möglichst auf drei bis fünf Tage begrenzt sein. Zwar ist eine generelle antivirale Prophylaxe nicht erforderlich. Bei Patienten, die länger oder wiederholt hochdosierte Kortikosteroide erhalten, kann eine solche jedoch erwogen werden.
Bewusstsein für VZV-Risiken bei Fingolimod-Behandlung
Behandler sollten sich des Risikos schwerer VZV-Infektionen im Zusammenhang mit Fingolimod bewusst sein. Bei entsprechenden Hautveränderungen sollte unverzüglich eine antivirale Behandlung begonnen werden. Schwere VZV-Infektionen können jedoch auch ohne begleitende Hauterscheinungen auftreten. Da eine Kortisonstoßbehandlung den Verlauf einer etwaigen VZV-Infektion verschlimmern könnte, sollten bei neu auftretenden oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt werden, neben einem MS-Schub auch VZV-assoziierte Komplikationen differentialdiagnostisch erwogen werden und nach entsprechender Diagnostik ggf. eine antivirale Behandlung eingeleitet werden.
tags: #zusammenhang #zwischen #windpocken #und #multiple #sklerose