Die Rolle von α2-Adrenozeptoren im Zentralnervensystem: Funktion, Pharmakologie und klinische Bedeutung

Einführung

α2-Adrenozeptoren spielen eine zentrale Rolle im zentralen Nervensystem (ZNS) und beeinflussen eine Vielzahl physiologischer Prozesse. Diese Rezeptoren, die durch Adrenalin und Noradrenalin aktiviert werden, vermitteln ihre Effekte über inhibitorische Gi/o-Proteine. Ihre Aktivierung führt zu einer Hemmung der Transmitterfreisetzung, Analgesie, Sedierung, zentralen Blutdrucksenkung und Hypothermie. In den letzten Jahren haben α2-Agonisten aufgrund ihrer sedativ-hypnotischen, analgetischen und vegetativ dämpfenden Eigenschaften in der klinischen Anästhesie große Aufmerksamkeit erlangt.

Grundlagen der α2-Adrenozeptoren

Struktur und Subtypen

α2-Adrenozeptoren sind große, 7-fach transmembranös gefaltete Proteinstrukturen. Es wurden drei verschiedene Subtypen beschrieben: α2A, α2B und α2C. Diese Subtypen unterscheiden sich kaum an den transmembranösen Domänen, aber deutlich an den zytosolisch gelegenen Anteilen.

Signaltransduktion

Die Stimulation von α2-Adrenozeptoren führt über eine sogenannte "Second-Messenger"-Kaskade G-Protein-gekoppelt zu:

• Einer Inhibition der Adenylat-Cyclase und in der Folge zu einer intrazellulären Verminderung von cyclischem Adenosin-Monophosphat (cAMP).
• Einer Öffnung des Kaliumkanals mit konsekutivem Kaliumausstrom.
• Einer Unterdrückung des Kalziumeinstroms am spannungsabhängigen Kalziumkanal der terminalen Nervenendigungen.

Lokalisation

α2-Adrenozeptoren kommen sowohl im zentralen Nervensystem als auch in peripheren Geweben vor. Während α2A- und α2C-Adrenozeptoren in hoher Dichte im ZNS exprimiert sind, finden sich α2B-Adrenozeptoren vor allem an der peripheren Gefäßmuskulatur. Lokalisation und wichtige physiologische Reaktionen auf die Aktivierung der einzelnen Subtypen sind mittlerweile teils gut differenziert.

Pharmakologie der α2-Adrenozeptoren

α2-Agonisten

α2-Adrenozeptor-Agonisten verhalten sich über einen physiologisch gesehen negativen Feedbackmechanismus effektiv sympatholytisch: "indirekte Sympatholytika oder AntiSympathotonika". Die α2-Rezeptor-Interaktion führt zur Abnahme der Aktionspotentialfrequenz des sympathischen Teils des vegetativen Nervensystems.

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Klinisch relevante α2-Agonisten:

• Clonidin: Nach seiner erstmaligen Synthese Anfang der 1960er-Jahre wurde Clonidin wegen der vasokonstriktiven Wirkung für die topische Abschwellung der Nasenschleimhäute getestet. Im Rahmen der perioperativen Anwendung von Clonidin als Antihypertensivum fiel auf, dass sich der Bedarf von Hypnotika und Analgetika deutlich verringerte, bei gleichzeitig verbesserter hämodynamischer und sympathoadrenerger Stabilität. Clonidin wirkt partial-agonistisch v. a. am α2A- und α2C-Subtyp.
• Dexmedetomidin: Dexmedetomidin ist das pharmakologisch aktive D-Enantiomer des Razemats Medetomidin, das seit über 30 Jahren in der Veterinärmedizin als Anästhetikum angewandt wird. Im Vergleich zu Clonidin besitzt Dexmedetomidin eine ungefähr 8-fach höhere Affinität zu α2-Adrenozeptoren. Dexmedetomidin stimuliert unselektiv alle drei verschiedenen α2-Adrenozeptorsubtypen.

Pharmakokinetik:

α2-Agonisten beeinflussen durch ihre Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System selbst die Bedingungen ihrer Aufnahme, Verteilung, Metabolisierung und Elimination. Sie folgen deshalb einer nichtlinearen Kinetik.

• Clonidin: Wird nach oraler Applikation fast vollständig resorbiert und erreicht seine maximale Plasmakonzentration nach 60-90 min. Nach i.v.-Injektion tritt die Wirkung von Clonidin nach 5 min ein und erreicht ihr Maximum nach 30 min. Die Plasmaproteinbindung von Clonidin beträgt 30-40 %. Clonidin wird ungefähr zur Hälfte in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt und glukuronidiert, zur anderen Hälfte unverändert über die Nieren ausgeschieden.
• Dexmedetomidin: Hat nach i.m.-Injektion eine Bioverfügbarkeit von 73 %. Die maximale Plasmakonzentration wird in Abhängigkeit vom Injektionsort nach ungefähr 13-90 min erreicht. Nach i.v.-Injektion tritt die Wirkung von Dexmedetomidin nach 5 min ein und erreicht ihr Maximum nach 30 min. Die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin beträgt 94 %. Die Eliminationshalbwertszeit von Dexmedetomidin beträgt 1,5-3 h. Bedingt durch die Metabolisierung von Dexmedetomidin in der Leber zu nahezu unwirksamen Metaboliten verlängert sich die Eliminationshalbwertszeit bei leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A/B/C) auf 3,5 h, 5,4 h bzw. 7,4 h.

Pharmakodynamik:

Die pharmakodynamischen Wirkungen der beiden klinisch einsetzbaren α2-Agonisten sind vielfältig:

• Analgesie: Am Rückenmark unterdrücken α2-Agonisten die Aktivität noradrenerger, nozizeptiver Neurone der spinothalamischen Bahnen direkt im Hinterhorn. Gleichzeitig dämpft die Stimulation hemmender, absteigender noradrenerger Bahnen, die ihr Kerngebiet im Locus coeruleus haben, die Schmerzweiterleitung.
• Neuroprotektion: Bei einer zerebralen Ischämie sind im Tiermodell sowohl α2-Agonisten als auch α2-Antagonisten neuroprotektiv wirksam.
• Kognitive Funktion: Experimentelle und klinische Untersuchungen zeigen eine Steigerung von Aufmerksamkeit, Konzentration und kognitiver Leistungsfähigkeit durch Stimulation postsynaptischer α2A-Adrenozeptoren.
• Herz-Kreislauf-System: Die rasche Injektion von α2-Agonisten induziert häufig initial einen leichten Blutdruckanstieg durch α1- und α2-vermittelte Vasokonstriktion. Sobald der α2-Agonist allerdings die Blut-Hirn-Schranke passiert und die zentralen Rezeptoren erreicht hat, überwiegt die antihypertensive Wirkung und der Blutdruck fällt in der Regel unter den Ausgangswert ab. Im Gegensatz zur initial vasokonstringierenden Wirkung von α2-Agonisten an der peripheren Gefäßmuskulatur wird der Blutfluss in den Koronarien durch Stimulation der Ausschüttung von „endothelial-derived relaxant factor“ und Verstärkung der Adenosinempfindlichkeit erhöht.
• Antiarrhythmische Wirkung: Tierexperimentell verhindert Dexmedetomidin adrenalininduzierte Arrhythmien unter Halothannarkose.
• Atemdepression: Der atemdepressive Effekt von α2-Agonisten ist nur sehr schwach ausgeprägt. Allerdings steigt die Hyperkapnietoleranz.
• Gastrointestinaltrakt: Im Gastrointestinaltrakt vermindern α2-Agonisten Speichelfluss, Magensäuresekretion, Darmmotilität und Insulinausschüttung.
• Kortisolsynthese: Für Clonidin, nicht aber für Dexmedetomidin, wurde eine reversible und konzentrationsabhängige, nichtadrenerge enzymatische Hemmung der Kortisolsynthese nachgewiesen.

Interaktion mit Anästhetika und Opioiden

Der Bedarf an inhalativen und intravenösen Anästhetika wird durch Dexmedetomidin je nach Dosierung um 50-90 % reduziert. Obwohl die beiden Substanzgruppen an unterschiedlichen Rezeptoren angreifen, nutzen sie den gleichen Weg der intrazellulären Signaltransduktion über kaliumkanalassoziierte G-Proteine. Möglicherweise wird ein Teil der antinozizeptiven Wirkung der Opioide direkt über die Ausschüttung von Noradrenalin auf spinaler Ebene und die konsekutive Stimulation von α2-Adrenozeptoren vermittelt. Dies könnte erklären, warum es einerseits zur Kreuztoleranz zwischen α2-Agonisten und Opioiden kommt, andererseits eine Opiatentzugssymptomatik mit Clonidin erfolgreich behandelt werden kann.

α2-Antagonisten

α2-Adrenozeptor-Antagonisten wirken über den oben erwähnten negativen Feedbackmechanismus als indirekte Sympathomimetika: sie erhöhen die Aktionspotentialfrequenz des sympathischen Nervensystems. Ein Beispiel hierfür ist Yohimbin, das zur Behandlung von Erektionsstörungen eingesetzt wird.

Klinische Anwendungen von α2-Agonisten

Anästhesie und Intensivmedizin

• Prämedikation: Die präoperative Anwendung von α2-Agonisten bewirkt eine der Benzodiazepinwirkung vergleichbare Anxiolyse. Die sedierende Wirkung reduziert die Narkoseinduktionsdosis von Barbituraten, Propofol, Benzodiazepinen und Opioiden sowie von volatilen Anästhetika. α2-Agonisten erscheinen für die Prämedikation auch deshalb besonders geeignet, weil sie keine wesentliche Atemdepression induzieren.
• Analgesie: Zur Antinozizeption können α2-Agonisten sowohl intravenös als auch epidural appliziert werden. Werden Opioide mit α2-Agonisten kombiniert, so ist für eine suffiziente Analgesie sehr viel weniger Opioid notwendig als bei der Monotherapie oder der Kombination mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum.
• Postoperatives Kältezittern: Clonidin und Dexmedetomidin können postnarkotisches, nichtthermoregulatorisches Kältezittern verhindern.
• Entzugssyndrom: α2-Agonisten können die überschießende, sympathoadrenerge Reaktion auf den Entzug verhindern und lindern durch ihre sedierenden, analgetischen und anxiolytischen Eigenschaften die subjektiven Beschwerden des Entzugs.
• Sedierung auf der Intensivstation: Im Unterschied zu vielen anderen Substanzen bleibt bei der Sedierung mit Dexmedetomidin die Erweckbarkeit und Kooperationsfähigkeit der Patienten weitgehend erhalten. Die Spontanatmung wird kaum beeinträchtigt. Aufgrund dieser Daten wird in den aktuellen amerikanischen Leitlinien zur Sedierung beatmeter Patienten von einer Verwendung von Benzodiazepinen abgeraten. Bei Auftreten eines sedierungspflichtigen Delirs wird - außer beim Alkohol- oder Bezodiazepinentzugsdelir - die Verwendung von Dexmedetomidin ausdrücklich empfohlen.
• Wachintubation: Auch für die fiberoptische Wachintubation bei schwierigem Atemweg erweist sich die respiratorische Stabilität unter Dexmedetomidinsedierung als Vorteil.

Weitere Indikationen

• Hypertonie: Clonidin ist für die antihypertensive Behandlung zugelassen.
• Alkoholentzug: Clonidin wird in der Alkoholentzugstherapie von Erwachsenen eingesetzt.
• Glaukom: Clonidin ist zur Lokalbehandlung eines Glaukoms zugelassen.
• Zugelassene Indikation für Dexmedetomidin: Dexmedetomidin ist seit 2011 von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA zugelassen für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die eine Erweckbarkeit durch verbale Stimulation noch erlaubt.

Kontraindikationen

Wegen der Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System ist die Anwendung von α2-Agonisten bei vorbestehender bradykarder Herzrhythmusstörung, beim Sick-sinus-Syndrom, bei höhergradiger AV-Blockierung sowie bei ausgeprägter, arterieller Hypotonie bzw.

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Noradrenalin und seine Rezeptoren: Ein Überblick

Noradrenalin: Synthese, Funktion und Abbau

Noradrenalin (auch Norepinephrin genannt) ist ein wichtiger Neurotransmitter im Gehirn und ein Hormon im Körper. Es wird hauptsächlich in sympathischen Nervenenden und in geringen Mengen im Nebennierenmark produziert. Noradrenalin spielt eine entscheidende Rolle bei:

• Arousal und Wachsamkeit: Es beeinflusst das retikuläre Aktivierungssystem und die Impulssteuerung.
• Kognition: Es beeinflusst Verhalten und Kognition, einschließlich Aufmerksamkeit, Motivation, Stimmung und Gedächtnisfähigkeit.
• Stressreaktion: Adrenalin und Noradrenalin sind Hormone, die kontinuierlich im Körper produziert und verstoffwechselt werden. Adrenalin wird hauptsächlich im Nebennierenmark hergestellt und unterstützt den Körper bei Stressreaktionen.

Die Synthese von Noradrenalin erfolgt aus der Aminosäure Tyrosin über mehrere enzymatische Schritte. Tyrosin wird zunächst in Dopamin umgewandelt, welches dann durch das Enzym Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBA) in Noradrenalin umgewandelt wird.

Der Abbau von Noradrenalin erfolgt hauptsächlich durch:

• Wiederaufnahme: Noradrenalintransporter (NET) nehmen Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt wieder in die präsynaptische Zelle auf.
• Enzymatischer Abbau: Monoaminooxidase A (MAO-A) baut Noradrenalin ab.

Adrenozeptoren: Die Empfänger von Noradrenalin

Noradrenalinrezeptoren, auch Adrenozeptoren genannt, sind die Rezeptoren, an die Noradrenalin bindet, um seine Wirkung zu entfalten. Es gibt verschiedene Arten von Adrenozeptoren:

• α1-Adrenozeptoren:
• α2-Adrenozeptoren: (wie oben ausführlich beschrieben)
• β-Adrenozeptoren:

Klinische Relevanz von Noradrenalin und seinen Rezeptoren

Das noradrenerge System spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, darunter:

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• ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung): Es wird vermutet, dass bei ADHS eine Gehirnreifungsverzögerung vorliegt, die mit einer erhöhten Noradrenalinaktivität im Gehirn einhergeht.
• Depression:
• Angststörungen:
• Morbus Parkinson:

Medikamente, die auf das noradrenerge System wirken, werden zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt. Dazu gehören:

• Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer: Diese erhöhen die Verfügbarkeit von Noradrenalin im synaptischen Spalt.
• α2-Adrenozeptor-Agonisten: (wie oben beschrieben)
• α2-Adrenozeptor-Antagonisten: (wie oben beschrieben)

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