Die Alzheimer-Krankheit, benannt nach ihrem Erstbeschreiber Alois Alzheimer, ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Nervenzellen im Gehirn und die Störung der Kontakte zwischen ihnen gekennzeichnet ist. Weltweit sind Millionen von Menschen betroffen, wobei das Risiko mit zunehmendem Alter steigt. Ein Hauptmerkmal der Alzheimer-Krankheit ist die Ansammlung von Amyloid-Plaques im Gehirn. Diese Plaques bestehen hauptsächlich aus Beta-Amyloid, einem Proteinfragment, das aus einem größeren Protein namens Amyloid-Precursor-Protein (APP) herausgeschnitten wird.
Was sind Amyloid-Plaques?
Amyloid-Plaques sind Ablagerungen von Beta-Amyloid-Peptiden, die sich zwischen den Nervenzellen (Neuronen) im Gehirn ansammeln. Beta-Amyloid ist ein Proteinfragment, das durch die Spaltung von Vorläuferproteinen entsteht. Dieser Prozess ist normalerweise genau reguliert, aber bei Alzheimer-Patienten ist er gestört, was zu einer vermehrten Produktion von Beta-Amyloid führt.
Im gesunden Gehirn hat Amyloid-beta Funktionen, die das Gedächtnis stärken. Bei einer Alzheimer-Erkrankung häuft sich Amyloid-beta zu giftigen Klumpen (Oligomeren) zusammen. Diese Oligomere sind mobil und stehen im Verdacht, an der Schädigung von Nervenzellen maßgeblich beteiligt zu sein. Sammeln sich mehrere Oligomere, bilden sich große, unlösliche Plaques.
Die Entstehung von Amyloid-Plaques
Die Entstehung von Amyloid-Plaques ist ein komplexer Prozess, der noch nicht vollständig verstanden ist. Es wird angenommen, dass eine Störung im Abbau von Beta-Amyloid eine Schlüsselrolle spielt. Normalerweise wird Beta-Amyloid durch einen Prozess namens Autophagozytose abgebaut, bei dem die Zelle eigene Bestandteile und Eindringlinge von außen abbaut. Wenn die Autophagozytose gestört ist, kann sich Beta-Amyloid ansammeln und Plaques bilden.
Der Einfluss des Lipidstoffwechsels
Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass eine Störung im Lipidstoffwechsel der Nervenzellen eine Rolle bei der Entstehung von Amyloid-Plaques spielen könnte. Sphingolipide, Bestandteile der Zellmembran, sind an der Signalübertragung und der Interaktion einzelner Zellen beteiligt. Wenn jedoch zu viele Sphingolipide vorhanden sind, können sie den natürlichen Prozess der Autophagozytose blockieren und die Entstehung von Beta-Amyloid fördern.
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"Wenn bestimmte Bestandteile der Zellmembran, die sogenannten Sphingolipide, übermäßig vorhanden sind, blockieren sie den natürlichen Prozess der Autophagozytose", so Professor Walter. Die Folge: Eiweiße, darunter auch das C-terminale Peptid, können nicht mehr effektiv per Autophagozytose abgebaut werden und das gefährliche Beta-Amyloid sammelt sich an. Zugleich aktivieren zu viele Sphingolipide ein bestimmtes Enzym, die y-Sekretase, deren Funktion darin besteht, das gefährliche Beta-Amyloid vom C-terminalen Peptid abzuspalten. Sphingolipide begünstigen somit die Entstehung von Alzheimer-Proteinen auf zwei Wegen.
Die Rolle der Temperatur
Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Bildung von Amyloid-Plaques mit einem Anstieg der intrazellulären Temperatur einhergehen könnte. In Laborexperimenten wurde festgestellt, dass die Bildung von Aggregaten aus Aβ-42, der Amyloidform, die mit Alzheimer assoziiert ist, Hitze freisetzt. Es wird vermutet, dass diese Wärme die Hirnzellen schädigen könnte.
Die Amyloid-Hypothese
Die Amyloid-Hypothese besagt, dass die Ablagerung von Beta-Amyloid eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit spielt. Diese Hypothese wird durch die Beobachtung gestützt, dass Amyloid-Plaques in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten vorhanden sind und dass genetische Mutationen, die zu einer erhöhten Produktion von Beta-Amyloid führen, das Risiko für die Entwicklung der Krankheit erhöhen.
Allerdings ist die Amyloid-Hypothese nicht unumstritten. Einige Studien haben gezeigt, dass die Entfernung von Amyloid-Plaques aus dem Gehirn nicht unbedingt zu einer Verbesserung der kognitiven Funktionen führt. Es ist möglich, dass andere Faktoren, wie z. B. die Ansammlung von Tau-Proteinen oder Entzündungen im Gehirn, ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit spielen.
Auswirkungen von Amyloid-Plaques
Amyloid-Plaques stören die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen und können letztendlich zum Tod von Nervenzellen führen. Dies führt zu den kognitiven Beeinträchtigungen, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind, wie z. B. Gedächtnisverlust, Orientierungsschwierigkeiten und Schwierigkeiten beim Treffen von Entscheidungen.
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Die Amyloid-Plaques bilden sich bereits in einer sehr frühen Phase. Teilweise dauert es ab den ersten Verklumpungen noch Jahrzehnte, bis die Patienten die ersten Alzheimer-Symptome spüren und zum ersten Mal über Gedächtnisprobleme klagen. Das Tückische daran: In diesem Moment ist die Krankheit schon so weit fortgeschritten, dass es für eine wirkungsvolle Behandlung oft schon zu spät ist.
Therapieansätze
Viele Forscher arbeiten an Medikamenten, die auf Amyloid abzielen, um die Entstehung von Plaques zu verhindern oder deren Abbau zu fördern. Ein vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von Antikörpern, die die Plaques erkennen und deren Abbau durch Immunzellen einleiten.
Anti-Amyloid-Therapie
Eine Anti-Amyloid-Therapie unterbricht die Kaskade und verlangsamt den Gedächtnisverlust. Für die Patienten ist das ein vielversprechender Erfolg, der allerdings auch seine Einschränkungen hat: Voraussetzung für die Wirksamkeit ist zum Beispiel, dass Patienten schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt behandelt werden - in einem Moment also, wo sie selbst häufig noch kaum einen Gedächtnisverlust bemerken.
Ein Beispiel für einen solchen Antikörper ist Lecanemab, der in einer klinischen Studie große Erfolge in der Alzheimer-Behandlung erzielt hat. Antikörper wie Lecanemab schaffen es, bis zu 70 Prozent der Plaques aus dem Gehirn zu entfernen. Über eine 18-monatige Behandlung konnte diese Therapie den Gedächtnisverlust um 34 Prozent reduzieren. Gleichzeitig verringerte sich die Ansammlung von Tau und auch der Nervenzelltod konnte verringert werden. Damit wurde letztendlich auch die Amyloid-Hypothese im Menschen bewiesen.
Früherkennung
Eine weitere wichtige Frage ist, wie sich Plaques frühzeitig bemerken lassen. Heute können Forscher dafür auf das Amyloid-PET zurückgreifen - diese Positronen-Emissions-Tomographie, ein bildgebendes Verfahren, ist allerdings ein ausgesprochen aufwendiges und teures Verfahren, das sich deshalb nicht flächendeckend einsetzen lässt. Eine Lösung könnten sogenannte Blut-Biomarker sein, wie sie unlängst am DZNE entdeckt worden sind: Dabei handelt es sich um eine Art Indikator, die sich bei einer Blutprobe ermitteln lassen. Sind also bestimmte Substanzen in einer bestimmten Konzentration im Blut vorhanden, deutet das auf die Verklumpung von Amyloid beta im Gehirn hin. Zudem weist eine Verringerung des Amyloids im Blut auf einen beginnenden Ablagerungsprozess im Gehirn hin. Durch die Verklumpung des Amyloids und die Ablagerung in den Plaques gibt es nicht mehr genügend freies Amyloid, das in das Blut abtransportiert werden kann.
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Weitere Therapieansätze
Neben der Anti-Amyloid-Therapie werden auch andere Therapieansätze erforscht, die auf andere Aspekte der Alzheimer-Krankheit abzielen, wie z. B. die Ansammlung von Tau-Proteinen, Entzündungen im Gehirn und die Funktion der Gliazellen.
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