Die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Form der Demenz, ist durch den fortschreitenden Verlust kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet. Eines der Hauptmerkmale dieser Erkrankung sind die sogenannten Alzheimer-Plaques, Ablagerungen von Beta-Amyloid-Proteinen im Gehirn. Diese Plaques, zusammen mit Tau-Fibrillen, gelten als Schlüsselfaktoren bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit.
Die Rolle von Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen
Alzheimer vermutete bereits vor fast 120 Jahren Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn seiner Patientin Auguste Deter als Ursache der „Krankheit des Vergessens“.
Im Gehirn von Menschen mit Alzheimer sammelt sich übermäßig viel Amyloid-Beta zwischen den Gehirnzellen an und bildet kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques). Im Inneren der Gehirnzellen sorgt das Tau-Protein für die Stabilität und Nährstoffversorgung. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seiner Funktion nicht mehr nachkommen kann. Die chemische Veränderung des Tau-Proteins bewirkt, dass es eine fadenförmige Struktur bildet.
Obwohl die genauen Mechanismen, wie Plaques und Fibrillen zum Abbau von Hirnzellen führen, noch nicht vollständig verstanden sind, deuten Forschungsergebnisse darauf hin, dass sie eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit spielen.
Zusammenhang zwischen Plaques und kognitiven Einbußen
Studien haben gezeigt, dass die Menge an Amyloid-Plaques im Gehirn mit dem Grad der kognitiven Beeinträchtigung bei Alzheimer-Patienten korreliert. Allerdings ist die Beziehung komplex, und es gibt Hinweise darauf, dass andere Faktoren, wie z. B. Tau-Fibrillen und Entzündungen, ebenfalls eine wichtige Rolle spielen.
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Biomarker zur Abschätzung des Demenzrisikos
Biomarker erlauben heute eine differenzierte Risikoabschätzung, ob sich milde kognitive Symptome zu einer Demenz weiterentwickeln werden oder nicht. Innerhalb von fünf Jahren haben MCI-Betroffene mit nachweisbarer Aβ- und τ-Pathologie laut Studien eine Übergangsrate von 90 Prozent, berichtete Jessen. Sind entweder Aβ oder τ auffällig, liegt die Rate bei 50 Prozent.
Amyloid-PET zur Visualisierung von Plaques
»Zerebrale Amyloid-Plaques kann man mittels Amyloid-PET heute gut visualisieren«, berichtete Professor Dr. Frank Jessen, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie am Universitätsklinikum Köln, bei einer Fachtagung am Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung in München. Auch andere für die Alzheimer-Krankheit typischen Veränderungen, etwa im Metabolismus des Gehirns oder Strukturveränderungen, lassen sich nachweisen.
Die Rolle von ApoE4
Als Risikofaktor wurde eine Variante im Gen für das Apolipoprotein E, nämlich ApoE4, entdeckt. Der APOE4-Genotyp, wurde in der SCD-Gruppe signifikant häufiger gefunden als in der Kontrollgruppe.
Frühe Stadien der Alzheimer-Krankheit
Heute rücken Menschen mit noch früheren Stadien, sogenannten subjektiven kognitiven Einbußen (SCD), in den Fokus der Forschung. Sie sind in kognitiven Tests und im Alltag nahezu unauffällig und haben intakte kognitive Kompensationsmechanismen, spüren aber selbst eine Veränderung der Gedächtnisleistung.
In der Studie werden 1000 Personen mit SCD, MCI, milder Alzheimer-Demenz sowie erstgradige Angehörige von Demenz-Patienten und gesunde Kontrollpersonen umfangreich untersucht. Personen mit SCD schnitten in den kognitiven Tests geringfügig schlechter ab als die Kontrollgruppe. Im Liquor zeigten jedoch mehr SCD-Patienten auffällige Aβ-Befunde als die Kontrollgruppe, während es keine Unterschiede bei τ-Proteinen gab.
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»Wenn Veränderungen der Biomarker vorliegen, können SCD erste Anzeichen einer kognitiven Dysfunktion sein. Lassen sich bei gesunden Personen Amyloid-Ablagerungen mittels PET nachweisen, ist das ein schlechtes Omen. Diese Menschen hätten ein höheres Risiko für eine kognitive Verschlechterung, aber der Prozess verlaufe langsam und individuell sehr unterschiedlich. Auf dem Weg von SCD zur Demenz gibt es viele Einflussfaktoren. Neben dem ApoE4-Allel können auch psychische Faktoren eine Rolle spielen. So zeigte eine Studie 2015, dass Angst kognitive Verluste bei Personen mit erhöhten Amyloid-Spiegeln im Gehirn beschleunigen kann - im Vergleich zu Personen mit Amyloid-Befund, aber ohne Angstsymptome (»JAMA Psychiatry«, DOI: 10.1001/jamapsychiatry. Eine sehr große Rolle kommt der zerebralen Reserve zu. Die Kompensationskraft des Gehirns bedinge sehr stark, wann sich jemand mit pathologischen Veränderungen verschlechtert, sagte Jessen.
Bluttests zur Früherkennung
Jessen hofft auf die Weiterentwicklung von Bluttests zur Früherkennung von Alzheimer-typischen Veränderungen. Kürzlich konnte eine Arbeitsgruppe um Professor Dr. Kurze Zeit später stellte ein Forscherteam von der Ruhr-Universität Bochum einen weiteren Bluttest zur Alzheimer-Diagnose vor, der fehlgefaltete Aβ-Proteine im Blut mittels Immuno-Infrarot-Sensor-Technologie erfasst. Er konnte eine Alzheimer-Erkrankung etliche Jahre vor der klinischen Manifestation nachweisen (»EMBO Molecular Medicine«, DOI: 10.15252/emmm. Bluttests für das Screening erwartet Jessen in etwa drei bis fünf Jahren.
Therapieansätze und Forschung
Die Diagnose Alzheimer ist für Patienten und Angehörige häufig ein Schock. Um Betroffene in dieser Situation nicht allein zu lassen, bietet die Deutsche Alzheimer-Gesellschaft eine telefonische Beratung an.
Antikörper-Wirkstoffe
Antikörper-Wirkstoffe könnten in der Behandlung der Alzheimerdemenz zum Gamechanger werden. Dafür braucht es aber eine reliable Früherkennung.
Forschung an der Hochschule Coburg
Prof. Susanne Aileen Funke forscht an der Hochschule Coburg zur Alzheimer-Krankheit. Bei der Alzheimer-Erkrankung lagern sich Eiweiße im Gehirn ab und schädigen es. Prof. Susanne Aileen Funke von der Hochschule Coburg hat eine Methode gefunden, solche gefährlichen Eiweißverbindungen zu verhindern. Es ist angewandte Grundlagenforschung - noch weit entfernt davon, ein Medikament zu werden.
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Die Arbeitsgruppe der Coburger Molekularbiologin Funke forscht an kleinen Eiweißwirkstoffen, Tau-Protein binden. So wird verhindert, dass Tau mit sich selber aggregieren kann. Mit Methoden wie dem Phagen-Display-Verfahren fanden die Forschenden um Funke zwei D-Peptide, die an genau den richtigen Stellen des Tau-Proteins andocken, um die Aggregation zu verhindern. D-Peptide bestehen aus D-Aminosäuren, in der Natur so nicht vorkommen und im Körper nicht so schnell wie natürliche Peptide durch körpereigene Abwehrsysteme angegriffen werden.
Funkes Arbeitsgruppe fand dafür zwei ideale D-Peptide: MMD3 bindet an PHF6* und ISAD1 an PHF6. „Wir haben die Fähigkeit der D-Peptide, an Tau zu binden und dessen Fibrillierung zu verändern, durch biochemische, biophysikalische und bioinformatische Methoden untersucht”, erklärt Funke. „Das kann sehr interessant für eine Therapie von Alzheimer sein”, ist die Professorin vorsichtig optimistisch.
Weitere Forschungsansätze
„Über die Entstehungsmechanismen der Krankheit wissen wir immer noch zu wenig. Aber wenn man Biomarker für deren Nachweis oder Therapieansätze entwickeln möchte, ist es sehr wichtig zu verstehen, was in ihrer Frühphase vor sich geht“, erklären die Studienleiter Prof. Dr. Martin Fuhrmann und Prof. Dr. Aus vorherigen Alzheimer-Studien weiß man, dass Eiweißablagerungen, so genannte Plaques, dazu beitragen, dass Nervenzellen und ihre Verbindungen, die Synapse, im Gehirn verloren gehen.
Das AT(N)-Scoring-System
Das AT(N)-Scoring-System dient dazu, die Alzheimerkrankheit auf Basis der neuropathologischen Veränderungen zu diagnostizieren. A steht für Amyloidbeta-Pathologie, T für Tau-Pathologie und N für neurodegenerative Prozesse, die aber nicht Alzheimer-spezifisch sind.
Biomarker-Kategorien
Zu den Biomarkern für Aβ-Plaques (mit „A“ gekennzeichnet) gehören die kortikale Amyloid-PET-Ligandenbindung und niedriges Aβ42 im Liquor. Zu den Biomarkern für fibrilläres Tau-Protein (mit „T“ gekennzeichnet) gehören erhöhtes phosphoryliertes Tau (p-tau) im Liquor und kortikale Tau-PET-Ligandenbindung. Schließlich wurden t-tau (totales Tau) im Liquor, FDG-PET-Hypometabolismus und Atrophie im MRT als Biomarker für Neurodegeneration und neuronale Schädigung (N) betrachtet.
Core-Biomarker
Core-Biomarker für neuropathologische Veränderungen bei AD (ADNPC): Man unterscheidet zwischen Core-1- und Core-2-Biomarkern, die sich durch den Zeitpunkt des Auftretens der Anomalie und den Verwendungszweck unterscheiden. Nach der neuen Klassifizierung reicht eine Veränderung der Core-1-Biomarker (A und T) aus, um die biologische Diagnose der Alzheimerkrankheit zu stellen. Insbesondere sind die folgenden Tests für die Diagnose von AD geeignet: Amyloid-PET, Aβ42/40 im Liquor, p-tau181/Aβ42 im Liquor, t-tau/Aβ42 im Liquor, „genaue“ Plasmatests oder Kombinationen dieser Tests.
Serummarker
Ein Merkmal der neuen Klassifizierung ist die Verwendung von Serummarkern bei der Diagnose. Verschiedene Kits stehen hier zur Auswahl. Die besten Ergebnisse liefern Kits, die das phosphorylierte Tauproteinp-tau217 bestimmen können. Diese zeigen eine hohe Korrelation mit Liquorbiomarkern. Die Amyloid-Biomarker sind im Serum dagegen weniger aussagekräftig, weder als „Stand alone“- noch als Verhältnismarker.
Biologisches Staging
Das biologische Stufensystem der Alzheimerkrankheit basiert ebenfalls auf Core-Biomarkern. Eine abnormale Amyloid-PET (Core 1) tritt häufig als isolierter Befund bei älteren Menschen auf, die kognitiv nicht beeinträchtigt sind. Im Gegensatz dazu werden hohe Werte der neokortikalen Tau-PET nur selten ohne abnormale Amyloid-PET festgestellt. Hohe neokortikale Tau-PET-Werte gehen immer mit Neurodegeneration und klinischen Symptomen einher.
Veränderungen in neuronalen Netzwerken
Üblicherweise kommt es bei der Alzheimer-Erkrankung zu Dysfunktionen in den neuronalen Netzwerken. Bisher wurde dies schon in Mäusen gezeigt und im Menschen vermutet. Der Nachweis in anderen Spezies, wie zum Beispiel der Ratte, die ebenfalls ein wichtiges Modelltier für Lern- und Gedächtnisforschung ist, legt nahe, dass es sich um ein speziesübergreifendes Krankheitsphänomen handelt.
Hyperaktivität von Neuronen
„In unserer Studie haben wir das Mikronetzwerk im Hippocampus transgener Ratten zu Beginn der Erkrankung untersucht und festgestellt, dass die auftretenden Veränderungen ausschließlich in glutamatergen, also erregenden, Netzwerken vorkamen. Wir nehmen an, dass später auch inhibitorische, also hemmende, Schaltkreise betroffen sind“, so Sosulina. „Methodisch neu an der Studie ist, dass bildgebende Verfahren in Alzheimer-Ratten etabliert wurden, um die Calcium-Aktivität in den Zellen zu messen“, so Dr. Manuel Mittag vom DZNE Bonn. Mit Hilfe der Zwei-Photonen-Mikroskopie konnten die beteiligten Forscherinnen und Forscher bei den Tieren eine Hyperaktivität von CA1-Neuronen im Hippocampus nachweisen.
Übererregbarkeit als Biomarker
Die Studie zeigt: Schon bevor Eiweißablagerungen im Gehirn sichtbar sind, kann man die Übererregbarkeit von Nervenzellen im Hippocampus messen, denn bereits im frühen Stadium der Alzheimer-Erkrankung haben sich dort glutamaterge Neurone verändert. Die Mechanismen dahinter zu verstehen, ist wichtig, damit neue Biomarker entwickelt und therapeutische Maßnahmen erforscht werden können.
Nekroptose und Zelltod
Bart De Strooper vom Leuven Center for Brain and Disease Research in Belgien und sein Team meinen, das Rätsel des massiven Zelltods bei Demenz gelöst zu haben. Ihre in »Science« veröffentlichten Ergebnisse wecken Hoffnung auf neue Medikamente gegen den geistigen Verfall.
MEG3-Blocker als Therapieansatz
De Strooper und sein Team wiesen nach, dass eine Form des programmierten Zelltods, die Nekroptose, dabei eine entscheidende Rolle spielt. Mittels RNA-Sequenzierung gelang es ihnen, das Schlüsselmolekül zu identifizieren. Eine der RNAs stach dabei besonders heraus: MEG3 (Maternally Expressed 3) - diese war in den menschlichen Neuronen um das Zehnfache erhöht. Das alleinige Vorhandensein von MEG3 reichte aus, um die Nekroptose der humanen Hirnzellen im Reagenzglas auszulösen. Verringerten die Forschenden hingegen die MEG3-Expression, so verhinderte dies das Absterben der Zellen. De Strooper glaubt, dass die Daten Anlass sind, eine neue Sorte von Alzheimermedikamenten zu entwickeln: MEG3-Blocker.
Liquordiagnostik
Im Bereich der Demenzdiagnostik und insbesondere bei der ätiologischen Zuordnung demenzieller Syndrome kommen der Liquordiagnostik zwei wesentliche Funktionen zu. Unter negativdiagnostischem Aspekt dient sie vorrangig dem Ausschluss entzündlicher Ursachen und, im Falle rasch progredienter demenzieller Syndrome, dem Ausschluss von Prionenerkrankungen, während sie im Sinne einer Positivdiagnostik die Diagnosestellung einer (frühen) Alzheimer-Erkrankung und anderer neurodegenerativer Demenzätiologien unterstützen kann.
Core Biomarker im Liquor
In der aktuellen Literatur werden das Aβ42-Peptid, das Tau- sowie das pTau-Protein als sogenannte „core biomarkers“ bezeichnet, die im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung charakteristische Veränderungen aufweisen. Während das Aβ42-Peptid aufgrund extrazellulärer Ablagerungen in Form von Amyloidplaques eine verminderte Konzentration im Liquor aufweist, sind die Konzentrationen der intrazellulären Proteine Tau und pTau typischerweise erhöht. Die pTau-Protein-Konzentrationserhöhung ist daher relativ spezifisch für das Vorliegen einer Alzheimer-Erkrankung und differenziert gut zwischen Gesunden und Erkrankten.
Aβ42/40 Ratio
Als weiteres Verhältnis hat sich die Bestimmung der „Aβ42/40 ratio“ etabliert, welche wesentliche Aspekte des Entstehungsmechanismus der mutmaßlich krankheitsauslösenden Amyloidplaques berücksichtigt. Somit spiegelt ein in Relation zur Aβ40-Konzentration erniedrigter Aβ42-Gehalt im Liquor noch genauer die pathologische Plaquebildung wider.
Mischbefunde
In der klinischen Praxis liegen häufig Mischbefunde vor, die selbst für erfahrene Kliniker eine Herausforderung in der kontextualisierten Befundinterpretation sind. Ein wesentlicher Grund für die Häufigkeit von Mischbefunden ist die Tatsache, dass die Symptome einer Alzheimer-Erkrankung nicht vollständig spezifisch sind und somit stets auch andere neurodegenerative oder vaskuläre Pathologien diagnostisch in Betracht kommen.
Biomarker der synaptischen Neurodegeneration
Robuste Assoziationen zwischen synaptischer Dichte und kognitiven Defiziten bei der Alzheimer-Erkrankung begründen, weshalb auch Biomarker der synaptischen Neurodegeneration erstrebenswert sind. Bei Neurogranin handelt es sich um ein postsynaptisches Protein, das insbesondere in gedächtnisbildenden Hirnstrukturen exprimiert wird und als vielversprechender synaptischer Neurodegenerationsmarker zählt.
ATN-Klassifikation und Risikobewertung
Zur Einschätzung des Risikos einer zugrunde liegenden Alzheimer-Erkrankung beim Patienten mit MCI-Syndrom wurde die binäre ATN-Klassifikation geschaffen, welche das Alzheimer-Konversionsrisiko anhand von Amyloid- („Aβ ratio“ oder Amyloid-PET), Tau- (Tau-PET oder pTau-Protein im Liquor) und Neurodegenerationsmarkern (Tau-Protein im Liquor, Temporallappen- oder Hippocampusatrophie, Hypometabolismus im FDG-PET) beschreibt.
Nukleäre Aggregate in Zellkernen
Was genau sich in den Zellen abspielt, haben Forschende aus der Arbeitsgruppe Cell Signalling am Lehrstuhl Molekulare Biochemie der Ruhr-Universität Bochum (RUB) unter Leitung von Privatdozent Dr. Thorsten Müller untersucht. Sie konnten feststellen, dass sich in den Zellen verschiedene Proteine und Proteinbestandteile sammeln, die auch auf die Funktion der Zelle wirken. Außerdem stellten sie eine Korrelation zwischen dem Fortschreiten der Erkrankung und bestimmten Körperchen in den Zellkernen fest.
Beteiligung von Tumorsuppressor-Proteinen
„Um diesen Mechanismus noch besser zu verstehen, haben wir nach weiteren Proteinen gesucht, die Teil dieser Aggregate sein könnten, und haben zwei weitere Kandidaten gefunden, die an den nuklearen Aggregaten beteiligt sind, die sogenannten Tumorsuppressor-Proteine P53 und PML“, erklärt David Marks. Zudem untersuchten sie zum einen Gehirnproben älterer verstorbener Personen als auch selbst generiertes neuronales Gewebe aus induzierten pluripotenten Stammzellen.
Verringerte Anzahl von PML-Körperchen
Bei weiterer Untersuchung von hippocampalen Gehirnschnitten aus Alzheimerpatienten fanden die Autoren eine signifikante Korrelation zwischen einer verringerten Anzahl von PML-Körperchen im Zellkern in Beta-Amyloid-Plaque-reichen Regionen. Solche Regionen bedeuten insbesondere, dass es dort zu einer höheren Expression und Prozessierung von APP kommt.
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