Alzheimer: Stoffwechselstörungen im Gehirn als Ursache im Fokus

Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen weltweit, ist durch einen fortschreitenden Verlust kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet. Lange Zeit galten Eiweißablagerungen, sogenannte Plaques, im Gehirn als Hauptauslöser dieser Erkrankung. Da jedoch trotz intensiver Forschung und erheblicher Investitionen in diesen Bereich bisher keine wirksamen Medikamente entwickelt werden konnten, rücken alternative Erklärungsmodelle zunehmend in den Fokus. Ein Denkansatz, der immer mehr Beachtung findet, ist die These, dass Alzheimer eine Stoffwechselstörung des Gehirns sein könnte.

Der veränderte Energiestoffwechsel im Alter

Im Laufe des Lebens verändert sich der Energiestoffwechsel im Gehirn. In den Mitochondrien, den "Kraftwerken" der Zellen, nimmt die Aktivität von Enzymen ab, die Glukose in Energie umwandeln und diese zur Aufrechterhaltung der Neuronenfunktion nutzen. Daraus resultiert ein Energiedefizit im Gehirn, das der Organismus durch die sogenannte oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) zu kompensieren versucht. Diese alternative Energiegewinnung ist jedoch deutlich weniger effizient. Zudem entsteht ein Wettbewerb um Energie zwischen gesunden Neuronen und solchen mit gesteigerter OXPHOS-Aktivität.

Dieses bioenergetische Modell überträgt ein Erklärungsmuster der Tumorentstehung, den Warburg-Effekt, auf neuronale Prozesse. Interessanterweise zeigen sporadische Krebsarten und altersbedingte neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und ALS eine gewisse Komorbidität. Krebsüberlebende haben beispielsweise ein geringeres Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Otto Heinrich Warburg vermutete bereits 1924, dass Krebs auf einen Defekt im Stoffwechsel zurückzuführen ist, bei dem Glukose nicht mehr normal verbrannt, sondern unter Ausschluss von Sauerstoff zu Lactat vergärt wird.

Wissenschaftler schlagen vor, die OXPHOS-Aktivität künftig als Marker für ein erhöhtes Alzheimer-Risiko zu nutzen, insbesondere bei nicht-genetisch bedingten, sporadischen Spätformen der Erkrankung, die etwa 95 % aller Fälle ausmachen. Den Aussagewert des derzeitigen Amyloid-Markers sehen sie eher im Nachweis genetisch bedingter Frühformen. Diese Abgrenzung begründet sich unter anderem im nichtproportionalen Verhältnis zwischen der Menge an Amyloid-Plaques und dem Verlauf der Alzheimer-Erkrankung. Epidemiologische Studien zeigen, dass die Inzidenz von Alzheimer mit dem Alter exponentiell zunimmt, unabhängig von der Anzahl der Plaques. Schätzungsweise ein Drittel gesunder Personen weisen die spezifischen Proteinklumpen im Gehirn auf, ohne Anzeichen einer Demenz zu zeigen.

Um Alzheimer vorzubeugen oder hinauszuzögern, sollte die Forschung sich auf Medikamente konzentrieren, die die Energiezufuhr in alternde Hirnzellen stärken und den Stoffwechsel stabilisieren. Das bioenergetische Modell lenkt die Aufmerksamkeit auf Faktoren, die den Energiestoffwechsel in den Mitochondrien beeinflussen oder beeinträchtigen. Neben Umwelteinflüssen wie Vergiftungen und Infektionen spielt die Ernährung eine entscheidende Rolle.

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Prävention durch Lebensstiländerung

Neueste Schätzungen gehen davon aus, dass etwa ein Drittel der Alzheimer-Erkrankungen weltweit auf potenziell veränderbare Risikofaktoren zurückzuführen sind. Präventive Maßnahmen, die gleichzeitig gegen Übergewicht, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Bewegungsmangel, Rauchen und Depressionen wirken, könnten daher einen erheblichen Einfluss haben.

Ein multimodales Konzept, das auf die Reduktion bekannter Risikofaktoren wie Diabetes und Bluthochdruck abzielt, hat bereits Erfolge bei der Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit von Demenzrisikopatienten gezeigt. Die FINGER-Studie, eine umfangreiche Untersuchung zu Demenzen, untersuchte die Auswirkungen einer Kombination aus gesunder Ernährung, Bewegungs- und Kognitionstraining sowie der Kontrolle vaskulärer Risikoparameter auf den kognitiven Verfall bei älteren Menschen.

In dieser doppelblinden, randomisiert-kontrollierten Studie wurden 1.260 Frauen und Männer im Alter von 60 bis 77 Jahren aus Finnland eingeschlossen, die ein erhöhtes Demenzrisiko aufwiesen. Die Interventionsgruppe absolvierte über 24 Monate ein spezifisches Präventionsprogramm, das neben Kognitions- und Muskeltraining sowie Aerobic-Übungen auch ein Ernährungsmodul umfasste. Dieses favorisierte Obst, Gemüse, Vollkornprodukte, fettarme Milch- und Fleischprodukte, zwei Portionen Fisch pro Woche sowie wenig Zucker. Zudem wurde empfohlen, statt Butter Pflanzenmargarine oder Rapsöl zu verwenden.

Obwohl beide Gruppen von dem Studienprogramm profitierten, konnte die kognitive Leistungsfähigkeit in der Interventionsgruppe um ein Viertel mehr gesteigert werden.

Epigenetische Forschung als Brücke zwischen Genetik und Stoffwechsel

Die epigenetische Forschung schlägt eine Brücke zwischen den genetischen und metabolischen Ursachen der Alzheimer-Erkrankung. Die amerikanische Epigenome Roadmap zeigt, dass in den Nervenzellen von Mäusen mit einer Art Alzheimer-Erkrankung Gene epigenetisch aktiviert werden, die auf Angriffe des Immunsystems reagieren.

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Astrozyten und ihr veränderter Stoffwechsel bei Alzheimer

Alzheimer schädigt das Nervensystem auf vielfältige Weise und betrifft neben den Neuronen auch andere Zellen des Gehirns, wie beispielsweise die Astrozyten. Diese unterstützen die Funktion der Neuronen und sind an der Regelung der Hirndurchblutung beteiligt.

Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) haben in Laboruntersuchungen neue Erkenntnisse darüber gewonnen, wie Alzheimer in den Stoffwechsel der Astrozyten eingreift. Dabei stellten sie fest, dass sich die krankhaften Veränderungen der Astrozyten mit chemischen Wirkstoffen eindämmen lassen. Auslöser der Störungen sind Energieträger der Zelle wie das Molekül ATP, die die Astrozyten in einen hyperaktiven Zustand versetzen können, der durch plötzliche Schwankungen in der Konzentration von Kalzium gekennzeichnet ist.

Die Forscher untersuchten Mäuse, deren Gehirne die für Alzheimer typischen Proteinablagerungen aufwiesen, und stellten fest, dass der Kalzium-Stoffwechsel von Astrozyten in der Umgebung der Plaques gestört war. Die Astrozyten waren hyperaktiv, und die Kalziumkonzentration in den Zellen konnte plötzlich ansteigen. Dieser Effekt griff häufig auf benachbarte Astrozyten über, wodurch sogenannte Kalzium-Wellen entstanden.

Diese Schwankungen wurden durch Energieträger der Zelle, darunter ATP, ausgelöst. Als die Forscher dessen Freisetzung durch chemische Wirkstoffe blockierten, normalisierte sich die Aktivität der Astrozyten. Der gleiche Effekt trat ein, als die Wissenschaftler einen bestimmten Rezeptor außer Funktion setzten, über den die molekularen Energiespeicher an die Astrozyten andocken. Dieser Rezeptor war ungewöhnlich häufig auf der Oberfläche von Astrozyten in der Nachbarschaft der Plaques vertreten.

Es ist noch ungewiss, ob der hyperaktive Zustand der Astrozyten eine positive Abwehrreaktion darstellt oder negative Folgen hat. Die aktuellen Untersuchungen zeigen jedoch, dass die Kalzium-Wellen mit lokalen Veränderungen der Hirndurchblutung einhergehen können, was auf eine vaskuläre Komponente bei Alzheimer hindeutet.

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Die Studienergebnisse könnten neue Wege für die Therapie eröffnen, da sie belegen, dass es prinzipiell möglich ist, die Hyperaktivität der Zellen einzudämmen.

Myelin-Abbau als Risikofaktor

Die Alzheimer-Krankheit ist eine irreversible Form der Demenz, bei der das Alter als wichtiger Risikofaktor gilt. Forschende am Göttinger Max-Planck-Institut (MPI) für Multidisziplinäre Naturwissenschaften haben nun gezeigt, dass defektes Myelin, die Isolierschicht um Nervenzellen im Gehirn, krankheitsbedingte Veränderungen bei Alzheimer aktiv fördert.

Die Forschenden untersuchten verschiedene Mausmodelle der Alzheimer-Krankheit, die Amyloid-Plaques aufweisen, und analysierten erstmals auch Alzheimer-Mäuse mit Myelin-Defekten, wie sie auch bei fortgeschrittenem Alter im menschlichen Gehirn auftreten. Sie stellten fest, dass der Myelin-Abbau die Ablagerung von Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Mausmodellen beschleunigt. Das defekte Myelin belastet die Nervenfasern, sodass sie anschwellen und mehr Aꞵ-Peptide bilden.

Gleichzeitig erregen die Myelin-Defekte die Aufmerksamkeit von Immunzellen des Gehirns, den Mikroglia. Werden die Mikroglia jedoch sowohl mit defektem Myelin als auch mit Amyloid-Plaques konfrontiert, entfernen sie in erster Linie die Myelin-Reste, während sich die Plaques weiter ansammeln können. Die Forschenden vermuten, dass die Mikroglia durch die Myelinschäden ‚abgelenkt‘ oder überfordert sind und so nicht richtig auf Plaques reagieren können.

Die Ergebnisse der Studie zeigen erstmals, dass defektes Myelin im alternden Gehirn das Risiko erhöht, dass sich Aꞵ-Peptide ablagern. Die Forschenden hoffen, dass die Ergebnisse zu neuen Therapien führen, die altersabhängige Myelin-Schädigungen bremsen und so die Alzheimer-Krankheit verhindern oder verlangsamen könnten.

Alzheimer als Problem des Fettstoffwechsels

Thomas Willnow sucht nach Störungen des Fetthaushalts im Gehirn, die den Abbau von Nervenzellen beschleunigen, und hat dabei wichtige Risikofaktoren entdeckt, die Ansätze für Therapien bieten, um Alzheimer frühzeitig zu behandeln.

Störungen des Fettstoffwechsels sind nicht nur gefährlich für die Gefäße des Herzens, sondern auch ein Hauptrisikofaktor für das Absterben von Nervenzellen im Gehirn. Willnow versucht, die molekularen Grundlagen des Fettstoffwechsels im Gehirn zu ergründen, um Ansätze für die frühzeitige Behandlung der krankhaften Vergesslichkeit zu finden.

Bei Alzheimer ziehen sich die Fortsätze der Nervenzellen zurück und die Nervenzellen verkümmern. Der Grund dafür ist Stress der Zelle, der etwa durch Diabetes, Bluthochdruck, Fettsucht, Epilepsie oder Entzündungen entstehen kann. Das Resultat: Die gefürchteten Plaques, Eiweißfragmente, lagern sich zwischen den Nervenzellen ab und stören deren Funktion.

Um gesunde Axone und Synapsen auszubilden, brauchen die Nervenzellen unter anderem Omega-3-Fettsäuren. Sie wandeln diese in Endocannabinoide um, um sich vor Entzündungen zu schützen. Astrozyten versorgen Nervenzellen mit Omega-3-Fettsäuren, indem sie die Fette mit einem Transportpartikel, ApoE, verbinden. ApoE dockt an einen Rezeptor auf der Nervenzelle und wird mit diesem in die Zellmembran eingestülpt, um die nährende Fracht im Zellinnern abzuliefern.

Der Rezeptor Sortilin ist so etwas wie der Schaufelbagger des Fettstoffwechsels im Gehirn. Bei Alzheimer ist das Schaufeln gestört, wodurch Endocannabinoide fehlen und die Nervenzelle in eine Art Dauerstress gerät.

Willnows Forschungsgruppe hat eine mögliche Antwort darauf gefunden: Die Variante des Transportpartikels ApoE4 verhindert, dass der Sortilin-Rezeptor nach dem Abladen seiner Fracht zurück auf die Zelloberfläche gelangt, um weiter zu schaufeln. Er verklumpt im Innern der Zelle. Die Effizienz war bei den Mäusen mit ApoE4 um etwa die Hälfte reduziert, die Zelle bekommt also ständig zu wenig Omega-3-Fettsäuren und hat mehr Stress.

Willnow plant bereits die nächsten Schachzüge und will sich an einer Reihe neu entdeckter Gene „abarbeiten“, die den Fettstoffwechsel im Gehirn beeinflussen. Er will nützliches Wissen schaffen und molekulare Zielstrukturen für Therapien identifizieren. In einer neuen Arbeitsgruppe im dänischen Aarhus will er Prototypen von Alzheimer-Medikamenten entwickeln.

Verminderter Zuckerstoffwechsel und Alpha-Synuclein

Bereits bei frühen Formen der Alzheimer-Krankheit ist typischerweise ein verminderter Zuckerstoffwechsel des Gehirns zu beobachten. Diese Abnahme des Hirnstoffwechsels ist stärker ausgeprägt, wenn das Protein Alpha-Synuclein im Nervenwasser nachweisbar ist.

Die Analyse unterstreicht die Bedeutung parallel auftretender krankhafter Vorgänge, auch Co-Pathologien genannt, bei neurodegenerativen Erkrankungen. Daraus ergebe sich die Notwendigkeit einer differenzierten Diagnostik, insbesondere angesichts neuartiger Therapieansätze bei der Alzheimer-Erkrankung.

Inzwischen weiß man, dass bei 20 bis 30 Prozent der Alzheimer-Betroffenen ein weiteres krankhaft verändertes Protein im Gehirn auftritt: Das Protein Alpha-Synuclein. Alzheimer-Erkrankte mit Alpha-Synuclein als Co-Pathologie sprechen womöglich schlechter auf Therapien an, haben einen schnelleren kognitiven Verfall, abweichende klinische Verläufe und schlechtere Prognosen.

Eine sorgfältige diagnostische Unterscheidung ist aber nicht nur für den Erfolg zukünftiger Therapien wichtig, sondern auch für die Gruppeneinteilung in klinischen Studien.

Die hallesche Forschergruppe hat in Kooperation mit Partnern des Banner Alzheimer‘s Institute in Phoenix, USA, klinische, bildgebende und neurochemische Daten von insgesamt 766 Personen ausgewertet. Patient:innen mit leichter kognitiver Störung und einem Nachweis von pathologischem Alpha-Synuclein im Nervenwasser zeigten eine deutlich reduzierte Hirnstoffwechselaktivität im Vergleich zu Betroffenen ohne Alpha-Synuclein. Dies betraf sowohl Alzheimer-typische Regionen als auch Hirnregionen, die üblicherweise bei der Demenz mit Lewy-Körperchen betroffen sind.

Daraus lässt sich ableiten, dass die hirnschädigenden Prozesse, die bei der Alzheimer-Krankheit ablaufen, durch eine Co-Pathologie mit dem Protein Alpha-Synuclein verstärkt sind.

Angesichts der kostenintensiven Antikörpertherapien bei Alzheimer und der alternden Bevölkerung unterstreichen die Studienergebnisse die Bedeutung einer ausführlichen Biomarker-gestützten Charakterisierung der Betroffenen. Nur so wird ein sinnvoller therapeutischer Einsatz möglich sein.

Acetylcholin-Mangel und die Wirkung von Medikamenten

Gedächtnisstörungen bei der Alzheimer-Erkrankung werden unter anderem auf einen Mangel des Botenstoffs Acetylcholin im Gehirn zurückgeführt. Medikamentöse Behandlungen der Erkrankung zielen daher meist auf eine Erhöhung der Acetylcholin-Spiegel ab, sind aber nur in späten Erkrankungsphasen nachweislich wirksam.

In einem pharmakologischen Experiment haben Wissenschaftler aus Köln und Jülich nun den Zusammenhang zwischen dem Acetylcholin-Stoffwechsel individueller Patienten und der Wirkung eines Alzheimer-Medikamentes untersucht. Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass das Alzheimer-Medikament Rivastigmin bei einer frühen Alzheimer-Erkrankung nur dann gedächtnisrelevante Nervenzellaktivität normalisiert und die Gedächtnisleistung verbessert, wenn ein Acetylcholinmangel vorliegt.

Die Studie ist ein wichtiger Schritt in Richtung einer individualisierten Behandlung der Alzheimer-Erkrankung.

Weitere Hypothesen zur Entstehung von Alzheimer

Neben den bereits genannten Aspekten gibt es weitere Hypothesen zur Entstehung von Alzheimer:

• Amyloid-Kaskaden-Hypothese: Amyloid-beta steht am Anfang der Alzheimer-Erkrankung und führt zu Veränderungen am Tau-Protein.
• Inflammasom: Das Inflammasom ist ein Proteinkomplex in den Immunzellen des Gehirns und wird von Amyloid-beta aktiviert.
• Calcium-Homöostase Hypothese: Das Calcium-Gleichgewicht ist bereits früh zu Beginn der Erkrankung gestört.
• Neurovaskuläre Hypothese: Fehlfunktionen der Nerven und Blutgefäße spielen eine Rolle bei der Entstehung von Alzheimer.
• Entzündungshypothese: Entzündungen tragen zum Fortschreiten der Neurodegeneration bei.
• Metallionen-Hypothese: Die Rolle von Biometallen (z. B. Kupfer, Eisen, Zink) wird untersucht.
• Hypothese des lymphatischen Systems: Die Rolle des lymphatischen Systems bei der Beseitigung von Abfallprodukten aus dem Gehirn wird untersucht.

Genetische und metabolische Risikofaktoren

Neben den bereits genannten Faktoren spielen auch genetische und metabolische Risikofaktoren eine Rolle bei der Entstehung von Alzheimer:

• Early-Onset bzw. Late-Onset-Alzheimer: Mutationen in den Genen PSEN1, PSEN2 und APP erhöhen das Risiko für Early-Onset Alzheimer.
• Alter: Zunehmendes Alter (> 65 Jahre) ist ein wichtiger Risikofaktor.
• Berufe: Fußballer haben ein erhöhtes Risiko aufgrund möglicher Kopfverletzungen.
• Schlafstörungen: Tagsüber mehr und längere Schlummerphasen können ein Risikofaktor sein.
• Hypertonie (Bluthochdruck): Unbehandelte Hypertonie erhöht das Risiko für Alzheimer.
• Metabolisches Syndrom: Die Kombination aus Adipositas, Hypertonie, erhöhter Nüchternglucose und Fettstoffwechselstörung erhöht das Risiko.
• ApoE-ε4-Allel: Das ApoE-ε4-Allel auf dem Chromosom 19 erhöht das Risiko.
• Medikamente: Benzodiazepine können bei längerer Einnahme das Risiko erhöhen.

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