Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen, ist durch den fortschreitenden Verlust von Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet. Dies führt zu kognitiven Einschränkungen, die über den normalen altersbedingten Abbau der mentalen Fähigkeiten hinausgehen. Ein untrügliches Kennzeichen für Alzheimer sind die Amyloidfibrillen oder -plaques, die typischerweise im Gehirn von Patienten zu finden sind. Die gut sichtbaren Proteinklumpen gehen einher mit einem Verlust von Neuronen und dem allmählichen Auslöschen aller Erinnerungen. Obwohl schon Alois Alzheimer vor fast 120 Jahren Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn seiner Patientin Auguste Deter als Ursache der „Krankheit des Vergessens“ vermutete, gibt es bis heute keinen Beweis dafür.
Etwa 70 Prozent aller weltweit 46 Millionen und deutschlandweit 1,6 Millionen Demenzerkrankungen werden durch die Alzheimerkrankheit hervorgerufen. Da weltweit immer mehr alte Menschen leben, wird die Zahl der Erkrankungen weiter steigen. Bislang gibt es für diese fortschreitende Hirnerkrankung weder eine Heilung, noch ist die Entstehung der Erkrankung vollständig verstanden.
Was ist Amyloid?
Amyloid, insbesondere das Beta-Amyloid (Aβ), ist ein Protein, das natürlicherweise im Gehirn vorkommt. Es entsteht durch die Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), einem integralen Membranprotein, das in allen Zellen produziert wird. Hierbei werden durch Enzyme Peptide unterschiedlicher Länge erzeugt. Im gesunden Gehirn wird Amyloid problemlos abgebaut. Mit zunehmendem Alter nimmt seine Konzentration im Gehirn zu, auch das ist eine normale Entwicklung. Bei der Alzheimer-Erkrankung allerdings ist dieser Abbauprozess gestört und es bilden sich die Verklumpungen.
Die Amyloid-Hypothese
Laut der Amyloidhypothese ist eine Anhäufung der längeren Aβ42-Peptide im Gehirn ursächlich für den bei der Alzheimererkrankung beobachteten Verlust von Nervenzellen. Die Amyloid-Plaques bilden sich bereits in einer sehr frühen Phase. Teilweise dauert es ab den ersten Verklumpungen noch Jahrzehnte, bis die Patienten die ersten Alzheimer-Symptome spüren und zum ersten Mal über Gedächtnisprobleme klagen. Das Tückische daran: In diesem Moment ist die Krankheit schon so weit fortgeschritten, dass es für eine wirkungsvolle Behandlung oft schon zu spät ist. Viele Forscherinnen und Forscher, die an einem Alzheimer-Medikament arbeiten, setzen deshalb am Amyloid an. Ihre Überlegung: Wenn sich die Verklumpung in einem frühen Stadium verhindern lässt, könnte das möglicherweise die Erkrankung verhindern.
Die Rolle von Tau-Proteinen
Im Gehirn aller Alzheimer Patienten gibt es in Nervenzellen eine weitere Ablagerung - die Tau-Ansammlungen. Im Inneren der Gehirnzellen sorgt es für die Stabilität und Nährstoffversorgung. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seiner Funktion nicht mehr nachkommen kann. Die chemische Veränderung des Tau-Proteins bewirkt, dass es eine fadenförmige Struktur bildet.
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Die Entstehung von Amyloid-Plaques
Im Gehirn von Menschen mit Alzheimer sammelt sich übermäßig viel Amyloid-beta zwischen den Gehirnzellen an und bildet kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques). Im Gehirn von Alzheimer-Patienten finden sich regelmäßig massive Ablagerungen des Peptids ß-Amyloid. Die Protein-Fragmente lagern sich außerhalb der Nervenzellen zu langen fädigen Strukturen zusammen. Diese Amyloid-Knäuel werden im Hirngewebe als so genannte Plaques sichtbar. Sie sind für die Krankheit charakteristisch.
Oligomere als toxische Akteure
Früher ging man davon aus, dass die Plaques wesentlich für die Symptome der Demenzerkrankung verantwortlich sind. Neue Forschungsergebnisse liefern jedoch ein anderes Bild: Demnach sind die langen Fäden aus vielen hundert ß-Amyloid-Molekülen und die Plaques selbst für das Gehirn weniger schädlich. Wenn sich allerdings nur wenige ß-Amyloid-Moleküle als so genanntes Oligomer stabil zusammenlagern, wird es dagegen kritisch: Diese Oligomere verursachen eine weitaus größere funktionelle Störung von Nervenzellen. Glücklicherweise sind Amyloid-Oligomere kurzlebig: Sie verschmelzen normalerweise schnell zu den vergleichsweise harmlosen Fäden. Die Wissenschaftler aus Bonn, Ulm und Göttingen haben aber nun eine Variante von ß-Amyloid entdeckt, die sich weniger gesellig zeigt: Aufgrund einer kleinen chemischen Änderung lagert diese Variante sich zwar zu Oligomeren zusammen. Sie bildet aber keine langen Fäden. „Die von uns entdeckte Variante ist daher für Nervenzellen extrem gefährlich“, erklärt Dr. Das veränderte ß-Amyloid findet sich sowohl in Mäusen mit einer Alzheimer-ähnlichen Erkrankung als auch in Alzheimer-Patienten. In den Alzheimer-Plaques ist es allerdings kaum nachzuweisen. Stattdessen bildet es in den Nervenzellen selbst kleinere Ablagerungen. Dabei tritt es auch in sehr frühen Phasen der Erkrankung auf. Möglicherweise eignet es sich daher für eine bessere Früherkennung. Langfristig eröffnet die Entdeckung eventuell auch neue therapeutische Optionen. So ist es beispielsweise denkbar, die gefährliche ß-Amyloid-Variante gezielt durch Antikörper auszuschalten und so zu inaktivieren.
Die Rolle der Blut-Hirn-Schranke
Bei den Fragen, ob, in welcher Menge, wie und warum sich die längeren Peptide im Gehirn ansammeln, rückt die Blut-Hirn-Schranke in den wissenschaftlichen Fokus. Die Blut-Hirn-Schranke ist eine physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem Zentralnervensystem. Sie hat eine wesentliche Funktion bei der Aufrechterhaltung der Homöostase im Gehirn. Insbesondere dient sie dem Schutz des Gehirns, indem sie als natürliche Barriere den freien Übertritt von Substanzen in das Gehirn beziehungsweise aus dem Gehirn in die Peripherie reguliert und das unkontrollierte Eindringen potentiell schädlicher Stoffe verhindert. Aβ-Peptide können über die Blut-Hirn-Schranke entsorgt werden, diese Entsorgung nimmt aber mit fortschreitendem Alter ab. Wissenschaftler der Arbeitsgruppe Molekulare Neurodegeneration am Institut für Pathobiochemie der Universitätsmedizin Mainz haben sich unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Claus Pietrzik in einem aktuellen Forschungsprojekt der Frage gewidmet, was passiert, wenn der Abtransport aus dem Gehirn in die Blutbahn gestört ist. Dazu entwickelten sie ein neues Tiermodell, das über eine spezifische Inaktivierung eines Transporters (LRP1) in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke verfügt. Mit Hilfe dieses Modellsystems, bei dem die im Gehirn gebildeten Aβ-Peptide nicht mehr im ausreichenden Maße in die Blutbahn gelangen, konnten die Forscher beobachten, dass sich der Anteil von löslichen - und damit giftigen - Aβ-Peptiden im Gehirn erhöhte. Zudem stellten sie fest, dass sich die Zunahme an toxischen Aβ-Peptiden im Gehirn negativ auf die kognitiven Leistungen wie beispielsweise die Lern- und Erinnerungsfähigkeit des Tiermodells auswirkte.
Therapieansätze und aktuelle Forschung
Für die Alzheimerkrankheit sind bisher nur symptomatische Therapieansätze verfügbar. Sie können das Fortschreiten der Erkrankung geringfügig verzögern, aber nicht deren degenerativen Verlauf beeinflussen.
Anti-Amyloid-Therapien
In den vergangenen Jahren sind immer wieder vielversprechende Ansätze gescheitert, zahlreiche Medikamentenstudien mussten eingestellt werden. Zuletzt aber hat ein Wirkstoff namens Lecanemab in einer klinischen Studie große Erfolge in der Alzheimer-Behandlung erzielt. Dieser Antikörper erkennt im Gehirn die Plaques und leitet so deren Abbau durch Immunzellen ein. Antikörper wie Lecanemab schaffen es, bis zu 70 Prozent der Plaques aus dem Gehirn zu entfernen. Über eine 18-monatige Behandlung konnte diese Therapie den Gedächtnisverlust um 34 Prozent reduzieren. Gleichzeitig verringerte sich die Ansammlung von Tau und auch der Nervenzelltod konnte verringert werden. Damit wurde letztendlich auch die Amyloid-Hypothese im Menschen bewiesen. Eine Anti-Amyloid Therapie unterbricht die Kaskade und verlangsamt den Gedächtnisverlust. Für die Patienten ist das ein vielversprechender Erfolg, der allerdings auch seine Einschränkungen hat: Voraussetzung für die Wirksamkeit ist zum Beispiel, dass Patienten schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt behandelt werden - in einem Moment also, wo sie selbst häufig noch kaum einen Gedächtnisverlust bemerken.
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Früherkennung durch Biomarker
Eine weitere wichtige Frage in Zusammenhang mit Amyloid ist deshalb, wie sich Plaques frühzeitig bemerken lassen. Heute können Forscherinnen und Forscher dafür auf das Amyloid-PET zurückgreifen - diese Positronen-Emissions-Tomographie, ein bildgebendes Verfahren, ist allerdings ein ausgesprochen aufwendiges und teures Verfahren, das sich deshalb nicht flächendeckend einsetzen lässt. Eine Lösung könnten sogenannte Blut-Biomarker sein, wie sie unlängst am DZNE entdeckt worden sind: Dabei handelt es sich um eine Art Indikator, die sich bei einer Blutprobe ermitteln lassen. Sind also bestimmte Substanzen in einer bestimmten Konzentration im Blut vorhanden, deutet das auf die Verklumpung von Amyloid beta im Gehirn hin. Zudem weist eine Verringerung des Amyloids im Blut auf einen beginnenden Ablagerungsprozess im Gehirn hin. Durch die Verklumpung des Amyloids und die Ablagerung in den Plaques gibt es nicht mehr genügend freies Amyloid, das in das Blut abtransportiert werden kann.
Alternative Therapieansätze
Prof. Susanne Aileen Funke von der Hochschule Coburg hat eine Methode gefunden, solche gefährlichen Eiweißverbindungen zu verhindern. Es ist angewandte Grundlagenforschung - noch weit entfernt davon, ein Medikament zu werden. Die Arbeitsgruppe der Coburger Molekularbiologin Funke forscht an kleinen Eiweißwirkstoffen, Tau-Protein binden. So wird verhindert, dass Tau mit sich selber aggregieren kann. Mit Methoden wie dem Phagen-Display-Verfahren fanden die Forschenden um Funke zwei D-Peptide, die an genau den richtigen Stellen des Tau-Proteins andocken, um die Aggregation zu verhindern. D-Peptide bestehen aus D-Aminosäuren, in der Natur so nicht vorkommen und im Körper nicht so schnell wie natürliche Peptide durch körpereigene Abwehrsysteme angegriffen werden. Entscheidend für die gefährliche Verbindung mehrerer Tau-Proteine sind die Hexapeptid-Motive PHF6* (Aminosäuren 275 bis 280 von Tau, Sequenz VQIINK) und PHF6 (Aminosäuren 306 bis 311 von Tau, Sequenz VQIVYK). Funkes Arbeitsgruppe fand dafür zwei ideale D-Peptide: MMD3 bindet an PHF6* und ISAD1 an PHF6.
Die Rolle der Gliazellen
Neben den Ablagerungen von Amyloid und Tau kommen Fehlfunktionen bestimmter Zellen als mögliche Auslöser der Alzheimer-Krankheit in Frage. Im Fokus stehen hier insbesondere die Gliazellen, die etwa 90 Prozent aller Gehirnzellen ausmachen. Aufgabe der Gliazellen ist es, die Nervenzellen im Gehirn zu schützen und zu unterstützen, damit die Signalübertragung - und damit unser Denken und Handeln - reibungslos funktioniert. An der Signalübertragung selbst sind Gliazellen nicht beteiligt. Mikrogliazellen spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem unseres Gehirns. Wie eine Gesundheitspolizei sorgen sie dafür, dass schädliche Substanzen wie Krankheitserreger zerstört und abtransportiert werden. Astrozyten sind Gliazellen mit gleich mehreren wichtigen Aufgaben, unter anderem versorgen sie das Gehirn mit Nährstoffen, regulieren die Flüssigkeitszufuhr und helfen bei der Regeneration des Zellgewebes nach Verletzungen. Astrozyten stehen im Verdacht, an der Verbreitung der giftigen Amyloid-beta-Oligomere und Tau-Fibrillen beteiligt zu sein.
Mikrogliazellen und der Abbau von Amyloid
Wissenschaftler von der Uniklinik für Neurologie und vom Institut für Medizinische Mikrobiologie, Immunologie und Parasitologie der Universität Bonn untersuchten Mikrogliazellen der Maus. Diese Zellen übernehmen wichtige Funktionen bei der Beseitigung von schädlichen Molekülen im Gehirn. „Lagern sich im Gehirn von Alzheimer-Erkrankten die Beta-Amyloid-Peptide ab, werden die Mikrogliazellen aktiviert und fressen einen Teil der Ablagerungen wieder auf“, berichtet Prof. Walter. Wie effektiv die Mikrogliazellen im Gehirn die schädlichen Beta-Amyloid-Peptide beseitigen, hängt davon ab, ob an diese zuvor Phosphatgruppen gebunden wurden. „Dann wird ein insulinabbauendes Enzyms blockiert, das für die Aktivität der Mikrogliazellen von großer Bedeutung ist“, sagt der Bonner Wissenschaftler. „Im Ergebnis sind Beta-Amyloid-Peptide mit Phosphatgruppe also viel schwerer verdaulich als ohne.“ Das hat gleich eine zweifach schädliche Wirkung im Gehirn: Der Abbau der Beta-Amyloid-Peptide ist aufgrund der Phosphatgruppe deutlich reduziert, gleichzeitig verschlimmert das Phosphat auch noch deren Verklumpung. Beide Prozesse begünstigen somit die Bildung der Plaques.
Kontroverse um die Amyloid-Hypothese
Von Christina Hohmann-Jeddi / Bisher hat sich die Alzheimer-Forschung bei der Suche nach den Ursachen der Erkrankung hauptsächlich auf die Amyloid-Plaques konzentriert. Jetzt gibt es Hinweise darauf, dass diese eher eine schützende als schädigende Wirkung haben. Amyloid-Plaques, Ablagerungen von β-Amyloid (Aβ) im Gehirn, sind charakteristisch für Morbus Alzheimer. Schon seit Langem gelten die Proteine als Ursache der neurodegenerativen Erkrankung. Doch diese Amyloid-Hypothese ist stark umstritten. Der Hauptgrund hierfür ist, dass bislang alle Wirkstoffe, die gegen Amyloid gerichtet sind, in klinischen Studien versagt haben. Ebenfalls als Beleg gegen die Hypothese wird die Tatsache angesehen, dass die Plaques-Last im Gehirn nicht mit der Neurodegeneration korreliert. Häufig wird jedoch nicht berücksichtigt, dass Amyloid nicht gleich Amyloid ist. Denn Aβ kommt als Monomer vor, es kann sich aber auch zu Oligomeren und schließlich zu Fibrillen oder Plaques zusammenlagern.
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Evidenz für die Amyloid-Hypothese
In ihrem Review fassen die Autoren Studiendaten zusammen, die für eine entscheidende Rolle des Aβ in der Alzheimer-Pathogenese sprechen. Dies ist zunächst die Genetik. Denn alle dominanten Mutationen, die die familiäre Alzheimer-Form auslösen, liegen entweder im APP-Gen oder in den Genen für die Proteasen, die Aβ aus dem Vorläufer herausschneiden, und sind somit direkt an dessen Produktion beteiligt. Besonders deutlich wird dies beim Down-Syndrom, bei dem das Chromosom 21 dreifach in jeder Zelle vorliegt. Da sich das APP-Gen auf diesem Chromosom befindet, liegt es ebenfalls in drei Kopien vor. Entsprechend produzieren Personen mit Down-Syndrom lebenslang mehr Aβ als Personen mit zwei Kopien des APP-Gens, was zu einer typischen Alzheimer-Neuropathogenese führt. Entsprechend entwickeln Betroffene in der Regel mit etwa 55 Jahren eine Demenz. Selkoe und Hardy können aber auch das Gegenargument, dass die Plaques-Last nicht mit der Neurodegeneration korreliert, entkräften. Den Autoren zufolge sind nämlich nicht die Plaques das toxische Agens, sondern die Oligomere. So habe eine Reihe von Tierversuchen gezeigt, dass lösliche Aβ-Oligomere sowohl die Funktion als auch die Struktur von Synapsen schädigen können.