Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: Symptome und Gedächtnisstörungen im Fokus

Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine schwerwiegende Autoimmunerkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft. Sie ist durch eine Entzündung des Gehirns gekennzeichnet, die durch Autoantikörper gegen den NMDA-Rezeptor ausgelöst wird, ein Protein, das eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung im Gehirn spielt. Die Erkrankung kann vielfältige neurologische und psychiatrische Symptome verursachen, was die Diagnose erschwert.

Amnestisches Syndrom als Begleiterscheinung

Ein amnestisches Syndrom (ICD-10: F04) kann als pathologischer Zustand definiert werden, in dem sich Gedächtnis und Lernen im Vergleich zu allen anderen kognitiven Funktionen bei einem wachen und kontaktbereiten Patienten als deutlich gestört erweisen (Victor et al. 1971). Im Gegensatz zum Delir fehlt die Bewusstseinstrübung, in Abgrenzung zur Demenz stehen die intellektuellen Einbußen nicht im Vordergrund, wenn sie überhaupt vorhanden sind. Organische Amnesien können sowohl als klar umschriebene Leistungsstörung als Folge lokaler Schädigungen auftreten, oder aber auch als integraler Bestandteil eines komplexeren Ausfallmusters, etwa bei demenziellen Erkrankungen. Beide Formen schließen sich nicht gegenseitig aus, vielmehr kann etwa bei der Alzheimer-Demenz zunächst ein amnestisches Syndrom den Verlauf charakterisieren, bevor die Progredienz der Erkrankung dann die globale Schädigung deutlich werden lässt. Während die Fähigkeit, neues Material zu lernen, erheblich reduziert ist, findet sich das kurzfristige Behalten beim amnestischen Syndrom nicht gestört. Dies führt dazu, dass die Patienten bei kurzzeitigen Merkaufgaben (z. B. Zahlennachsprechen) unauffällig abschneiden. Auch die im Langzeitgedächtnis bereits verlässlich etablierten Gedächtnisinhalte erweisen sich gegenüber der Schädigung oft als stabil. Die Richtung der Gedächtnisstörung ist die der gelebten Zeit, zielt also nach vorne (anterograde Amnesie). Eine ebenfalls vorhandene retrograde Amnesie wechselnder Ausprägung kann im Laufe der Zeit, wenn sich die zugrunde liegende Läsion oder der pathologische Prozess zurück bildet, zurückgehen. Während das in einen Kontext eingebettete deklarative oder explizite Gedächtnis, das gespeichertes Weltwissen ebenso umfasst wie persönliche Erinnerungen, gestört ist, verfügen die Patienten weiterhin über ein intaktes nichtdeklaratives oder implizites Gedächtnis, können also noch motorische Handfertigkeiten erlernen oder auch mit Erfolg verhaltenstherapeutischen Konditionierungen unterzogen werden. Störungen des Zeitgefühls und des Zeitgitters sind meist deutlich. Die Patienten sind hinsichtlich Aufmerksamkeit und Konzentration nicht wesentlich beeinträchtigt und in ihrem generellen Orientierungsvermögen nicht grob gestört. Eine Ausnahme stellt aber nicht selten die zeitliche Orientierung dar. Auch die Wahrnehmung und andere kognitive Funktionen einschließlich des Intellekts sind i. Allg. intakt. Ein organisches amnestisches Syndrom kann im Zusammenhang mit einer Fülle von zerebralen Schädigungen akut auftreten wie bei Schädel-Hirn-Traumata, Tumoren nahe der Mittellinie, schweren Hypoxien, epileptischen Anfällen, Herpes-Enzephalitiden und zerebrovaskulären Ereignissen wie ischämischen Insulten oder Blutungen (z. B. bei Aneurysmen der A. communicans anterior). Es kann auch durch Vergiftungen durch unterschiedliche Agenzien hervorgerufen werden, wozu besonders Alkohol oder andere Drogen zählen. Verlauf und Prognose richten sich nach der Grunderkrankung. Amnestische Syndrome dieser Genese sind gegen andere Syndrome mit auffälligen Gedächtnisstörungen differenzialdiagnostisch abzugrenzen. In erster Linie handelt es sich dabei um Demenzen sowie delirante Episoden. Aber auch nichtorganische Amnesien wie z. B. die dissoziativen Zustandsbilder oder beeinträchtigte Gedächtnisfunktionen bei depressiven Störungen können differenzialdiagnostisch Probleme bereiten. Bei traumatischen Erlebnissen, einer sog. Gehirnwäsche oder einer posthypnotischen Amnesie kann es zu nichtstoffgebundenen Amnesien kommen. Posttraumatische Amnesien zählen zu den häufigsten Gedächtnisstörungen mit klarem organischen Hintergrund. Charakteristisch sind anterograde Amnesien, auch wenn oft relativ kurze retrograde Amnesien begleitend auftreten können, die Zeiträume von wenigen Stunden bis zu Jahren vor dem Ereignis einbeziehen. Die Rückbildung der retrograden Amnesien erfolgt der gelebten Zeit entgegen gesetzt. Während der PTA zeigen die Patienten eine deutlich erhöhte Vergessensrate, die sich nach Abklingen wieder normalisiert (Levin et al. 1988). Im Tage bis Wochen dauernden Genesungsprozess bildet sich die Gedächtnisstörung oft als letztes Teilsyndrom zurück. Schäden der dominanten Hemisphäre führen zu ausgeprägteren klinischen Ausfällen, auch ist das Risiko persistierender Einbußen nach Schädel-Hirn-Traumata mit zunehmendem Alter der Patienten erhöht. Die Diskussion über Zusammenhänge zwischen posttraumatischen Amnesien und posttraumatischen Belastungsstörungen („post traumatic stress disorder“, PTSD) ist bei Weitem noch nicht abgeschlossen. Es finden sich aber Hinweise darauf, dass bei kürzeren (<1 h) amnestischen Episoden die Wahrscheinlichkeit für das spätere Auftreten von PTSD erhöht ist (Feinstein et al.

Symptome der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Die Symptome der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis sind vielfältig und können sich im Laufe der Erkrankung verändern. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Psychiatrische Symptome: Psychosen, Halluzinationen, Wahnvorstellungen, Verhaltensänderungen, Aggressivität, Angstzustände, Depressionen
• Neurologische Symptome: Epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen (z. B. Dyskinesien, Rigor, Tremor), Sprachstörungen, Bewusstseinsstörungen, Kognitive Einschränkungen (z. B. Gedächtnisverlust, Desorientierung, Konzentrationsstörungen)
• Weitere Symptome: Dysautonomie (z. B. Blutdruckschwankungen, Herzrhythmusstörungen), Schlafstörungen, Atembeschwerden, Tinnitus

Ursachen und Pathophysiologie

Die genauen Ursachen der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass eine fehlgeleitete Immunreaktion eine zentrale Rolle spielt. Dabei bildet der Körper Autoantikörper gegen den NMDA-Rezeptor, der sich auf der Oberfläche von Nervenzellen im Gehirn befindet. Diese Antikörper stören die normale Funktion des Rezeptors und beeinträchtigen die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen.

In einigen Fällen kann die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis durch einen Tumor ausgelöst werden, insbesondere durch ein Ovarialteratom bei Frauen. In diesen Fällen produzieren die Tumorzellen NMDA-Rezeptoren, die das Immunsystem aktivieren und zur Bildung von Autoantikörpern führen. Auch eine Virusinfektion kann der Grund für die Bildung spezieller Antikörper sein. Genetische Faktoren scheinen ebenfalls eine Rolle zu spielen.

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Die Kreuzreaktivität zwischen tumorassoziierten Neo-Antigenen und neuronalen Strukturen ist sowohl pathophysiologisch interessant als auch klinisch relevant. Am Beispiel der erst 2007 beschriebenen Anti-NMDA-Rezeptor-assoziierten Enzephalitis soll hier der Pathomechanismus kurz skizziert werden: Die Neo-Expression von N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren in Ovarialteratomen fungiert als Triggerfaktor, der eine fehlgeleitete Immunreaktion auslösen kann. Wie sich die fehlgesteuerte Immunreaktion dann weiterentwickelt, hängt offenbar von mehreren Faktoren ab. Bei intakter Blut-Hirn-Schranke können zwar die Antikörper in den Liquor gelangen, aber vermutlich keine antikörperproduzierenden Plasmazellen. Kommt es aber im Rahmen von Entzündungsreaktionen zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke, könnte die erhöhte Diffusion und der Übertritt von Plasmazellen die Symptomatik durch antagonistische Effekte der Antikörper auf Synapsen auslösen.

Diagnose

Die Diagnose der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann aufgrund der vielfältigen Symptome und des oft schleichenden Beginns schwierig sein. Folgende Untersuchungen sind in der Regel erforderlich:

• Anamnese und neurologische Untersuchung: Ein ausführliches Gespräch mit dem Patienten und den Angehörigen, um die Symptome und die Krankheitsgeschichte zu erfassen. Eine neurologische Untersuchung, um neurologische Defizite festzustellen.
• Blutuntersuchung: Zum Nachweis von Autoantikörpern gegen den NMDA-Rezeptor.
• Liquoruntersuchung (Lumbalpunktion): Zum Nachweis von Autoantikörpern im Nervenwasser und zum Ausschluss anderer Ursachen für die Entzündung (z. B. virale Infekte, Stoffwechselstörungen).
• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns: Um Entzündungen oder andere Veränderungen im Gehirn darzustellen. Auffälligkeiten im Bereich der Temporallappen in der Magnetresonanztomographie (MRT) und in der Elektroenzephalografie (EEG).
• Elektroenzephalografie (EEG): Um epileptische Aktivität im Gehirn festzustellen.
• Tumorsuche: Insbesondere bei Frauen sollte nach einem Ovarialteratom gesucht werden.

Bei Testung aller infrage kommenden neuronalen Antikörper kann man in der Diagnostik eine hohe kumulative Sensitivität von ca. 75 % erreichen. Da viele Formen der Autoimmunenzephalitis paraneoplastisch auftreten, ist immer auch ein Tumorscreening indiziert.

Differentialdiagnose

Die Symptome der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis können denen anderer Erkrankungen ähneln, was die Diagnose erschwert. Folgende Differentialdiagnosen müssen in Betracht gezogen werden:

• Infektiöse Enzephalitis (z. B. Herpes-simplex-Enzephalitis)
• Psychiatrische Erkrankungen (z. B. Schizophrenie, bipolare Störung)
• Neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Demenz)
• Hirntumoren
• Metabolische Enzephalopathie
• Hashimoto-Enzephalopathie

Warnhinweise für eine mögliche autoimmune Enzephalitis sind z. B. rasch progrediente Bewusstseinsstörungen, gestörtes Kurzzeitgedächtnis, Lethargie und Persönlichkeitsveränderungen. Besonders ein erstmaliger Status epilepticus ist verdächtig für eine autoimmune Genese. Differenzialdiagnostisch muss an infektiöse Enzephalitiden, insbesondere die HSV-Enzephalitis, gedacht werden. Dabei ist zu beachten, dass eine HSV-Enzephalitis in seltenen Fällen auch eine Autoimmunenzephalitis - v. a. anti-NMDAR-assoziiert - induzieren kann. Auch bei SARS-CoV-2-Infektionen wurde das Auftreten von Autoimmun-Enzephalitiden untersucht, jedoch keine signifikante Häufung gefunden [3]. Bei einigen Long-COVID-Betroffenen können zwar Autoantikörper und neurologische oder psychiatrische Auffälligkeiten gefunden werden, jedoch gibt es weder eine spezifische Symptomatik noch spezifische Autoantikörper, die für eine Autoimmunenzephalitis sprechen würden. Weitere Differenzialdiagnosen sind Hirntumoren (insbesondere Temporallappen-Gliome), Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, metabolische Enzephalitiden und Hashimoto-Enzephalopathie.

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Therapie

Die Behandlung der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis zielt darauf ab, die Immunreaktion zu unterdrücken und die Symptome zu lindern. Folgende Therapieansätze werden in der Regel eingesetzt:

• Immunsuppressiva: Medikamente, die das Immunsystem dämpfen (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline, Cyclophosphamid, Rituximab). Eine frühe immunsuppressive Therapie verbessert den Outcome der Betroffenen unabhängig von der Genese.
• Plasmapherese oder Immunadsorption: Verfahren, bei denen die schädlichen Antikörper aus dem Blutplasma gefiltert werden.
• Tumorentfernung: Bei Patienten mit einem Ovarialteratom sollte der Tumor operativ entfernt werden. Therapeutisch steht bei allen paraneoplastischen Syndromen die Therapie des Tumors im Vordergrund.
• Symptomatische Behandlung: Medikamente zur Linderung der Symptome (z. B. Antiepileptika, Neuroleptika).

Mit Hilfe eines neuen Therapieansatzes haben Wissenschaftler der Charité - Universitätsmedizin Berlin und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) jetzt entscheidende Fortschritte in der Behandlung dieser Krankheit erzielen können - selbst bei Krankheitsverläufen, bei denen bislang keine Therapie wirksam war. Zusätzlich zur Standardtherapie setzen sie einen Wirkstoff ein, der in der Behandlung einer bestimmten Form von Blutkrebs, dem Plasmozytom, bereits erfolgreich angewendet worden war: den Proteasominhibitor Bortezomib. Proteasome spielen eine wichtige Rolle beim Abbau von Proteinen, die den Zellzyklus und somit das Zellwachstum regulieren. Antikörper-produzierende Plasmazellen sind aufgrund ihrer hohen Proteinsyntheseraten besonders stoffwechselaktiv. In der Studie mit fünf Patienten konnten die Wissenschaftler erstmalig zeigen, dass Bortezomib zu einer raschen klinischen Besserung bei schweren Verläufen der Enzephalitis führte. Damit verbunden war zudem ein Rückgang der krankheitsverursachenden Antikörper. „Durch die Eliminierung der Plasmazellen kann Bortezomib die Krankheit ursächlich behandeln und stellt damit eine wertvolle neue Therapieoption für die bisher therapieresistenten Verläufe der Anti-NMDAR-Enzephalitis dar“, kommentiert die Erstautorin der Studie Franziska Scheibe die Ergebnisse.

Prognose

Die Prognose der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist variabel und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z. B. dem Schweregrad der Erkrankung, der Schnelligkeit der Diagnose und der Wirksamkeit der Behandlung. Eine frühe Diagnose und Behandlung verbessern die Chancen auf eine vollständige Genesung. Viele Patienten erholen sich vollständig oder weitgehend von der Erkrankung, während andere bleibende neurologische oder psychiatrische Defizite zurückbehalten. In einigen Fällen kann die Erkrankung tödlich verlaufen.

Seltene Erkrankungen als Differentialdiagnosen

Die Liste der seltenen Erkrankungen, die ähnliche Symptome wie die Autoimmunenzephalitis aufweisen können, ist lang und umfasst unter anderem:

• Das CVID (Common Variable Immunodeficiency)
• Das Antiphospholipidsyndrom (APS)
• Die Bilharziose
• Botulismus
• Cushing-Syndrom
• Innere Hernie
• Durafistel
• Endokarditis
• Fazialisparese
• Glutathion-S-Transferase-Mangel
• Hyperparathyreoidismus
• Kollagen-VI Muskeldystrophie
• Kryptokokkose
• Lambert-Eaton-Syndrom
• Leigh-Syndrom
• Hautlymphom
• Morbus Addison
• Morbus Ormond
• Adulter Morbus Still
• Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
• Osteoidosteome
• Osteomalazie
• Plasmazellmyelom
• Pulmonale Hypertonie
• Q-Fieber
• Riesenzellarteriitis
• Stiff-Person-Syndrom
• Superfizielle Siderose
• Susac-Syndrom
• Systemische Sklerodermie
• Tuberkulose

Es ist wichtig, diese seltenen Erkrankungen bei der Diagnosefindung zu berücksichtigen, um eine angemessene Behandlung zu gewährleisten.

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