Antikonvulsiva zur Migräneprophylaxe: Ein umfassender Überblick

Antikonvulsiva, ursprünglich zur Behandlung von Epilepsie entwickelt, haben sich als wertvolle Option zur Migräneprophylaxe etabliert. Dieser Artikel beleuchtet die Wirkungsweise, Anwendung, Dosierung und weitere Aspekte von Antikonvulsiva in der Migräneprophylaxe, insbesondere am Beispiel von Topiramat.

Einleitung und historischer Kontext

Die Geschichte der Antikonvulsiva begann vor über einem Jahrhundert mit der Einführung von Phenobarbital. Seitdem hat sich eine vielfältige Gruppe von Medikamenten entwickelt, die sich in ihren chemischen, pharmakologischen und toxikologischen Eigenschaften unterscheiden. Antikonvulsiva werden heute nicht nur zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt, sondern auch in anderen Bereichen, oft auch in Form von Off-Label-Anwendungen. Verschiedene Leitlinien empfehlen ihren Einsatz, insbesondere wenn alternative Therapieoptionen begrenzt sind und eine Symptomlinderung erzielt werden kann.

Wirkungsweise von Antikonvulsiva

Antikonvulsiva wirken, indem sie neuronale Entladungen hemmen und die Reizweiterleitung sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem reduzieren. Sie lassen sich in zwei Gruppen unterteilen: Substanzen mit Wirkung an glutamatergen Synapsen ("anti-exzitatorisch") und an GABAergen Synapsen ("inhibitorisch"). Während Modulatoren der GABAergen Signalleitung eher in der Anxiolyse eingesetzt werden, finden Antikonvulsiva mit Wirkung auf glutamaterge Neuronen häufiger Anwendung als Stimmungsstabilisatoren, in der Schmerztherapie als Koanalgetika und in der Migräneprophylaxe.

Topiramat: Ein Antikonvulsivum zur Migräneprophylaxe

Topiramat ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der Antiepileptika (Antikonvulsiva), der über multiple Mechanismen antiepileptische Wirkungen entfaltet. Es ist indiziert zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen bei Erwachsenen nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsmethoden. Der Wirkstoff ist nicht für die Akutbehandlung einer Migräne-Attacke vorgesehen.

Anwendungsart und Darreichungsform

Topiramat ist in Form von Filmtabletten (25, 50, 100, 200 mg) erhältlich. Die Filmtabletten sollen nicht geteilt und unzerkaut mit einer ausreichenden Wassermenge eingenommen werden. Die Einnahme kann nahrungsunabhängig erfolgen. Die Tablettenzusammensetzung ist nicht für Kinder geeignet, die weniger als 25 mg/Tag benötigen. In diesem Fall sollte eine passende alternative Formulierung verordnet werden.

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Wirkmechanismus von Topiramat

Der exakte Wirkmechanismus, auf dem die antiepileptischen und Migräne prophylaktischen Eigenschaften von Topiramat beruhen, ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Topiramat wirkt über multiple Mechanismen antiepileptisch:

• Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle, wodurch Aktionspotenziale unterdrückt werden, die durch anhaltende Depolarisation der Neuronen ausgelöst werden.
• Antagonismus an AMPA/Kainat-Subtypen der exzitatorischen Glutamatrezeptoren ohne wesentliche Effekte auf NMDA-Subtypen.
• Verstärkung GABAA-vermittelter GABA-Wirkungen (inhibitorischer Neurotransmitter), wobei sich das Wirkprofil von dem der Benzodiazepine unterscheidet.
• Blockade von Calcium- und Natriumkanälen und verstärkte Hemmung und dadurch Modulation der Neurotransmitter-Freisetzung. Des Weiteren wird vermutet, dass Antikonvulsiva die Cortical Spreading Depression, eine sich langsam über den Cortex ausbreitende Depolarisationswelle, bei Migränepatienten verhindern können, was zu einer Verringerung der Häufigkeit von Anfällen führt.

Pharmakokinetik von Topiramat

Das pharmakokinetische Profil von Topiramat zeigt, verglichen mit anderen Antiepileptika, eine lange Plasmahalbwertzeit, eine lineare Pharmakokinetik, eine prädominante renale Clearance, das Fehlen einer signifikanten Proteinbindung und das Fehlen von klinisch relevanten aktiven Metaboliten. Topiramat ist kein potenter Induktor arzneimittelmetabolisierender Enzyme und kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden. Zusätzlich ist keine Routineüberwachung der Topiramat-Plasmakonzentrationen notwendig. In klinischen Studien gab es keine konsistente Beziehung zwischen den Plasmakonzentrationen und der Wirksamkeit oder unerwünschten Ereignissen.

Resorption

Topiramat wird schnell und gut resorbiert. Nach der Einnahme von 100 mg Topiramat wurde eine mittlere maximale Plasmakonzentration (cmax) von 1,5 μg/mL innerhalb von 2-3 Stunden (tmax) erreicht. Es gibt keine klinisch signifikante Auswirkung von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.

Verteilung

Topiramat wird zu etwa 13-17% an Plasmaproteine gebunden. In/an Erythrozyten wurde eine Bindungsstelle mit niedriger Kapazität für Topiramat beobachtet, die bei Plasmakonzentrationen über 4 μg/mL sättigbar ist. Das Verteilungsvolumen verhält sich umgekehrt zur Dosis. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,80 bis 0,55 L/kg für eine Einzeldosis im Bereich von 100 bis 1.200 mg.

Metabolismus

Topiramat wird in geringem Ausmaß metabolisiert (ca. 20%). Topiramat wird bis zu 50% metabolisiert, wenn gleichzeitig eine antiepileptische Therapie mit bekannten Induktoren wirkstoffmetabolisierender Enzyme durchgeführt wird. Es sind 6 Metaboliten, die durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierung gebildet werden, bekannt (2 Metaboliten, die strukturell am wenigsten von Topiramat abweichen und untersucht wurden, zeigten wenig oder keine antikonvulsive Aktivität).

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Elimination

Topiramat und Metaboliten werden hauptsächlich (≥ 81% der Dosis) renal eliminiert (ungefähr 66% einer Dosis werden innerhalb von 4 Tagen unverändert mit dem Urin ausgeschieden). Nach zweimal täglicher Dosierung von 50 mg und 100 mg Topiramat beträgt die mittlere renale Clearance ca. 18 mL/min und 17 mL/min. Es gibt Hinweise für eine renale tubuläre Reabsorption von Topiramat. Insgesamt beträgt die Plasmaclearance nach Einnahme beim Menschen ungefähr 20 bis 30 mL/min.

Linearität/Nicht-Linearität

Topiramat besitzt eine geringe interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentration und daher eine vorhersagbare Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Topiramat ist linear mit einer konstant bleibenden Plasmaclearance und einer Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC), die nach oraler Einmaldosis bei Probanden sich dosis-proportional verhaltend über einen Bereich 100 bis 400 mg ansteigt. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion kann es 4 bis 8 Tage dauern, bis Steady-State-Plasmakonzentrationen erreicht sind. Die mittlere cmax nach multiplen, zweimal täglichen oralen Dosen von 100 mg beträgt bei gesunden Personen etwa 6,76 μg/mL. Nach Verabreichung von multiplen Dosen von 50 mg und 100 mg Topiramat zweimal täglich beträgt die mittlere Eliminationshalbwertzeit im Plasma ungefähr 21 Stunden.

Patientenindividuelle Pharmakokinetik

Nierenfunktionsstörung

Die Plasma- und die renale Clearance von Topiramat sind bei Patienten mit mäßig und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR ≤ 70 mL/min) vermindert. Als ein Ergebnis werden höhere Topiramat-Steady-State Plasmakonzentrationen für eine gegebene Dosis bei renal eingeschränkten Patienten erwartet verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Darüber hinaus brauchen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in jeder Dosierung einen längeren Zeitraum zum Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Halbierung der üblichen Anfangs- und Erhaltungsdosis empfohlen. Topiramat wird effektiv durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt. Hämodialyse über einen verlängerten Zeitraum kann das Absinken der Topiramatkonzentration unter die zur Erhaltung des antikonvulsiven Effektes erforderlichen Spiegel verursachen. Um einen rapiden Abfall der Topiramat-Plasmakonzentration während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche Dosis Topiramat erforderlich sein. Bei der jeweiligen Dosisanpassung soll 1) die Dauer der Dialysebehandlung, 2) die Clearance-Rate des verwendeten Dialysesystems und 3) die tatsächliche renale Clearance von Topiramat beim Patienten, der dialysiert wird, berücksichtigt werden.

Leberfunktionsstörung

Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung um durchschnittlich 26% erniedrigt. Daher soll Topiramat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht verabreicht werden.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern ist wie bei Erwachsenen, die eine Add-on Therapie erhalten, linear mit einer von der Dosis unabhängigen Clearance und Steady-State-Plasmakonzentrationen, die proportional zur Dosis ansteigen. Kinder haben jedoch eine höhere Clearance und eine kürzere Eliminationshalbwertzeit. Als Konsequenz können die Plasmakonzentrationen von Topiramat bei derselben mg/kg Dosis bei Kindern niedriger sein verglichen mit Erwachsenen. Auch bei Kindern vermindern enzyminduzierende antiepileptische Arzneimittel die Steady-State-Plasmakonzentrationen.

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Dosierung von Topiramat zur Migräneprophylaxe

Die empfohlene Gesamttagesdosis von Topiramat zur Prophylaxe von Migräne-Kopfschmerzen beträgt 100 mg/Tag, verteilt auf zwei Dosen. Die Titration sollte mit 25 mg abends über eine Woche beginnen. Die Dosis sollte in Schritten von 25 mg/Tag, verabreicht in 1-wöchentlichen Intervallen, erhöht werden. Wenn der Patient das Titrationsschema nicht tolerieren kann, können längere Intervalle zwischen den Dosisanpassungen angewendet werden. Einige Patienten können von einer Gesamttagesdosis von 50 mg/Tag profitieren. Patienten haben eine Gesamttagesdosis bis zu 200 mg/Tag erhalten (diese Dosis kann für manche Patienten von Vorteil sein, dennoch wird wegen einer erhöhten Inzidenz an Nebenwirkungen zur Vorsicht geraten).

Aufgrund unzureichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird Topiramat nicht für die Behandlung oder Prävention von Migräne bei Kindern empfohlen.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für spezielle Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörungen: Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CLCR ≤ 70 mL/min) sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat reduziert sind. Personen mit bekannter Nierenfunktionsstörung können bei jeder Dosis eine längere Zeit zum Erreichen des Steady State benötigen. Eine Halbierung der üblichen Anfangs- und Erhaltungsdosis wird empfohlen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sollte an Hämodialyse-Tagen eine Supplementärdosis von Topiramat, die ungefähr der Hälfte der Tagesdosis entspricht, verabreicht werden, da Topiramat durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt wird. Die Supplementärdosis sollte in Teildosen zu Beginn und nach Beendigung der Hämodialyse verabreicht werden. Die Supplementärdosis kann, basierend auf den Eigenschaften des verwendeten Dialyse-Equipments, variieren.
• Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung sollte Topiramat mit Vorsicht verabreicht werden, da die Clearance von Topiramat reduziert ist. Generell wird empfohlen, die Therapie mit Topiramat mit einer geringen Dosis zu beginnen, gefolgt von einer Titration bis zur wirksamen Dosis. Dosis und Titrationsgeschwindigkeit sollten sich dabei nach dem klinischen Ansprechen richten. Es ist nicht notwendig, die Topiramat-Plasmakonzentrationen zu überwachen, um die Therapie mit Topiramat zu optimieren.

Weitere Hinweise zur Anwendung von Topiramat

• In seltenen Fällen kann die Ergänzung von Topiramat zu Phenytoin eine Anpassung der Phenytoindosis erfordern, um ein optimales klinisches Ergebnis zu erzielen. Die Ergänzung oder das Absetzen von Phenytoin und Carbamazepin als Zusatztherapie mit Topiramat kann eine Anpassung der Dosis von Topiramat erfordern.
• Bei Patienten mit oder ohne Anfälle oder Epilepsie in der Anamnese sollten antiepileptische Arzneimittel einschließlich Topiramat schrittweise abgesetzt werden, um das Potenzial für Krampfanfälle oder einen Anstieg der Anfallsfrequenz zu minimieren. In klinischen Studien wurden die Tagesdosen bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen um 50-100 mg reduziert und um 25-50 mg bei Erwachsenen, die Topiramat in Dosen bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde Topiramat schrittweise über eine Dauer von 2-8 Wochen abgesetzt.

Nebenwirkungen von Topiramat

Die häufigsten Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Topiramat umfassen:

• Psychiatrisch: Depression bzw. depressive Stimmung, Bradyphrenie, Insomnie, Beeinträchtigung des sprachlichen Ausdrucksvermögens, Angst, Verwirrtheit, Desorientierung, Aggression, veränderte Stimmung, Agitiertheit, Stimmungsschwankungen, Wut, anomales Verhalten
• Nervensystem: Parästhesie, Schwindel, Somnolenz, Aufmerksamkeitsstörungen

Antikonvulsiva als Alternative zu monoklonalen Antikörpern

Die monoklonalen Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor sind eine wichtige Ergänzung der bisherigen Medikamente zur Migräneprophylaxe. Für eine Differenzierung fehlen aber direkte Vergleichsstudien.

Weitere Antikonvulsiva in der Migräneprophylaxe

Neben Topiramat wird auch Valproinsäure zur Migräneprophylaxe eingesetzt. Valproinsäure sollte jedoch nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere Verhütungsmethode eingesetzt werden.

Nicht-medikamentöse Migräneprophylaxe

Neben der medikamentösen Migräneprophylaxe ist die nicht-medikamentöse Vorbeugung ein wichtiger Baustein. Als entscheidend gilt dabei, sie in ein stimmiges Grundkonzept einzubinden. Zu den nicht-medikamentösen Maßnahmen zählen unter anderem:

• Akupunktur
• Biofeedback-Therapie
• Progressive Muskelentspannung
• Autogenes Training
• Kognitive Verhaltenstherapie
• Ausdauersport
• Stressreduktion
• Regelmäßige Pausen im hektischen Alltag
• Genügend Schlaf
• Vermeiden individueller Migräne-Auslöser (Trigger)

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