Generalisierte Entwicklungsstörung und Epilepsie: Ursachen und Zusammenhänge

Epilepsie ist eine chronische neurologische Erkrankung, die durch wiederholte spontane epileptische Anfälle gekennzeichnet ist. Laut der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e.V. sind in Deutschland eine halbe Million Menschen betroffen. Die Ursachen für Epilepsie sind vielfältig und oft komplex. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen von Epilepsie, insbesondere im Zusammenhang mit generalisierten Entwicklungsstörungen, und gibt einen Überblick über Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten.

Was ist Epilepsie?

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, bei der es durch eine übermäßige und unkontrollierte Aktivität von Nervenzellen im Gehirn wiederholt zu epileptischen Anfällen kommt. Ein einzelner Anfall kann auch durch akute Faktoren wie Fieber oder starke Übermüdung ausgelöst werden. Schätzungen zufolge erleben etwa 10 von 100 Menschen im Laufe ihres Lebens mindestens einen epileptischen Anfall.

Es ist wichtig zu unterscheiden zwischen einem epileptischen Anfall und Epilepsie. Während ein epileptischer Anfall ein einmaliges Ereignis sein kann, handelt es sich bei Epilepsie um eine chronische Erkrankung, bei der das Gehirn immer wieder Anfälle produziert, häufig durch äußere Einflüsse ausgelöst, aber auch ohne erkennbare Reize.

Ursachen von Epilepsie

Die genaue Ursache einer Epilepsie ist oft nicht bekannt. Ebenso wenig ist bisher bekannt, warum es zum Entladen einzelner Nervenzellen kommt. Es gibt jedoch eine Reihe von Faktoren, die die Anfallsbereitschaft erhöhen können:

Genetische Veranlagung

Eine Veranlagung zu einer erhöhten Anfallsbereitschaft kann genetisch bedingt sein. Einige Formen der Epilepsie treten daher familiär gehäuft auf. Des Weiteren gibt es Erbkrankheiten, die mit epileptischen Anfällen verbunden sind. Schätzungsweise werden 70-80 % aller Epilepsien auf genetische Veränderungen zurückgeführt, wobei sowohl monogene als auch oligo- und polygene Faktoren eine Rolle spielen.

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Reifungsvorgänge des Gehirns

Reifungsvorgänge des kindlichen Gehirns können bei der Tätigkeit der Nervenzellen eine Rolle spielen. Deshalb treten viele Epilepsien bei Kindern altersgebunden auf.

Hirnschäden

Hirnschäden vor, während oder nach der Geburt oder im frühen Kindesalter können aufgrund von Sauerstoffmangel, Verletzungen, Entzündungen oder Entwicklungsstörungen auftreten. Dabei kann es zu Defekten oder Narben im Nervengewebe des Gehirns kommen, die benachbarte Nervenzellen in ihrer Tätigkeit stören und somit auf bestimmte Areale des Gehirns beschränkte (lokale) Anfallsherde ausbilden.

Stoffwechselstörungen

Störungen im Stoffwechsel der Nervenzellen können die Anfallsbereitschaft erhöhen. In einigen Fällen sind gutartige, ungewöhnliche Gewebsbildungen, wie Blutschwämmchen oder Zellknötchen im Gehirn oder eine Steigerung des Hirndrucks, Anlass für Anfälle. Bösartige Hirntumore sind bei Kindern seltener der Grund für eine Epilepsie.

Ungleichgewicht von Neurotransmittern

Im Gehirn besteht ein Gleichgewicht zwischen exzitatorischen (erregenden) Neurotransmittern, wie Glutamat, und inhibitorischen (hemmenden) Neurotransmittern, wie GABA (Gamma-Aminobuttersäure). Bei Epilepsie wird dieses Gleichgewicht gestört, wobei eine erhöhte Erregung oder eine verringerte Hemmung im Gehirn zu einer verstärkten neuronalen Aktivität führt.

Ionenkanal-Dysfunktion

Ionenkanäle, die die elektrische Aktivität der Nervenzellen regulieren, spielen eine entscheidende Rolle in der Entstehung von epileptischen Anfällen. Mutationen in Genen, die für diese Ionenkanäle kodieren, können zu einer Dysfunktion der Kanäle führen, was die neuronale Erregbarkeit erhöht.

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Synaptische Plastizität und neuronale Netze

Bei der Epilepsie kommt es oft zu einer Veränderung der synaptischen Verbindungen zwischen Nervenzellen, was zu einer langfristigen Übererregbarkeit neuronaler Netze führt.

Trigger

Epileptische Anfälle können durch eine Vielzahl von externen und internen Reizen (Triggern) ausgelöst werden:

• Schlafstörungen: Schlafmangel oder gestörter Schlaf (z. B. durch Schlafapnoe) erhöht das Risiko für Anfälle.
• Flackerlicht: Bei Patienten mit photosensitiver Epilepsie kann flackerndes Licht (z. B. durch Video oder Computer) Anfälle auslösen.
• Hormonelle Schwankungen: Bei Frauen gibt es Hinweise darauf, dass hormonelle Schwankungen während des Menstruationszyklus die Anfallshäufigkeit beeinflussen können.
• Medikamentenentzug: Abrupter Abbruch bestimmter Medikamente (z. B. von Beruhigungsmitteln) kann Anfälle provozieren.
• Enzephalitiden (Gehirnentzündungen): z.B. Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis: Epilepsien (Anfälle), psychotisches Verhalten, Bewegungsstörungen und ggf. Fieber → Fieberkrampf, prolongierten (damit komplizierten) (ca.

In der Regel findet sich allerdings nicht nur eine einzige Ursache: Begünstigende Anlagen, altersgebundene Reifungsvorgänge, hirnorganische Störungen und starke Reizung einzelner Sinne, am häufigsten des Sehsinns, bewirken meistens zusammen einen epileptischen Anfall. Zusammen mit dem Anfallstyp wird die Ursache herangezogen, um die Epilepsie einzuordnen.

Generalisierte Entwicklungsstörungen und Epileptische Enzephalopathien

Im Kindesalter grenzt man phänotypisch die epileptischen Enzephalopathien („epileptic encephalopathies“, EE) ab, bei denen sich nach initial unauffälliger Entwicklung erst nach dem Auftreten erster epileptischer Anfälle eine Entwicklungsstörung manifestiert. Es wird vermutet, dass die epileptische Aktivität selbst zur Verlangsamung der psychomotorischen Entwicklung beiträgt. Klinisch unterscheidet man hiervon jene Entwicklungsstörungen, bei denen sich epileptische Anfälle erst später im Verlauf manifestieren („developmental and epileptic encephalopathies“, DEE).

Aufgrund der ausgesprochen hohen genetischen Heterogenität von Epilepsien, einschließlich EE und DEE, war die ätiologische genetische Abklärung dieser Patienten lange Zeit sehr schwierig. Vor allem den frühkindlichen Epilepsien, insbesondere den EE und DEE, liegen größtenteils monogene Veränderungen zugrunde, die beim betroffenen Individuum zumeist de novo auftreten. Autosomal-rezessive EE/DEE sind mit einem Anteil von lediglich ca. 6 % der genetisch aufgeklärten Fälle vergleichsweise selten.

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Die EE und DEE umschreiben eine sehr heterogene Gruppe von schweren Epilepsieerkrankungen im Neugeborenen‑, Säuglings- und Kindesalter. Diese gehen mit typischerweise therapieschwierigen epileptischen Anfällen, Entwicklungsstörung und geistiger Behinderung einher. Häufige Begleitsymptome sind Bewegungsstörungen, muskuläre Hypotonie sowie Autismus-Spektrum- und andere Verhaltensstörungen. Auch komplexe Hirnfehlbildungen können vorkommen. Ohtahara-Syndrom, Epilepsie mit migrierenden fokalen Anfällen („epilepsy of infancy with migrating focal seizures“, EIMFS), West‑, Dravet‑, Lennox-Gastaut- und Landau-Kleffner-Syndrom sind Beispiele für klassische EE-/DEE-Formen. Auffällig ist die starke ätiologische Überlappung. So kann ein Ohtahara-Syndrom im Laufe der Zeit in ein West-Syndrom und später weiter in ein Lennox-Gastaut-Syndrom übergehen.

Mutationen in Ionenkanälen zählen zu den häufigsten genetischen Ursachen von EE/DEE. Weitere epilepsieauslösende Krankheitsmechanismen beruhen auf der Beeinträchtigung von Enzymen oder Enzymmodulatoren, intrazellulären Signalkaskaden, Chromatinmodellierung, Zelladhäsion u.v.m.

Diagnose von Epilepsie

In der Routinediagnostik zur ätiologischen Abklärung einer bestehenden Epilepsie erfahren Patienten in der Regel eine umfangreiche klinische Phänotypisierung, die neben EEG und bildgebender Untersuchung, insbesondere Magnetresonanztomographie, verschiedene Laboranalysen beinhaltet. In Bezug auf die Identifikation der ätiologischen Ursache einer Epilepsieerkrankung ist die diagnostische Ausbeute dieser Phänotypisierung jedoch gering.

• EEG (Elektroenzephalogramm): Das EEG kann zwar Auskunft über anhaltende epileptische Aktivität geben; unter Umständen erlaubt es sogar eine grobe Klassifizierung der Epilepsie. Jedoch ermöglicht es kaum Rückschlüsse auf die tatsächliche, ggf. genetische Ätiologie, da der EEG-Phänotyp wiederum kaum Rückschlüsse auf den Genotyp zulässt. Neben dem Routine-Wach-EEG sollte auch ein Schlaf-EEG durchgeführt werden, damit epileptiforme Entladungen, die nur im Schlaf auftreten (z.B. bei der sog. benignen fokalen Epilepsie des Kindesalters), nicht übersehen werden.
• Bildgebende Verfahren: In einer aktuellen Studie wurden bei 273 von 725 Kindern (37,7 %) mit neu diagnostizierter Epilepsie morphologische Auffälligkeiten im MRT gefunden. Zum Nachweis von Hirnschäden bedient man sich der so genannten bildgebenden Verfahren, wozu die zerebrale Computer-Tomographie (CT) und die Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) gehören, wobei die MRT in fast allen Fällen die bessere Methode ist. Bei Neugeborenen und Säuglingen kann man mit der Schädelsonographie (durch die noch offene große Fontanelle) auch eine Reihe von Hirnveränderungen darstellen. Aber erst durch den Einsatz der so genannten hochauflösenden MRT wird erkennbar, dass kleinere umschriebene Fehlbildungen in der Hirnrinde (z.B.
• Laboruntersuchungen: Einzig die Analyse verschiedener Laborparameter erschien in einer gewissen Anzahl von Fällen bei der ätiologischen Diagnosestellung hilfreich. Hierbei verschaffte insbesondere eine umfangreiche metabolische Diagnostik gelegentlich Klarheit.
• Genetische Diagnostik: Die klassische Karyotypisierung spielt in der genetischen Diagnostik von Epilepsien eine untergeordnete Rolle. Die molekulare Karyotypisierung mithilfe von Microarrays ist hingegen durchaus mit einer erwähnenswerten diagnostischen Ausbeute verbunden. Die gezielte Einzelgendiagnostik gerät aufgrund der Möglichkeit von Panel- bzw. Exomsequenzierungen immer weiter in den Hintergrund. Beim klassischen Dravet-Syndrom findet man beispielsweise in >80 % der Fälle eine pathogene Variante des SCN1A-Gens. Die diagnostische Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik beträgt gemäß Literatur 18-48 %, ist aber nicht frei von „selection bias“. Jüngere Studien an großen Kohorten mit niedrigem Selection bias zeigen eine zu erwartende Ausbeute von gut 25 %. Je nach Phänotyp kann es jedoch deutliche Abweichungen geben. Die Exomsequenzierung übertrifft erwartungsgemäß die Ausbeute der Epilepsie-Panel-Diagnostik und detektiert pathogene Varianten in 25-44 % der Fälle.

Behandlung von Epilepsie

Die Behandlung von Epilepsie richtet sich nach der Form und Ursache der Anfälle. Ziel der Behandlung ist die Anfallsfreiheit ohne unerwünschte Wirkungen oder mit erträglichen Nebenwirkungen; die Dosis des Medikamentes muss individuell angepasst werden. Bei Versagen der Monotherapie werden zwei oder mehr Antiepileptika gleichzeitig gegeben (Kombinationstherapie).

• Medikamente (Antiepileptika): Antiepileptika sind die häufigste Behandlungsmethode. Durch die Behandlung mit Antiepileptika werden etwa 60-70% der Kinder mit Epilepsien anfallsfrei, bei etwa 20-30 % der Patienten wird eine erhebliche Besserung erreicht, ca.15% der Betroffenen sprechen nur schlecht auf die Medikamente an.
• Chirurgische Eingriffe: Versicherten mit einer fokalen Epilepsie, die dazu noch therapieresistent ist und bei der sich die Läsion nachweisbar neurochirurgisch entfernen lässt, bieten wir eine innovative Behandlungsmöglichkeit an. Treten fokale Anfälle auf, kann es helfen, die auslösenden Bereiche des Gehirns zu entfernen. Diese Variante ist aber nicht immer möglich.
• Vagusnervstimulation: Diese Methode wird eingesetzt, wenn Medikamente nicht ausreichend wirken. Ein Schrittmacher, der im unteren linken Schlüsselbein implantiert wird, sendet elektrische Impulse an den Vagusnerv, die die Überaktivität der Nervenzellen hemmen sollen. Aussagekräftige Studien zu dieser Variante gibt es bisher allerdings noch nicht.
• Ketogene Diät: Diese spezielle, fettreiche Diät kann helfen epileptische Anfälle zu reduzieren.
• Individualisierte Therapie: Für einige der häufigen genetisch bedingten Epilepsien gibt es eindeutige Nachweise von Wirksamkeit, Wirkungslosigkeit oder gar Kontraindikation verschiedener antiepileptischer Therapien. Diese Evidenz führte zu klaren Behandlungsempfehlungen, welche Behandlung indiziert bzw. kontraindiziert ist, ganz gleich, ob es sich dabei um eine EE/DEE oder eine benigne familiäre Epilepsieerkrankung handelt.

Erste Hilfe bei einem epileptischen Anfall

Erste Hilfe zu leisten, ist immer wichtig und richtig. Auch Menschen mit einem epileptischen Anfall benötigen Hilfe und schnelles, richtiges Handeln von anderen.

1. Ruhe bewahren: Ein Anfall wirkt oft extrem und dramatisch, in den meisten Fällen hört er jedoch bereits nach wenigen Minuten von selbst auf und Betroffene nehmen keinen Schaden.
2. Ggf. Notarzt rufen: Sie haben nicht gesehen, wie die oder der Betroffene zu Boden gegangen ist? In diesem Fall sollten Sie Notärztin oder Notarzt rufen, damit Verletzungen durch einen möglichen Sturz ausgeschlossen werden können. Der Einsatz einer Notärztin oder eines Notarztes ist auch dann wichtig, wenn der Anfall länger als fünf Minuten dauert oder die betroffene Person nach dem Anfall nicht normal atmet.
3. Gefahren minimieren: Krampfende Menschen haben keine Kontrolle über ihren Körper.
4. Abschirmen: Der dramatische Effekt eines Krampfanfalls zieht häufig Blicke von Passanten an, gerade, wenn dieser mitten in der Öffentlichkeit stattfindet. Versuchen Sie daher, die betroffene Person zu schützen, indem sie diese vor unerwünschten Blicken abschirmen.
5. Nichts in den Mund stecken: Häufig hält sich das Gerücht, krampfenden Personen Gegenstände in den Mund zu stecken, um einen Biss auf die Zunge zu verhindern.
6. Nach dem Anfall folgt die stabile Seitenlage: Nach dem Anfall kann die betroffene Person bewusstlos sein.

Leben mit Epilepsie

Dank moderner Therapien können die meisten Menschen mit Epilepsie ein weitgehend normales Leben führen. Die Lebenserwartung von Menschen mit Epilepsie ist in den meisten Fällen nicht wesentlich verkürzt. Allerdings hängt die Prognose stark von der Schwere und der Kontrolle der Anfälle ab. Unkontrollierte Anfälle, insbesondere wenn sie häufig auftreten, können Risiken bergen, wie Verletzungen während eines Anfalls oder das sogenannte plötzliche unerwartete Todesrisiko bei Epilepsie (SUDEP).

Es ist wichtig, dass Betroffene und ihre Angehörigen gut über die Erkrankung informiert sind und lernen, mit den Herausforderungen umzugehen. Der DRK Bundesarzt Prof. Dr. Bernd Böttiger rät Betroffenen zu achtsamen und gesunden Routinen: "Betroffene Personen sollten auf einen regelmäßigen Tagesablauf achten und hierbei vor allem anfallauslösende Faktoren meiden. Dazu gehören Stress, Schlafentzug, Reizüberflutung oder auch Alkohol in größeren Mengen." Um mögliche Auslöser oder Medikamentenwirkungen besser nachvollziehen zu können, empfiehlt der Experte das Führen eines Anfallkalenders.

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