Die Depressionstherapie steht vor der Herausforderung, dass viele Patienten nicht ausreichend oder erst spät auf die bisherigen Mittel ansprechen. Neue Ansätze, insbesondere die Beeinflussung des glutamatergen Systems, könnten hier eine Wende bringen. Ketamin, ein in der Notfallmedizin verwendetes Medikament (Beispiel: Ketanest®), das als nicht-kompetitiver Antagonist am NMDA-Rezeptor wirkt, hat in diesem Zusammenhang besondere Aufmerksamkeit erlangt. Es hat einen gänzlich anderen Wirkmechanismus als alle anderen Antidepressiva.
Ketamin: Ein Medikament mit vielfältigen Wirkungen
Ketamin ist in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation (WHO) aufgeführt. Ursprünglich als Anästhetikum bekannt, wird Ketamin auch im Rahmen der Elektrokonvulsionstherapie (EKT) eingesetzt. Es mehren sich die Hinweise, dass Ketamin sich auch sehr sicher und gut einsetzen lässt bei der Behandlung von Krampfanfällen (sogar therapieresistenten Formen).
Wirkmechanismen von Ketamin
Ketamin wirkt auf verschiedenen Ebenen im Gehirn:
- NMDA-Rezeptor-Blockade: Als nicht-kompetitiver Antagonist blockiert Ketamin die NMDA-Rezeptoren im Gehirn. Aus dem Blickwinkel der Biochemie beruht die Ketaminwirkung auf der hohen Affinität als nicht-kompetitiver Antagonist am NMDA-Rezeptor. Diese Affinität ist in geringeren Dosierungen deutlich reduziert. Man geht davon aus, dass eine depressive Stimmungslage dadurch erklärt wird, dass plötzliche Entladungen („bursts“) solcher Nervenzellen (durch Aktivierung der NMDA-Rezeptoren) die Belohnungszentren des Gehirns hemmen. Unterbricht man diese Dysfunktion durch Blockierung der Rezeptoren.
- Hemmung der Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahme: Ketamin wirkt auch über eine Hemmung der Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahme.
- σ- und µ-Rezeptoragonist: Zusätzlich wirkt Ketamin als σ-Opiatrezeptor-Agonist sowie als µ-Opiatrezeptor-Agonist.
Der antikonvulsive Effekt beruht dabei nicht nur auf der Bindung am NMDA-Rezeptor sondern auch auf den agonistischen Effekten auf die GABA-A und GABA-B-Rezeptoren.
Ketamin in der Depressionsbehandlung
In einer Studie mit schwer Depressiven ging der Wert auf der Montgomery-Åsberg-Depressionsskala nach Ketamin-Infusion an einem Tag im Schnitt um 50 Prozent zurück (von 30 auf 15 Punkte). Allerdings ist Ketamin kein praxistaugliches Antidepressivum - es muss infundiert werden und hat viele Nebenwirkungen. Interessant ist jedoch die antidepressive Wirkweise über das glutamaterge System.
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Das glutamaterge System und seine Rolle bei Depressionen
Die antidepressive Wirkweise von Ketamin ist einigermaßen gut verstanden. Bei Depressiven ist das AMPA-Rezeptor-vermittelte glutamaterge System geschwächt. Zudem scheint das AMPA-System direkter und schneller die Ausschüttung des Wachstumsfaktors BDNF zu stimulieren, als dies bei einer Kaskade über SSRI und Trizyklika der Fall ist. Bei Depression scheinen nun Stressoren das AMPA-System zu unterdrücken.
Es gibt aber offenbar noch andere Wege, um das AMPA-System in Schwung zu bringen. Und hier kommen Serotonin-Rezeptoren ins Spiel. Dem könnten selektive 5-HT1B-Blocker entgegenwirken. Hier wird die Sache etwas komplizierter, aber auch erhellender: SSRI stimulieren in der Anfangsphase über unspezifisch erhöhte Serotoninspiegel auch den 5-HT2C-Rezeptor. Als Folge werden die Rezeptoren langsam heruntergefahren, die SSRI-Nebenwirkungen gehen zurück und das AMPA-System setzt sich stärker durch als zuvor. Dies kann erklären, weshalb SSRI ein bis zwei Wochen bis zum antidepressiven Effekt benötigen - und weshalb eine direkte 2C-Blockade schneller wirken müsste. Mit Agomelatin, so der Psychiater, ist sogar schon ein 5-HT2C-Hemmer zur Depressionstherapie zugelassen, allerdings spielt die 2C-Blockade hier eher eine Nebenrolle.
NMDA-Rezeptorantagonisten: Vielfältige Anwendungen und Wirkungen
[engl. nmda receptor antagonists], [PHA], Arzneimittel, die den Glutamatrezeptor vom N-Methyl-D-aspartat-Typ antagonisieren. Unterschieden werden vier Typen von NMDA-Rezeptorantagonisten:
- Kompetitive Antagonisten blockieren die Bindungsstelle für Glutamat und verhindern dessen Bindung.
- Glycinantagonisten antagonisieren die Glycinbindungsstelle und verhindern die Bindung des Ko-Transmitters Glycin, der für die Öffnung des Calciumionenkanals notwendig ist.
- Nicht kompetitive Antagonisten verhindern die Öffnung des Ionenkanals durch Bindung an sog. allosterische Bindungsstellen (sie blockieren nicht die Bindung von Glutamat oder Glycin), und
- unkompetitive Antagonisten, die den Ionenkanal durch Bindung an einer Bindungsstelle im Kanal blockieren (sog. Kanalblocker).
Entspr. ihrer vielgestaltigen Pharmakologie haben NMDA-Rezeptorantagonisten vielfältige med. und nicht med. Anwendungen. In hohen Dosierungen wirken NMDA-Rezeptorantagonisten als Anästhetika (z. B. Ketamin). In subanästhetischen Dosierungen rufen sie einen dissoziativen Zustand hervor, der einer Neg.symptomatik i. R. einer Schizophrenie ähnlich ist. Durch NMDA-Rezeptorantagonisten hervorgerufene Psychosen gelten daher als Modellpsychosen für Schizophrenien und die dabei vermutete Störung der Funktion des NMDA-Rezeptors. Wegen ihrer psychotomimetischen Wirkungen werden best. NMDA-Rezeptorantagonisten (Phencyclidin, Ketamin) auch als Drogen missbraucht. Da eine verstärkte glutamaterge Neurotransmission der sog. Exzitotoxizität i. R. neurodegenerativer Erkrankungen zugrunde liegen soll, wurden NMDA-Rezeptorantagonisten auch bei M. Alzheimer, M. Parkinson oder auch Hirninfarkten therap. versucht. Lediglich das mit niedriger Affinität bindende Memantin hat es jedoch zur Marktreife gebracht, weil höheraffine Substanzen zu ausgeprägten unerwünschten Wirkungen (insbes. Verhältnis 1:1. gebracht.
Stereoisomerie und Enantiomere: Ein Blick auf die molekulare Ebene
Viele Arzneistoffe, einschließlich Ketamin, weisen chirale Eigenschaften auf. Das bedeutet, dass sie in zwei Formen existieren können, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten - sogenannte Enantiomere. Diese Enantiomere können unterschiedliche Wirkungen im Körper haben.
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Was sind Enantiomere?
Enantiomere sind Moleküle, die sich wie ein Spiegelbild zueinander verhalten, aber nicht deckungsgleich sind. Diese Eigenschaft wird als Chiralität bezeichnet. Chirale Moleküle besitzen ein Chiralitätszentrum, meist ein Kohlenstoffatom, das vier unterschiedliche Substituenten trägt.
Bedeutung der Stereoisomerie in der Pharmakologie
Die Stereoisomerie spielt in der Pharmakologie eine wichtige Rolle, da Enantiomere unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen können. Dies liegt daran, dass die dreidimensionale Struktur eines Moleküls entscheidend dafür ist, wie es mit seinem Target, zum Beispiel einem Enzym oder Rezeptor, interagiert. Ein Enantiomer kann besser an das Target binden und eine stärkere Wirkung entfalten (Eutomer), während das andere Enantiomer schlechter damit wechselwirken kann (Distomer).
Die Anwendung des reinen Eutomers ermöglicht es, wirksamen »chemischen Ballast« bewahren.
Beispiele für Enantiomere in der Medizin
- Levofloxacin: Das S-(-)-Isomer von Ofloxacin, Levofloxacin, ist als eigenständiger Arzneistoff zugelassen (Beispiel Tavanic®). Es ist wirksamer, besser verträglich und weniger toxisch als das (R)-Enantiomer.
- Citalopram/Escitalopram: Citalopram ist ein Racemat, während Escitalopram das (S)-Enantiomer ist. Escitalopram hemmt die Serotonin-Wiederaufnahme etwa 40-mal stärker als (R)-Citalopram und ist deshalb antidepressiv wirksam. Durch die Anwendung des reinen (S)-Enantiomers kann die Dosis im Vergleich zum Racemat halbiert werden (Beispiel: Cipralex®).
- Ibuprofen/Dexibuprofen: Ibuprofen ist ein Racemat, während Dexibuprofen das (S)-Enantiomer ist. Die (S)-Enantiomere hemmen die Cyclooxygenase stets stärker als die (R)-Enantiomere.
- Omeprazol/Esomeprazol: Omeprazol ist ein Racemat, während Esomeprazol das (S)-Enantiomer ist. Esomeprazol zeigt eine höhere Bioverfügbarkeit und eine stärkere Hemmung der Magensäuresekretion als Omeprazol.
- Bupivacain/Levobupivacain: Bupivacain ist ein Racemat, während Levobupivacain das (S)-Enantiomer ist. Levobupivacain löst weniger kardiale Nebenwirkungen aus als Bupivacain.
Ketamin: Razemat vs. Esketamin
Ketamin wird üblicherweise als Razemat, also als ein 1:1-Gemisch der beiden Enantiomere, eingesetzt. Esketamin ist das S(+)-Enantiomer von Ketamin und wurde für die Behandlung von therapieresistenten Depressionen zugelassen.
Anwendung von Ketamin und Esketamin
Ketamin wird in verschiedenen Bereichen eingesetzt:
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- Anästhesie: Einleitung und Durchführung einer Allgemeinanästhesie, insbesondere in der Notfallmedizin.
- Schmerztherapie: Behandlung von chronischen Schmerzen, insbesondere komplexen regionalen Schmerzsyndromen (CRPS).
- Depressionstherapie: Behandlung von therapieresistenten Depressionen (TRD). In den USA ist Esketamin als Nasenspray zur Behandlung der therapieresistenten Depression zugelassen. Aber auch in Europa ist der Einsatz des Präparats als Off-Label-Therapie im Rahmen eines individuellen Heilversuches unproblematisch: Da das Präparat zugelassen ist, bedarf es nur der ausführlichen Information des Patienten.
Dosierung und Verabreichung
Die Dosierung von Ketamin variiert je nach Anwendungsgebiet.
- Allgemeinanästhesie: Zur Einleitung werden i. v. 1 - 2 mg Ketamin/kg KG bzw. i. m. 4 - 8 mg Ketamin/kg KG appliziert.
- Anästhesie in der Notfallmedizin: Zur Anästhesie in der Notfallmedizin werden i. v. 0,25 - 0,5 mg Ketamin/kg KG bzw. i. m. 0,5 - 1,0 mg Ketamin/kg KG appliziert.
- Analgesie bei intubierten Intensivpatienten: Für die Analgesie bei intubierten Intensivpatienten werden im Allgemeinen 0,5 mg Ketamin/kg KG als Bolus mit einer anschließenden Dauerinfusion von 0,4 - 1,0(-3,0) mg Ketamin/kg KG und Stunde bei gleichzeitiger Anwendung eines Benzodiazepins appliziert.
Mögliche Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Wie alle Medikamente kann auch Ketamin Nebenwirkungen verursachen. Häufige Nebenwirkungen sind:
- Aufwachreaktionen, z. B. lebhafte Träume, inklusive Albträume, Schwindel und motorische Unruhe
- Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz
Ketamin sollte nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen Ketamin
- Schlecht eingestelltem oder nicht behandeltem Bluthochdruck
- Schwangerschaft/Stillzeit
Aufgrund des bekannten sympathomimetischen Effekts von Ketamin sollte es grundsätzlich nicht angewandt werden, wenn ein Anstieg von Herzfrequenz und arteriellem Blutdruck kontraindiziert ist.
Schnell wirkende Antidepressiva: Ein Überblick
Konventionelle Antidepressiva weisen eine nur verzögerte Wirkung auf; die Latenz zwischen Eindosierung und antidepressiver Wirksamkeit beträgt zwei bis drei Wochen. Diese unbefriedigende Wirklatenz ruft seit langem die Forderung nach schnell wirkenden Antidepressiva hervor. Während solche im 20. Jahrhundert noch nicht abzusehen waren, machten die ersten klinischen Erfahrungen zur schnellen antidepressiven Wirksamkeit von intravenösem Ketamin Hoffnung. In Folge wurde intranasales Esketamin als erstes schnell wirkendes Antidepressivum (Rapid acting antidepressant, RAAD) und erste Substanz einer neuen Wirkstoffklasse zugelassen; Esketamin wirkt vor allem als Antagonist am glutamatergen NMDA-Rezeptor.
Glutamaterge RAAD
Die Gruppe der glutamatergen RAAD ist momentan die Größte, was unter anderem darauf zurückzuführen sein dürfte, dass Ketamin schon seit nunmehr 30 Jahren als schnellwirksames Antidepressivum postuliert wird und als S-Enantiomer in intranasaler Galenik auch in der Indikation TRD zugelassen ist.
Neben Esketamin sind momentan vor allem die Kombination Dextromethorphan/Bupropion, Lachgas und Esmethadon vielversprechende Substanzen. Weitere Angriffspunkte am glutamatergen System, beispielsweise die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors, metabotrope Glutamatrezeptoren oder AMPA-Rezeptoren, sind bislang überwiegend präklinisch untersucht und überzeugende Befunde aus Humanstudien liegen noch nicht vor.
Die Rolle des NMDA-Rezeptors in der Neuroplastizität
Die ersten konkreten Hinweise für eine Beteiligung der glutamatergen Neuroplastizität bei der Depression wurden Ende der 80er-, Anfang der 90er-Jahre durch präklinische Studien erbracht. Diese Studien konnten zeigen, dass hippocampale Langzeitpotenzierung durch unausweichbaren Stress abgeschwächt wird und dass die Hemmung von NMDA-Rezeptoren vergleichbare Effekte zu klassischen Antidepressiva hat.
Spätestens seit der Entdeckung der antidepressiven Wirksamkeit des NMDA-Rezeptorantagonisten Ketamin, ist ein Zusammenhang des glutamatergen Systems und glutamaterger Neuroplastizität bei der Depression nicht mehr wegzudenken; im Gegenteil, die Beteiligung glutamaterger Neuroplastizität als mechanistische Grundlage der Depression ist gegenüber der monoaminergen Hypothese naheliegender und möglicherweise sogar überlegen.
Veränderungen der Signalgebung in glutamatergen Synapsen bei Depressionen
Kern der Neuroplastizitätshypothese ist, dass verschiedene pathologische Stimuli, zum Beispiel Stress oder Inflammation, Signalkaskaden auslösen, die zu einer pathologischen Veränderung der glutamatergen Signalgebung führen und so langfristig die neuronale Plastizität glutamaterger Synapsen abschwächen.
Für verschiedene glutamaterg wirksame Substanzen wurde eine antidepressive Wirksamkeit gezeigt, indem sie verschiedene der gezeigten pathologischen Veränderungen abschwächen, verhindern oder umkehren. So inhibiert Ketamin vor allem die extrazellulären NMDA-Rezeptoren und verhindert so die GABAerg vermittelte Reduktion der Glutamatfreisetzung und die Hemmung der BDNF-Expression. Zudem erhöht Hydroxynorketamin, der Metabolit von Ketamin, die synaptische Aktivität durch Aktivierung von AMPA-Rezeptoren. Auch AMPAkine entfalten ihre Wirksamkeit durch erhöhte AMPA-Rezeptoraktivität, während Inhibitoren metabotroper Glutamatrezeptoren die Hemmung der präsynaptischen Glutamatfreisetzung verhindern sollen.