Die Erforschung von Schmerz und seinen Mechanismen hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Ein wichtiger Aspekt dabei ist die Rolle der Synapse, der Verbindungsstelle zwischen Nervenzellen, bei der Schmerzübertragung und -modulation. In diesem Artikel werden wir die komplexe Wirkung von Capsaicin, einem natürlichen Inhaltsstoff, auf die Synapse untersuchen und dabei auch neue Erkenntnisse zur Schmerzübertragung und neurogenen Inflammation berücksichtigen.
Schmerzübertragung und Nozizeption: Ein neues Verständnis
Traditionell wurde Schmerz als ein direktes Ergebnis von Verletzungen betrachtet. Neuere Forschungen zeigen jedoch, dass Schmerz selten oder nur gelegentlich mit einer Verletzung verbunden ist. Prof. Dr. med. Stéphane Genevay von den Hôpitaux universitaires in Genf erklärt, dass Schmerz eher als ein Alarmsignal zu verstehen ist, ähnlich dem Piepsen eines Fahrzeugs beim Rückwärtsfahren. Dieses Signal wird umso lauter, je näher eine potenzielle Unfallstelle rückt.
Dementsprechend sollten Nozizeptoren, die Nervenendigungen, die auf potenziell schädliche Reize reagieren, nicht als reine Schmerzrezeptoren, sondern als "Gefahrenrezeptoren" bezeichnet werden. Der Schmerz tritt oft bereits vor einer tatsächlichen Verletzung auf und dient dazu, den Körper vor Schaden zu bewahren. Es ist wichtig zu beachten, dass die Assoziationen zwischen Verletzung und Schmerz sehr unterschiedlich sein können. Kleine Verletzungen können mit starken Schmerzen verbunden sein, während umgekehrt auch bei sehr großen Verletzungen Schmerzfreiheit beobachtet werden kann. Ein Beispiel hierfür ist die Situation auf einem Schlachtfeld, wo Schmerz als Warnsignal nicht angebracht ist und es wichtiger ist, dass sich die Person schnell vom Ort des Geschehens entfernen kann.
Die Rolle der Synapse in der Schmerzübertragung
Mit dem Eintreffen des Warnsignals im Rückenmark beginnt ein komplexer Prozess der Schmerzübertragung und -modulation. Die Synapse spielt dabei eine entscheidende Rolle. Die traditionelle Vorstellung der Schmerzübertragung als einfache Weiterleitung vom sensorischen Neuron zum Motorneuron zum Interneuron und zerebralen Projektionsneuron ist überholt. Stattdessen wird ein "Reich der Komplexität und Neuroplastizität" erreicht.
Die Synapse ist viel komplexer, als früher angenommen. Neben der Prä- und Postsynapse sind auch Astrozyten und Mikroglia unerlässlicher Teil der Übertragung von Nozizeption. Diese Zellen regulieren die Überleitung des Signals und können es an der Synapse verstärken oder abschwächen. Einige Astrozyten und Mikroglia besitzen Toll-like-Rezeptoren (TLR), die als Teil des angeborenen Immunsystems den Eintritt in die Neuroinflammation darstellen.
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Viele Faktoren beeinflussen die Schmerzwahrnehmung zusätzlich, darunter die generelle Gesundheit, Schlaf, Ernährung, körperliche Funktionsstörungen, Überzeugungen, Bewältigungsstrategien, Stress, Verhalten und soziale Interaktionen. Auch der Glaube beziehungsweise die Einstellung der Betroffenen bezüglich ihrer Schmerzen sind Einflussfaktoren. So halten Schmerzen länger an, wenn ein MRT-Befund detailliert beschrieben wird.
Das heutige Modell der Schmerzübertragung umfasst die folgenden Schritte: Nozizeption, Transmission, Modulation und Integration. Erst danach kann Schmerz auftreten oder nicht. Es ist wichtig zu wissen, dass sich die Aufklärung der Patient*innen über die Komplexität der Situation positiv auf chronische Schmerzen auswirkt.
Neurogene Inflammation: Eine neue Perspektive auf chronische Schmerzen
PD Dr. med. Matthias Seidel, Chefarzt der Rehaklinik Freihof in Baden, berichtet über Neuigkeiten zur neurogenen Inflammation. Die Beteiligung des Nervensystems an Entzündungsreaktionen ist in experimentellen Studien und vielen klinischen Beobachtungen zu erkennen. Ein Beispiel hierfür ist das Auftreten einer Fingergelenkspolyarthrose nach einem Schlaganfall nur an der nicht betroffenen Hand.
Mittlerweile ist bekannt, dass bei chronischen Schmerzen eine neurogene Inflammation vorliegt. Dieser Mechanismus des zentralen und peripheren Nervensystems moduliert oder induziert inflammatorische und potenziell autoimmune Ereignisse und wird von Molekülen vermittelt, die von Neuronen exprimiert werden und die Seidel in Anlehnung an Zytokine als "Neurokine" bezeichnet. Das Ausmass der Inflammation scheint mit der Schmerzintensität zusammenzuhängen. Bei Riesenzellarteriitis beispielsweise sind bei hochgradiger Inflammation auch die Schmerzen stärker; umgekehrt ist die Behandlung mit dem Anti-IL6-Antikörper Tocilizumab mit geringerer Inflammation und weniger Schmerzen assoziiert.
Obwohl noch nicht bekannt ist, welche Moleküle für diese Interaktionen am wichtigsten sind, könnte Tocilizumab als IL-6-Antikörper eine wichtige Rolle spielen. Die bekannten Neurotransmitter wie Substanz P oder CGRP werden bei chronischen Schmerzreizen nicht nur im Rückenmark, sondern auch nach umgekehrtem (antidromem) Transport in der Nervenzelle an der Schmerzstelle freigesetzt und führen lokal zu Entzündung, Vasodilatation, Chemotaxis und Zellaggregation. Sie wirken also nicht nur als Neurotransmitter, sondern auch als proinflammatorische Neurokine.
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Generell förderlich für die Schmerzübertragung sind neben Substanz P auch Glutamat, NGF (Nerve Growth Factor) oder Serotonin, während Cannabinoide und GABA generell inhibierend wirken. Substanz P wird bei rheumatischen Erkrankungen auch an der Stelle der Inflammation freigesetzt und verstärkt diese dort. Serotonin wird bei mehreren Autoimmunkrankheiten überexprimiert. Bei Stimulation von Neuronen mit NGF wird Substanz P überexprimiert, wodurch mehr Schmerzsignale in das ZNS übermittelt werden. Die Rolle des NGF als Schlüsselmolekül ist daran zu erkennen, dass es über die Mastzelldegranulation auch zu einer Aktivierung von T- und B-Zellen führt, was die Verbindung zum Immunsystem verdeutlicht.
Als therapeutisches Ziel scheint NGF allerdings derzeit noch nicht dienen zu können. Obwohl verschiedene Antikörper in randomisiert-kontrollierten Studien bei rheumatischen Erkrankungen mit NGF-Überexpression eine eindrucksvolle Wirkung gegen chronische Schmerzen gezeigt haben, wurden die entsprechenden Studien abgebrochen, da manche Patienten dosisabhängig eine sehr rasch progressive Osteoarthritis entwickelten, die einen Gelenkersatz erforderlich machte. Neue therapeutische Zielmoleküle zu identifizieren, betrachtet der Experte daher als wichtige Forschungsaufgabe der nahen Zukunft.
Capsaicin: Wirkung auf TRPV1-Rezeptoren und die Synapse
Capsaicin, der Hauptwirkstoff in Chilischoten, ist bekannt für seine schmerzlindernden Eigenschaften. Diese Wirkung beruht hauptsächlich auf seiner Interaktion mit dem TRPV1-Rezeptor (Transient Receptor Potential Cation Channel Subfamily V Member 1), einem Ionenkanal, der in erster Linie in peripheren Schmerzrezeptoren vorkommt.
TRPV1: Ein polymodaler Ionenkanal
TRPV1 ist ein polymodaler Ionenkanal, der durch verschiedene Reize aktiviert werden kann, darunter Hitze, Säure und bestimmte chemische Substanzen wie Capsaicin. Bei Aktivierung öffnet sich der Kanal und ermöglicht den Einstrom von Kationen wie Calcium und Natrium in die Zelle. Dies führt zu einer Depolarisation der Nervenzelle und zur Auslösung von Aktionspotenzialen, die als Schmerzsignal ins Gehirn weitergeleitet werden.
Capsaicin-Wirkung an der Synapse
Die Wirkung von Capsaicin an der Synapse ist komplex und vielschichtig. Zunächst führt die Aktivierung von TRPV1-Rezeptoren durch Capsaicin zu einer erhöhten Freisetzung von Neurotransmittern wie Substanz P und CGRP aus den sensorischen Nervenendigungen. Diese Neurotransmitter wirken entzündungsfördernd und verstärken die Schmerzübertragung.
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Bei wiederholter oder längerer Anwendung von Capsaicin kommt es jedoch zu einer Desensibilisierung der TRPV1-Rezeptoren. Die Rezeptoren werden unempfindlicher gegenüber Reizen, und die Freisetzung von Neurotransmittern nimmt ab. Dies führt zu einer Verringerung der Schmerzempfindung. Dieser Effekt wird in der Schmerztherapie genutzt, beispielsweise bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen.
Weitere Mechanismen der Capsaicin-Wirkung
Neben der direkten Wirkung auf TRPV1-Rezeptoren gibt es Hinweise darauf, dass Capsaicin auch andere Mechanismen nutzen kann, um Schmerzen zu lindern. So kann Capsaicin die Aktivität von Entzündungszellen wie Mastzellen und Makrophagen beeinflussen und die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen reduzieren. Darüber hinaus kann Capsaicin die Durchblutung verbessern und die Freisetzung von Endorphinen fördern, die eine schmerzlindernde Wirkung haben.
Fibromyalgie: Aufklärung und Therapie
An erster Stelle bei der Fibromyalgie steht die Aufklärung der Betroffenen, was ihre Diagnose tatsächlich bedeutet. Eine 29-jährige Frau mit Spondyloarthritis, zusätzlich Morbus Crohn und möglicherweise Psoriasis berichtet über Schmerzen seit der Kindheit, die aufgrund des Krieges im Kosovo traumatisierend verlief. Aktuell leidet sie an persistenter Arthralgie und diffusen Schmerzen sowie an Depression, Diarrhö, Obstipation und schweren Schlafstörungen. Die gegen die Schmerzen verabreichten Injektionen von Cortisol verbesserten die Situation nur kurzfristig. Mehrere Therapielinien (TNF-Blocker, JAK-Inhibitoren) hatten bereits versagt. Die Bildgebung zeigt eine Sakroiliitis ohne akute Inflammation. Die Inflammationswerte sind niedrig, der BASDAI hoch.
Die Diagnose «sekundäre Fibromyalgie» wird von der Patientin zunächst sehr negativ aufgenommen, da sie «nicht noch eine Diagnose!» wollte und davon ausging, dass es sich hierbei um eine «psychiatrische» Diagnose handelt, die quasi «erfunden» wurde. Es ist wichtig, die Patientinnen darüber aufzuklären, dass es eine Diagnose echter Schmerzsymptome ist, die ausserdem mindestens ein Drittel der Patientinnen mit Spondyloarthritis betreffen.
Die Diagnosestellung der Fibromyalgie ist möglich über die Erhebung des «Widespread Pain Index» (WPI) und des Schweregrads der Schmerzen, die gleichzeitig mit Depression, Schlafstörungen über mehr als 3Monate und autonomen Störungen wie Reizdarm einhergehen. Alternativ kann der FIRST-Fragebogen zum Einsatz kommen. Abgefragt werden hier diffuse Schmerzen, Müdigkeit, atypische Schmerzen, Dysästhesie, Probleme mit dem autonomen Nervensystem (z.B. Reizdarm).
Im Tiermodell lässt sich Fibromyalgie übrigens auf verschiedene Weisen auslösen, etwa durch persistierende, repetitive schmerzhafte Stimulation. Dies bezieht sich - vor allem in der Kindheit - nicht nur auf körperliche Schmerzen, sondern schliesst auch psychischen oder sexuellen Abusus mit ein. Es kommt darauf an, wie oft und wie stark die Belastung war. Weitere auslösende Faktoren sind systemische Inflammation (wie etwa bei rheumatischen Erkrankungen), Schlafentzug, chronischer Stress, posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) und auch bestimmte Medikamente wie Reserpin. Bei den meisten Patient*innen lägen allerdings mit Ausnahme von Reserpin fast alle Faktoren vor. «Wenn die Betroffenen konkret nach ihrer Kindheit befragt werden, möchten die wenigsten diese wiedererleben - hier ist meist von Trauma oder konstantem Stress auszugehen».
Diese Auslöser decken sich teilweise mit den Risikofaktoren für sekundäre Fibromyalgie: Bekannt sind hier neben Schmerzen seit der Kindheit/Adoleszenz, PTBS und Depression auch Migräne, Schlafstörungen und Hypermobilität. Auch die Entwicklung von «Teufelskreisen» kann beobachtet werden: Beispielsweise gelten die erhöhten Werte von TNF bei Arthritis als Treiber für ein depressionsähnliches Verhalten, während Depression wiederum als Trigger für Fibromyalgie gilt. Interessant ist allerdings, dass bei Fibromyalgie laut aktueller Studienlage erhöhte Zytokinwerte vorliegen, die sowohl inflammatorisch als auch antiinflammatorisch wirken. Des Weiteren sind laut einer deutschen Arbeit in den Anfangsstadien der Fibromyalgie die Cortisolwerte aufgrund der Stresssituation erhöht, in weiterer Folge kommt es zu einer Erschöpfung der Nebennieren mit folglich zu niedrigen Cortisolwerten. «Möglicherweise wirken deswegen bei diesen Patient*innen Cortisolinjektionen», so Thomas Hügle.
Fibromyalgie betrifft 21% der Patientinnen mit rheumatoider Arthritis, bei Psoriasisarthritis sind es 16-22% und bei axialer Spondyloarthritis 16-38%. Bei Frauen ist auch die Perimenopause ein Riskofaktor für die Entwicklung einer sekundären Fibromyalgie. Als Ansätze zur Behandlung nennt Prof. Hügle an erster Stelle die erwähnte Aufklärung der Patientinnen über Diagnose und Selbstmanagement bezüglich körperlicher Bewegung, kognitiver Verhaltenstherapie bzw. Psychotherapie sowie die medikamentöse Behandlung mit Tramal, Duloxetin, Amitriptylin oder Pregabalin.