Einführung
Die Autoimmun-Enzephalitis ist eine entzündliche Erkrankung des Gehirns, die durch eine fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems verursacht wird. Dabei greifen Autoantikörper bestimmte Rezeptoren oder Ionenkanäle auf der Oberfläche von Nervenzellen an. Eine wichtige Rolle spielt hierbei der NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor), ein Glutamatrezeptor, der essenziell für die synaptische Plastizität und somit für Lern- und Gedächtnisprozesse ist. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine der häufigsten und am besten untersuchten Formen der Autoimmun-Enzephalitis.
Was ist Autoimmun-Enzephalitis?
Autoimmun-Enzephalitiden betreffen jährlich etwa eine von 100.000 Personen. Die Ursache ist eine fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems. Es bilden sich Autoantikörper, die bestimmte Rezeptoren oder Ionenkanäle auf der Oberfläche von Nervenzellen angreifen. Diese Antikörper der Immunglobulin-Klasse G (IgG) sind im gesunden Organismus an der Abwehr von Infektionen beteiligt, richten sich aber bei der Autoimmunenzephalitis gegen hirneigene Zellen, die sie in ihrer Funktion stören oder sogar zerstören. Die Erkrankung beginnt meist plötzlich, innerhalb weniger Tage bis Wochen. Bei schwerem Verlauf kann auch das vegetative Nervensystem betroffen sein - etwa mit Kreislaufversagen oder Atemstörungen, die eine Intensivbehandlung notwendig machen.
Ursachen und Risikofaktoren
In einigen Fällen entsteht die Autoimmunreaktion im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen. Auch Infektionen wie eine Herpesenzephalitis können die Autoantikörperbildung triggern. Nicht jeder Mensch hat das gleiche Risiko, an Autoimmunenzephalitis zu erkranken. Es wird außerdem diskutiert, ob genetische Veranlagung und saisonale Faktoren (z. B. Infektwellen im Winter) eine Rolle spielen.
Symptome
Gedächtnisprobleme, Stimmungsschwankungen oder Krampfanfälle sind typische Anzeichen einer Autoimmunenzephalitis. Symptome einer Schizophrenie Noch bevor Saskia R. ans Universitätsklinikum Freiburg kommt, wird sie in mehreren Krankenhäusern und Psychiatrien intensiv untersucht. Der mehrfach gestellte und bestätigte Befund: Schizophrenie. Doch die Therapie mit antipsychotischen Medikamenten wirkt nicht lange. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann mit Anfällen, psychotischem Verhalten, Bewegungsstörungen und intensivpflichtigen Störungen des vegetativen Nervensystems in Erscheinung treten. Zu Beginn der Autoimmunerkrankung können Symptome wie Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Angstzustände auftreten. Erst im weiteren Verlauf werden die Patientinnen oder Patienten dann auch neurologisch auffällig. So können epileptische Anfälle auftreten, Sprach- und Bewegungsstörungen sowie Entgleisungen des vegetativen Nervensystems, etwa Herzrhythmusstörungen und Dysregulation von Blutdruck und Körpertemperatur.
Diagnose
Die Diagnose basiert auf dem Nachweis spezifischer Autoantikörper. Dazu werden Blut und Nervenwasser (Liquor-Analyse) untersucht. Je nach Form sind die Antikörper nur im Liquor oder auch im Blut nachweisbar. Der Nachweis einer Autoimmunenzephalitis erfolgt über die Bestimmung spezifischer Autoantikörper im Blut oder Nervenwasser (Liquor) der Betroffenen. Das plötzliche Auftreten von psychiatrischen Symptomen in Zusammenhang mit neu auftretenden epileptischen Anfällen und vegetativen Entgleisungen ist jedoch ein deutlicher Hinweis darauf, dass es sich um eine Autoimmunenzephalitis handeln könnte. Der Nachweis der Erkrankung gelingt durch eine Untersuchung des Nervenwassers (Liquor). Dieses wird bei einer Lumbalpunktion aus dem Rückenmarkskanal gewonnen. In der Nervenwasserprobe finden sich Entzündungsmarker und die speziellen Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper. Diese können auch im Blut nachgewiesen werden, die Liquoranalyse hat allerdings eine höhere Sensitivität. Eine Kernspintomographie (MRT) des Gehirns zeigt in 50 Prozent der Fälle keine Auffälligkeiten an. Und auch eine Messung der Hirnströme (EEG) ist in einigen Fällen unauffällig.
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Die Rolle des Cortisons in der Therapie
Das Ziel der Therapie ist es, die fehlgeleitete Immunreaktion schnell zu stoppen. In der Anfangsphase wird häufig Cortison eingesetzt, ergänzt durch therapeutische Apherese (Blutwäsche) oder intravenöse Immunglobuline. Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden. Die Freiburger Ärzte setzen eine hochdosierte Kortisontherapie und weitere Immuntherapien an, um die Entzündung des Gehirns zurückzudrängen. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis wird mit Medikamenten behandelt, die das fehlgeleitete Immunsystem unterdrücken und die Antikörperproduktion und das Entzündungsgeschehen hemmen sollen. Zu diesen Immunsuppressiva gehören Glukokortikoide (Kortison). Standardtherapie nach der Diagnose ist Cortison (Prednisolon), meist als intravenöse Stoßtherapie über mehrere Tage, ggf. Cortison wirkt entzündungshemmend und immunsupprimierend, ist damit also fast immer das Mittel der Wahl zu Beginn der Behandlung. Danach dämpfen Immunsuppressiva wie Cortison das Immunsystem und bekämpfen die Entzündung.
Wirkungsweise von Cortison
Cortison, auch bekannt als Kortison, ist ein synthetisches Glukokortikoid, das eine starke entzündungshemmende und immunsuppressive Wirkung hat. Bei der Autoimmun-Enzephalitis wirkt Cortison auf verschiedene Weisen:
- Entzündungshemmung: Cortison reduziert die Entzündung im Gehirn, indem es die Produktion von Entzündungsmediatoren hemmt.
- Immunsuppression: Cortison unterdrückt die Aktivität des Immunsystems, wodurch die Produktion von Autoantikörpern reduziert wird.
- Schutz der Blut-Hirn-Schranke: Cortison kann die Integrität der Blut-Hirn-Schranke verbessern, wodurch weniger Autoantikörper ins Gehirn gelangen.
Weitere Immuntherapien
Bei fortbestehenden Symptomen kommen stärkere Immunsuppressiva zum Einsatz, etwa Rituximab oder Cyclophosphamid. Die Behandlung wird einerseits mit immunsupprimierenden (das Immunsystem unterdrückenden) und immunmodulierenden (das Immunsystem verändernden) Medikamenten und Therapien durchgeführt, um die zugrunde liegende Autoimmunerkrankung zu behandeln, und andererseits mit Medikamenten, die die Symptome lindern, z.B. Antiepileptika gegen epileptische Anfälle oder Psychopharmaka zur Stabilisierung der Psyche. Immunglobuline stammen aus Spenderplasma und sind eine „bunte Mischung“ von nützlichen Antikörpern, die das Immunsystem bei einer Autoimmunerkrankung positiv beeinflussen können. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht ausreichend erforscht, aber die immunmodulierende Wirkung ist bei vielen Patienten zu beobachten. Die IvIg-Gabe muss unter ärztlicher Aufsicht geschehen, da es gelegentlich zu Unverträglichkeitsreaktionen kommen kann. Bei der Plasmapherese wird das Blut des Patienten aus dem Körper geleitet, um das Plasma abzutrennen, in dem sich die krankmachenden Antikörper befinden. Das Plasma wird durch Plasmakonzentrat oder eine Albuminlösung ersetzt. Daneben gibt es noch weitere Möglichkeiten, die schädlichen Antikörper zu entfernen, bzw. Die Chemo-Therapie wirkt immunsupprimierend, indem sie die Zellteilung der Immunzellen (und anderer sich schnell teilender Zellen) hemmt und damit die Entstehung neuer Antikörper verhindert. Die Chemo-Therapie kann Nebenwirkungen haben, deren Stärke von der Dosis abhängt. Rituximab ist ein künstlich veränderten Antikörper, der B-Zellen angreift, also diejenigen Zellen, die zu Plasmazellen reifen und dann die Antikörper produzieren. So kann die Bildung neuer Antikörper unterbrochen werden.
Herausforderungen und Perspektiven
Da nicht jeder Patient gleich gut oder gleich schnell auf die verschiedenen Behandlungen anspricht, gibt es bisher keinen einheitlichen Behandlungsplan. Es wird mit der Standardtherapie begonnen und falls diese Behandlung noch nicht erfolgreich war, muss individuell entschieden werden, welche weitere Behandlung infrage kommt. Fast alle Patienten erhalten mindestens ein Medikament, das beruhigend oder antipsychotisch wirken soll, jedoch wurden immer wieder Fälle von paradoxer Wirkung beobachtet, d.h. die Patienten reagierten mit gesteigerter Unruhe.
Die Bedeutung des NMDA-Rezeptors
NMDA-Rezeptoren sind Empfangsstationen für erregende Reize auf Nervenzellen. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine schwere Hirnentzündung, die durch Antikörper des Immunsystems ausgelöst wird. Fehlgesteuertes Immunsystem für Wesensveränderung verantwortlich In umfangreichen Laboruntersuchungen stellen die Freiburger Forscher bei der Patientin eine Störung der Blut-Hirn-Schranke fest, wodurch Stoffe unkontrolliert ins Gehirn gelangen können. Außerdem finden die Ärzte im Blut spezielle Immun-Antikörper, die im Gehirn eine Andockstelle des Botenstoffs NMDA blockieren. Teile des Gehirns sind entzündet. „Das war das entscheidende Puzzlestück, um die Patientin zielgerichtet und erfolgreich behandeln zu können“, sagt der Freiburger Psychiater. Die neue Diagnose: NMDA-Rezeptor-Enzephalitis.
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Pathophysiologie der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Bei der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis greifen Autoantikörper spezifisch die GluN1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors an. Dies führt zu einer Reduktion der NMDA-Rezeptoren an der Zelloberfläche und beeinträchtigt die synaptische Übertragung. Die Folge sind vielfältige neurologische und psychiatrische Symptome.
Tumorassoziation
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann auch in Folge einer Tumorerkrankung, als sogenanntes paraneoplastisches Syndrom, entstehen. Bei 20 bis 25 Prozent der betroffenen Frauen unter 50 Jahren finden sich Tumore an den Eierstöcken, sogenannte Ovarialteratome. Teratome entwickeln sich schon vor der Geburt aus embryonalen Zellen. Man spricht auch von einem Keimzelltumor. Diese meist gutartige Geschwulst kann unter anderem Nervenzellen ausbilden. Vermutet wird, dass diese Zellen das Immunsystem triggern und zur Produktion von NMDA-Rezeptor-Antikörpern (NMDAR-Antikörper) anregen, die dann unter bestimmten Umständen auch das Gehirn angreifen können. Wie die Antikörper die Blut-Hirn-Schranke passieren können, bleibt in vielen Fällen unklar. Teratome können bei einer Ultraschalluntersuchung entdeckt werden. Findet sich ein Tumor, muss dieser operativ entfernt werden.
Verlauf und Prognose
Bleibt die Autoimmunenzephalitis unbehandelt, kann sie dauerhafte Schäden hinterlassen. In schweren Fällen - vor allem bei Beteiligung des vegetativen Nervensystems - kann es zu lebensbedrohlichen Komplikationen kommen. Die Erfahrung der letzten Jahre hat gezeigt, dass eine möglichst schnelle und aggressive Therapie die Prognose verbessert. Je kürzer der Abstand zwischen dem Beginn der Erkrankung und dem Beginn der Behandlung, umso besser sind die Chancen auf schnelle und vollständige Genesung. Ist die akute Phase überwunden, bilden sich die Symptome zurück: Die Motorik normalisiert sich, die Sprachfähigkeit verbessert sich und die Anfälle verschwinden. Diese Erholungsphase kann unterschiedlich lange dauern, von wenigen Wochen oder Monaten bis zu zwei Jahren. Bei einigen Patienten scheint die Erkrankung dann sozusagen rückwärts abzulaufen, d.h. es können auch Symptome wieder auftauchen, die sich zu Beginn schon einmal gezeigt haben, während des Höhepunktes der Erkrankung aber nicht wahrnehmbar waren. In hartnäckigen Fällen können Probleme wie Gedächtnisstörungen, mangelnde Impulskontrolle oder emotionale Schwankungen auch länger andauern, mitunter mehrere Jahre. Um Rückfällen vorzubeugen, werden viele Betroffene über längere Zeit (1-2 Jahre, je nach Verlauf) weiterhin mit Immunsuppressiva behandelt (z.B. Rituximab oder Prednisolon), insbesondere dann, wenn Tests zeigen, dass immer noch Antikörper vorhanden sind. Inzwischen hat sich gezeigt, dass auch nach der Erholung ein bleibender Titer (Messwert) von Antikörpern im Blutserum nicht bedenklich, sondern eher normal ist. Sicher ist, dass viele Betroffene sich trotz vorhandener Antikörper gesund fühlen und keinerlei Beschwerden haben. Auch die Nachsorge in Form von Kontrolluntersuchungen erstreckt sich meist über mehrere Jahre. Der Verlauf nach der Therapie ist bei rund 75 % der Patienten und Patientinnen gut. Sie genesen vollständig oder behalten nur leichte neurologische Einschränkungen zurück. Etwa ein Fünftel überlebt mit bleibenden neurologischen Schäden und in ca. 5 % verläuft die Krankheit tödlich.
Neue Therapieansätze
Forschende des DZNE und der Charité - Universitätsmedizin Berlin haben einen Ansatz entwickelt, um die häufigste autoimmune Gehirn-Entzündung präziser als bisher zu behandeln: Sie programmieren dafür weiße Blutkörperchen so um, dass sie krankmachende Zellen im Körper ausschalten. Das Verfahren hat sich in Laborstudien bewährt, klinische Studien am Menschen sind bereits in der Planung. Prüß: „Anstatt wie bisher das gesamte Immunsystem zu unterdrücken und neben den fehlgeleiteten Antikörpern auch die mehr als 99 Prozent der anderen, gut funktionierenden Antikörper auszuschalten, haben wir uns auf die Suche nach einem zielgenauen Ansatz gemacht.“ Das ist jetzt gelungen. Sie werden danach wieder zurück in den Körper transferiert. Die CAAR-T-Zellen attackieren nun gezielt jene Körperzellen, die die fehlgeleiteten Antikörper produzieren. In einem nächsten Schritt wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die neue Therapie in einer klinischen Studie am Menschen testen. Die Hoffnung der DZNE-Forschenden: Eine einmalige Gabe der umprogrammierten Zellen könnte diese autoimmune Enzephalitis endgültig heilen - denn die einmal abgetöteten Zellen, die die problematischen Antikörper produzieren, bilden sich nach derzeitigem Wissensstand oft nicht mehr nach.
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