Cortison-Stoßtherapie bei Enzephalitis: Aktuelle Studien und Behandlungsansätze

Die Entdeckung von Autoantikörpern gegen Nerven- oder Gliazellen als Ursache einer autoimmunen Enzephalitis hat in den letzten Jahren zu einer umfassenden Änderung der Herangehensweise an neurologische und psychiatrische Erkrankungen geführt. Dies betrifft nicht nur diagnostische und therapeutische Algorithmen, Aussagen über die Prognose oder die Tumorassoziation, sondern hat auch neue Erkenntnisse zur grundsätzlichen Entstehung von Hirnkrankheiten ergeben und nicht zuletzt die Behandlung etlicher Patienten ermöglicht, deren Symptome zuvor als dissoziativ, infektassoziiert, kryptogen oder „unklar“ eingeschätzt wurden. Parallel zu den wachsenden klinischen Erkenntnissen wurde die Diagnostik deutlich vereinfacht, und sensitive Antikörpertests sind mittlerweile weit verbreitet. Dadurch kann inzwischen bei vielen Patienten eine deutlich beschleunigte Therapieeinleitung erfolgen, die neben der ausreichend wirksamen Therapie als wichtiger Faktor für die langfristige Prognose gilt.

Bedeutung einer schnellen und aggressiven Therapie

Die Erfahrung der letzten Jahre hat gezeigt, dass eine möglichst schnelle und aggressive Therapie die Prognose verbessert. Je kürzer der Abstand zwischen dem Beginn der Erkrankung und dem Beginn der Behandlung, umso besser sind die Chancen auf eine schnelle und vollständige Genesung.

Therapieansätze bei Autoimmunenzephalitis

Die Behandlung von Autoimmunenzephalitis zielt darauf ab, die zugrunde liegende Autoimmunerkrankung zu behandeln und die Symptome zu lindern. Die Behandlung wird einerseits mit immunsupprimierenden (das Immunsystem unterdrückenden) und immunmodulierenden (das Immunsystem verändernden) Medikamenten und Therapien durchgeführt, um die zugrunde liegende Autoimmunerkrankung zu behandeln, und andererseits mit Medikamenten, die die Symptome lindern, z.B. Antiepileptika gegen epileptische Anfälle oder Psychopharmaka zur Stabilisierung der Psyche.

Cortison-Stoßtherapie

Die Standardtherapie nach der Diagnose ist Cortison (Prednisolon), meist als intravenöse Stoßtherapie über mehrere Tage, ggf. wiederholt als Zyklus. Cortison wirkt entzündungshemmend und immunsupprimierend und ist damit fast immer das Mittel der Wahl zu Beginn der Behandlung. Hochdosiertes Cortison hat Nebenwirkungen, die sich bei längerer Einnahme oft deutlich zeigen.

Intravenöse Immunglobuline (IvIg)

Zusätzlich zur Cortison-Stoßtherapie erfolgt oft die intravenöse Gabe von Immunglobulinen (kurz IvIg), auch als Zyklus. Immunglobuline stammen aus Spenderplasma und sind eine „bunte Mischung“ von nützlichen Antikörpern, die das Immunsystem bei einer Autoimmunerkrankung positiv beeinflussen können. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht ausreichend erforscht, aber die immunmodulierende Wirkung ist bei vielen Patienten zu beobachten. Die IvIg-Gabe muss unter ärztlicher Aufsicht geschehen, da es gelegentlich zu Unverträglichkeitsreaktionen kommen kann.

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Plasmapherese

Eine weitere Therapieoption ist die Plasmapherese/Immunapherese/Immunadsorption ("Blutwäsche"), meist auch als Zyklus eingesetzt. Bei der Plasmapherese wird das Blut des Patienten aus dem Körper geleitet, um das Plasma abzutrennen, in dem sich die krankmachenden Antikörper befinden. Das Plasma wird durch Plasmakonzentrat oder eine Albuminlösung ersetzt. Dabei gehen natürlich auch die wertvollen Antikörper verloren, die Infektionen bekämpfen. Bei der Immunadsorption werden die Antikörper aus dem Plasma herausgefiltert, der Vorgang ähnelt einer Dialyse.

Weitere Immunsuppressiva

Daneben gibt es noch weitere Möglichkeiten, die schädlichen Antikörper zu entfernen, bzw. das Immunsystem an der Bildung neuer Antikörper zu hindern, nämlich durch milde Formen der Chemo-Therapie (Methotrexat, Cyclophosphamid) oder mit dem sehr gezielt wirkenden Rituximab. Die Chemo-Therapie wirkt immunsupprimierend, indem sie die Zellteilung der Immunzellen (und anderer sich schnell teilender Zellen) hemmt und damit die Entstehung neuer Antikörper verhindert. Die Chemo-Therapie kann Nebenwirkungen haben, deren Stärke von der Dosis abhängt. Rituximab ist ein künstlich veränderter Antikörper, der B-Zellen angreift, also diejenigen Zellen, die zu Plasmazellen reifen und dann die Antikörper produzieren. So kann die Bildung neuer Antikörper unterbrochen werden. Rituximab wird meist gut vertragen. Es gibt Fälle, in denen all diese Behandlungen nicht den gewünschten Erfolg bringen, dann kann u.U. Bortezomib eingesetzt werden, das noch recht neu ist als Medikament gegen NMDAR-Enzephalitis, aber durchaus positiv eingeschätzt wird in der ersten kleinen Studie zu Behandlungsversuchen bei therapierefraktären Fällen.

Individuelle Behandlungspläne

Da nicht jeder Patient gleich gut oder gleich schnell auf die verschiedenen Behandlungen anspricht, gibt es bisher keinen einheitlichen Behandlungsplan. Es wird mit der Standardtherapie begonnen und falls diese Behandlung noch nicht erfolgreich war, muss individuell entschieden werden, welche weitere Behandlung infrage kommt. Doch in den allermeisten Fällen findet sich eine wirksame Therapie. Fast alle Patienten erhalten mindestens ein Medikament, das beruhigend oder antipsychotisch wirken soll, jedoch wurden immer wieder Fälle von paradoxer Wirkung beobachtet, d.h. die Patienten reagierten mit gesteigerter Unruhe. Die Wirkung dieser Medikamente sollte also genau beobachtet werden.

Erholungsphase und Nachsorge

Ist die akute Phase überwunden, bilden sich die Symptome zurück: Die Motorik normalisiert sich, die Sprachfähigkeit verbessert sich und die Anfälle verschwinden. Diese Erholungsphase kann unterschiedlich lange dauern, von wenigen Wochen oder Monaten bis zu zwei Jahren. Bei einigen Patienten scheint die Erkrankung dann sozusagen rückwärts abzulaufen, d.h. es können auch Symptome wieder auftauchen, die sich zu Beginn schon einmal gezeigt haben, während des Höhepunktes der Erkrankung aber nicht wahrnehmbar waren. In dieser Phase gibt es auch oft Schwankungen im Verlauf, also bessere und auch wieder schlechtere Tage oder Wochen. In der Regenerationsphase sind auch begleitende Maßnahmen wie Physio-, Ergo-, Logo- oder Psychotherapie erforderlich oder hilfreich, üblicherweise im Rahmen einer stationären Rehabilitation. In hartnäckigen Fällen können Probleme wie Gedächtnisstörungen, mangelnde Impulskontrolle oder emotionale Schwankungen auch länger andauern, mitunter mehrere Jahre.

Um Rückfällen vorzubeugen, werden viele Betroffene über längere Zeit (1-2 Jahre, je nach Verlauf) weiterhin mit Immunsuppressiva behandelt (z.B. Rituximab oder Prednisolon), insbesondere dann, wenn Tests zeigen, dass immer noch Antikörper vorhanden sind. In dieser Zeit muss man auch weiterhin mit einem erhöhten Infektionsrisiko rechnen, da das Immunsystem nicht ausreichend funktioniert. Inzwischen hat sich gezeigt, dass auch nach der Erholung ein bleibender Titer (Messwert) von Antikörpern im Blutserum nicht bedenklich, sondern eher normal ist. Sicher ist, dass viele Betroffene sich trotz vorhandener Antikörper gesund fühlen und keinerlei Beschwerden haben. Meist sinken die Titer im Laufe der Zeit, was aber mehrere Jahre dauern kann. Auch die Nachsorge in Form von Kontrolluntersuchungen erstreckt sich meist über mehrere Jahre.

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Autoimmunenzephalitis im Detail

Autoimmunenzephalitiden sind sehr seltene Erkrankungen, die durch den Nachweis distinkter Autoantikörper im Serum (nicht in allen Fällen) einhergehen. Hierbei unterscheidet man zwei Gruppen von Autoantikörpern:

1. Eine noch relativ neue Gruppe von Autoantikörpern, die an Oberflächenstrukturen von Nervenzellen binden, ursächlich an der Entstehung der Erkrankung beteiligt und durch verschiedene immunwirksame Therapien gut behandelbar sind.
2. Schon länger bekannte Autoantikörper, die an intrazellulär lokalisierte Strukturen von Nervenzellen binden, mutmaßlich nicht oder kaum an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind und in der Regel schlecht auf Immuntherapien ansprechen.

Anders als die Autoimmunenzephalitis mit Autoantikörpern der Gruppe 1 treten die mit Autoantikörpern der Gruppe 2 vergesellschafteten Erkrankungen in > 90% der Fälle mit bösartigen Tumoren, die außerhalb des Nervensystems angesiedelt sind, auf.

Bei der Diagnosestellung helfen vor allem die klinisch-neurologische Untersuchung, die bildgebende Untersuchung des Gehirns und des Rückenmarks mittels Magnetresonanztomographie, das Screening des Serums auf Autoantikörper, die Analyse des Nervenwassers (Liquor) und die Elektroenzephalographie. In der Mehrzahl der Fälle verläuft die Erkrankung subakut bis chronisch. Bei rechtzeitiger Diagnose kommt es bei der Autoimmunenzephalitis mit Gruppe-1-Autoantikörpern zur vollständigen oder partiellen Erholung.

Therapie der Autoimmunenzephalitis

Die Therapie erfolgt stufenweise. Zur Anwendung kommen Kortison in hohen Dosen intravenös mit sich hieran anschließender Einnahme, intravenöse Immunglobuline und Blutwäsche. Zur Vorbeugung von Rezidiven werden in manchen Fällen antientzündliche Medikamente, die das Immunsystem längerfristig herabregulieren (sog. Immunsuppressiva), eingesetzt. Die Medikamente, die zur Langzeitbehandlung eingesetzt werden, können mit Blutbildveränderungen und zum Beispiel mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Infektionen einhergehen. Wichtig sind die schnelle Verfügbarkeit der Diagnostik und Expertise in der Diagnosestellung und Therapie dieser seltenen Erkrankungen. Es existieren derzeit keine prospektiven Therapiestudien und nur zur NMDAR-Enzephalitis gute retrospektive Therapiedaten. Daher orientiert sich die Therapie der autoimmunen Enzephalitiden an der etablierten Therapie der NMDAR-Enzephalitis. Einige Spezialisten empfehlen eine Second-Line-Therapie (inklusive einer Kombination von Medikamenten der Erweiterungstherapie, z.B. Rituximab zusammen mit Cyclophosphamid) bereits nach 10-14 Tagen ausbleibender Besserung.

Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise Antikörper gegen NMDA-Rezeptoren im Gehirn produziert. NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat, auch als Glutamat bekannt) sind nach dem ebenfalls wirksamen selektiven Agonisten N-Methyl-D-Aspartat benannt. NMDA-Rezeptoren gehören zu den ionotropen Glutamatrezeptoren (iGluRs) und kommen vor allem im Zentralnervensystem (v.a. Hippocampus und Großhirn) vor. NMDA-Rezeptoren werden durch extrazelluläre Magnesiumionen geblockt und durch Glutamatbindung aktiviert. Man schreibt ihnen eine Funktion bei der Bildung von Gedächtnisinhalten über die sogenannte Langzeitpotenzierung (LTP) im Gehirn zu.

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Pathophysiologie

Bei der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis sind es Antikörper der Klasse IgG (in einigen Fällen zusätzlich IgA oder IgM), die die NMDA-Rezeptoren im Gehirn angreifen, indem sie sich an ihnen festsetzen. NMDA ist ein Botenstoff im Gehirn (Neurotransmitter), der bei der Übertragung von Signalen von einer Nervenzelle zur nächsten gebraucht wird (wie z.B. auch Serotonin). Werden die Rezeptoren von den Antikörpern blockiert, kann das Glutamat nicht am Rezeptor andocken und die Signale können nicht übertragen werden. Haften die Antikörper über längere Zeit besonders fest an den Rezeptoren, werden diese von der Nervenzelle internalisiert, d.h. "verschluckt" und zerlegt. So wird nicht nur die Tätigkeit der Rezeptoren gestört durch Blockierung, sondern auch die Anzahl der Rezeptoren wird verringert. Daher können wichtige Informationen nicht mehr in ausreichendem Maße weitergegeben werden unter den Nervenzellen und es kommt zu Störungen der Gehirnfunktion. Die Verringerung der NMDA-Rezeptoren ist aber reversibel, es können neue Rezeptoren gebildet werden und ihre Zahl erhöht sich wieder, wenn sie nicht mehr von den Antikörpern angegriffen werden, bzw. wenn die Bildung der Antikörper durch geeignete Behandlung verhindert wird. Im Hippocampus, einer Hirnregion im Temporallappen, ist die Dichte der NMDA-Rezeptoren besonders hoch, daher treten dort besonders deutliche Störungen auf bei dieser Erkrankung. Der Hippocampus ist wichtig für das Gedächtnis und das Lernen, für das Verarbeiten neuer Informationen, dort werden neue Gedächtnisinhalte wie in einem Arbeitsspeicher zwischengelagert, um sie dann gegebenenfalls in das Langzeitgedächtnis zu verschieben. Dies erklärt auch, warum viele Patienten unter einer Amnesie (Gedächtnisverlust) leiden für die Zeit der Erkrankung, denn es konnten keine neuen Erfahrungen als Erinnerung verarbeitet und gespeichert werden. Auch die typischen Probleme mit dem Kurzzeitgedächtnis und beim Lernen erklären sich dadurch. Der Hippocampus ist auch an der Verarbeitung von Emotionen beteiligt, daher leiden viele Patienten unter starken Gefühlsschwankungen. Die NMDA-Rezeptoren werden auch mit Erkrankungen wie Alzheimer oder Schizophrenie in Verbindung gebracht, sie sind also beteiligt an Abläufen, die das Gedächtnis und die Psyche betreffen.

Ursachen

Bei ca. 60% der erwachsenen weiblichen Erkrankten wird während oder nach der akuten Phase ein Tumor gefunden (bei Mädchen deutlich seltener), fast immer ein gutartiges Teratom im Eierstock. Teratome bilden sich schon vor der Geburt und können u.a. Nervengewebe enthalten. Man nimmt an, dass das Immunsystem dieses Nervengewebe als körperfremd einordnet und eine Abwehrreaktion in Gang setzt, die sich dann auch auf das Gehirn ausweiten kann (wenn die Blut-Hirn-Schranke nicht ausreichend funktioniert und Antikörper oder Antikörper produzierende Plasmazellen die Schranke überwinden und in den Liquor gelangen). Die genauen Zusammenhänge sind jedoch noch nicht ausreichend erforscht. Da nicht bei allen Betroffenen ein Teratom gefunden wird, muss es noch andere Ursachen für die Erkrankung geben, die operative Entfernung eines Teratoms führt aber häufig zu einer deutlichen und raschen Besserung und verringert auch die Rückfallgefahr.

Symptome

Es gibt mehrere Phasen im Verlauf der Erkrankung, nicht jeder Patient zeigt jedoch alle Symptome und auch die Reihenfolge und Schwere der Symptome ist individuell verschieden. Dem Anfangsstadium geht häufig eine grippeähnliche Infektion oder Kopfschmerz voraus (bei ca.70% der Patienten). Es beginnt bei fast allen Patienten mit psychischen Auffälligkeiten, die von leichter Wesensänderung bis zu bizarrem Verhalten und psychotischen Episoden mit Halluzinationen oder Wahnvorstellungen reichen. Dazu zeigen sich oft erste kognitive Störungen wie Gedächtnisprobleme, Konzentrationsstörungen, Verwirrtheit oder Desorientiertheit. Auch Sprachprobleme treten häufig auf, meist Wortfindungsstörungen, die im weiteren Verlauf bis zum Verlust der Sprachfähigkeit führen können. Üblicherweise ist das aktive Sprechen gestört, das passive Sprachverständnis jedoch intakt. Verbreitet sind auch Schlafstörungen; viele Betroffene fühlen sich sehr erschöpft und schlafen viel, andere können nur noch wenige Stunden am Stück oder sogar fast gar nicht mehr schlafen. Durchschnittlich 1-4 Wochen später kommt es meist zu Bewegungsstörungen wie unwillkürlichen Bewegungen der Gliedmaßen oder zum Grimassieren, zu unkontrollierten Bewegungen von Mund, Zunge oder Augen. Bewegungsstörungen in den Beinen führen zu einem seltsamen und unsicheren Gangbild oder zu Stürzen und reichen bis zur völligen Unfähigkeit zu gehen. Die Muskelspannung kann wechseln zwischen extremer Anspannung ("steif wie ein Brett", Katatonie), krampfartigen Zuckungen und Bewegungen (wie Tics) und völliger Schlaffheit (wie Lähmung). 85% der Betroffenen haben Bewegungsstörungen (motorische Störungen/Dyskinesien). Dieser Wechsel vollzieht sich oft parallel zu Phasen starker Unruhe (die Patienten können "wie besessen" wirken, wild um sich schlagen und schreien) und Phasen, in denen sie apathisch und nicht ansprechbar sind (Bewusstseinsstörungen bei 88%). Während der Unruhezustände kann es zu aggressivem Verhalten kommen, bei dem Patienten sich selbst und Andere verletzen können. Daher müssen manche Patienten am Bett fixiert oder mit Medikamenten sediert, gelegentlich auch über längere Zeit ruhiggestellt werden, um die Behandlung zu ermöglichen. Mitunter ist als Schutzmaßnahme auch eine vorübergehende Unterbringung in der Psychiatrie sinnvoll, wenn Patienten „nicht händelbar“ sind in einem normalen Krankenhaus. Auch die Fähigkeit, Nahrung zu schlucken, kann beeinträchtigt sein und eine künstliche Ernährung mittels Magensonde erforderlich machen. Schließlich haben 75% auch epileptische Anfälle unterschiedlicher Art, von kurzen Absence-ähnlichen fokalen Anfällen bis hin zu tonisch-klonisch generalisierten Anfällen (Grand Mal) und auch der Status epilepticus kann auftreten (anhaltender Anfallszustand). Anfälle können sowohl schon zu Beginn als auch erst im Verlauf der Erkrankung auftreten. Bei schwerem Verlauf kann es zu einer autonomen Instabilität kommen (bei 70%, jedoch in unterschiedlicher Ausprägung), das heißt, Körperfunktionen wie Regelung der Temperatur, der Herzfrequenz und der Atmung sind gestört. Temperatur und Puls sind meist erhöht, die Atmung verlangsamt, sodass evtl. künstlich beatmet werden muss. Auch Koma und Tod sind möglich (bis zu 4 % der Erkrankten sterben). Es gibt gelegentlich untypische Verläufe, bei denen die Symptome nicht plötzlich einsetzen und sich rasant verschlechtern, sondern eher schleichend spürbar werden. Bei etwa 4% der Patienten zeigen sich ausschließlich oder hauptsächlich psychische Beschwerden.

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