Dopaminantagonisten und Venlafaxin Interaktion: Eine umfassende Betrachtung

Einleitung

Die Behandlung depressiver Störungen ist ein komplexes Feld, in dem verschiedene Neurotransmitter-Systeme eine Rolle spielen. Neben den bekannten serotonergen und noradrenergen Mechanismen rückt das dopaminerge System zunehmend in den Fokus. Dieser Artikel beleuchtet die Interaktion von Dopaminantagonisten und Venlafaxin, einem Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), und betrachtet die vielfältigen Aspekte dieser Wechselwirkung.

Das dopaminerge System in der Pathogenese und Behandlung von Depressionen

Neurobiologische Befunde legen nahe, dass das dopaminerge System eine wichtige Rolle in der Pathogenese und Behandlung depressiver Störungen spielt. Experimentelle, präklinische Studien geben Hinweise auf die Beteiligung des dopaminergen Systems in der Entwicklung von Angst, Depression und Anhedonie. Neuere Antidepressiva wie Bupropion, Sertralin und Venlafaxin wirken partiell als Inhibitoren der präsynaptischen Dopaminaufnahme.

Studien an neueren, nichtergolinen Dopaminagonisten zeigten für Ropinirol anxiolytische und für Pramipexol neben anxiolytischen auch antidepressive und antianhedone Effekte. Diese Effekte werden spezifischen Wirkungen an D2-/D3-Rezeptoren im mesolimbischen System und präfrontalen Kortex zugeschrieben. Untersuchungen bei Patienten mit Morbus Parkinson und Depression zeigten, dass Pramipexol und Pergolid antidepressive Wirkungen haben, wobei Pramipexol neben der Reduktion motorischer Symptome auch eine deutliche Verbesserung von Anhedonie bewirkt.

Venlafaxin: Ein Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)

Venlafaxin ist ein Antidepressivum, das zu der Gruppe der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) gehört. Es wird zur Behandlung von Depressionen und Angsterkrankungen eingesetzt. Venlafaxin hilft, indem es die Serotonin- und Norepinephrinspiegel im Gehirn erhöht.

Venlafaxin ist neben der Therapie der Depression auch zur Rezidivprophylaxe zugelassen. Die übliche empfohlene Anfangsdosis zur Behandlung der Depression, der generalisierten Angststörung und der sozialen Angststörung beträgt 75 mg täglich. Die Dosis kann von Ihrem Arzt allmählich und, falls erforderlich, bei Depression bis auf eine maximale Dosis von 375 mg täglich erhöht werden. Wenn Sie wegen einer Panikstörung behandelt werden, wird Ihr Arzt mit einer niedrigeren Dosis (37,5 mg) beginnen und danach die Dosis schrittweise erhöhen. Die maximale Dosis beträgt bei generalisierter Angststörung, sozialer Angststörung und Panikstörung 225 mg täglich.

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Depression: Ein umfassender Überblick

Die Depression zählt zu den affektiven psychischen Störungen, die mit Gefühls-, Stimmungs- und Antriebsstörungen einhergehen. Charakteristisch für die Depression ist eine starke Beeinträchtigung der gesamten Lebensführung. Alltägliche Aufgaben zu bewältigen gelingt den Betroffenen kaum oder gar nicht mehr, womit ein hoher Leidensdruck einhergeht. Das Suizidrisiko ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung 30fach erhöht. Depressive Störungen zählen laut WHO zu den wichtigsten Volkskrankheiten.

Symptome und Diagnose

Die aktuelle Leitlinie (2015) der DGPPN (Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde) gibt für die Diagnostik Hauptsymptome und Zusatzsymptome an:

• Hauptsymptome:

  • Gedrückte, depressive Stimmung
  • Interessenverlust, Freudlosigkeit
  • Antriebsmangel, erhöhte Ermüdbarkeit

• Zusatzsymptome:

  • Verminderte Konzentration
  • Vermindertes Selbstwertgefühl und Selbstvertrauen
  • Gefühle von Schuld und Wertlosigkeit
  • Negative und pessimistische Zukunftsperspektiven
  • Suizidgedanken/-handlungen
  • Schlafstörungen
  • Verminderter Appetit

Die Symptome können von den Patienten individuell sehr unterschiedlich wahrgenommen und auch beschrieben werden. Außerdem können körperliche Symptome wie Oberbauchbeschwerden, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Herzschmerzen und weitere auftreten; nicht selten stehen diese, aber auch andere Symptome, gar im Vordergrund, was die Diagnosestellung erschwert. Je nach Anzahl der auftretenden Symptome findet eine Einteilung in leichte, mittelgradige und schwere Depression statt, wobei mindestens zwei Haupt- und zwei Zusatzsymptome über mindestens zwei Wochen bestehen müssen (leichte Depression). Eine weitere Einteilung richtet sich nach der Dauer und dem Verlauf der depressiven Episoden. Unterschieden wird hier in vollständige oder nur teilweise Remission, rezidivierende Depression und chronifizierte Depression.

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Die Dysthymie als weiterer Fall einer depressiven Stimmungsstörung ist eine lang anhaltende, chronische Störung, deren Episoden aber einzeln nicht so schwer sind, um als depressive Störung eingestuft zu werden. Durch die Chronifizierung besteht aber auch hier eine Einschränkung der Lebensqualität.

Häufigkeit, Verlauf und Ursache

Die Schätzungen über Krankheitswahrscheinlichkeit variieren sehr stark. Im Mittel ist von einer Lebenszeitprävalenz von etwa 15 - 20 % auszugehen. Das Lebenszeitrisiko, an einer Depression zu erkranken, ist bei Frauen doppelt so hoch wie bei Männern. Zudem erkranken sie früher, die depressiven Episoden dauern länger, und die Rezidivrate ist ebenfalls größer als bei Männern.

Die depressive Erkrankung kann grundsätzlich in jedem Lebensalter zum ersten Mal auftreten, 50 % aller Patienten in Deutschland erkranken bereits vor ihrem 31. Lebensjahr erstmalig an einer Depression. Im Allgemeinen verläuft die Erkrankung in Episoden. Bei 75 % der Patienten kommt es zu Rezidiven, wobei die Episoden aber deutlich voneinander abgetrennt und die Patienten zwischen den Episoden gesund und aktiv sind.

Dramatisch sind die Folgen im Zusammenspiel mit anderen Krankheiten: Eine Depression verdoppelt die Mortalität einer gleichzeitig vorhandenen koronaren Herzkrankheit. Das Risiko, an Diabetes zu erkranken, steigt bei älteren Patienten durch eine Depression um 65 %. Auch mit anderen psychischen Erkrankungen besteht eine hohe Komorbidität, insbesondere mit Angst- und Panikstörungen und Suchterkrankungen. Durch diese Kombination psychischer Erkrankungen steigt auch das Risiko für Chronifizierung und Suizid.

Die Entstehung von Depressionen ist multifaktoriell. So haben genetische Faktoren, psychosoziale Belastungen und auch Persönlichkeitsfaktoren Einfluss auf die Entstehung der Erkrankung. Risikofaktoren sind z. B. depressive Störungen oder Suizid(versuch) in der Vor- oder Familiengeschichte, komorbide Erkrankungen, Sucht, aktuell belastende Lebensereignisse oder fehlende soziale Unterstützung. In der Summe führen diese biologischen und psychosozialen Faktoren zu Störungen im Neurotransmitter-System und dadurch zum Auftreten der Symptome.

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Therapie

Beim erstmaligen Auftreten einer leichten depressiven Episode kann für 14 Tage zunächst „nur“ eine aktiv-abwartende Begleitung (watchful waiting) durch den Arzt vorgenommen werden, es sei denn, der Patient besteht auf einer komplexeren Behandlung. Auf jeden Fall sollte aber ein Aufklärungsgespräch stattfinden, in dem die Therapieoptionen dargelegt werden. Außerdem sollte gleich zu Beginn dem Patienten vermittelt werden, dass es sich um ein Krankheitsbild handelt, das ihm das Gefühl vermittelt, sich in einem unveränderlichen Zustand zu befinden, dies aber nicht so ist. Kommt es danach zu keiner Verbesserung der Symptomatik, sollte mit dem aufgeklärten Patienten eine Entscheidung über eine spezifische Therapie getroffen werden. Diese spezifische Therapie kann durch Antidepressiva, psychotherapeutische Behandlung oder die Kombination aus beidem erfolgen. Bei leichten und mittelschweren depressiven Episoden wird medikamentös oder psychotherapeutisch behandelt, wobei beide Therapieformen dem Patienten anzubieten sind und die Wahl sich nach klinischen Faktoren und dem Patienten richtet. Schwere depressive Episoden sollen mit der Kombinationstherapie behandelt werden.

Ziele der Therapie sollten sein:

• Symptome der depressiven Episode zu vermindern und eine vollständige Remission zu erreichen
• Mortalität und Suizidgefahr zu verringern
• Leistungsfähigkeit und Bewältigung des Alltags wiederherzustellen
• Rückfallrisiko zu vermindern
• Seelisches Gleichgewicht wiederherzustellen

Die GKV übernimmt im Bereich der psychotherapeutischen Behandlung Kosten für Verhaltenstherapie, tiefenpsychologisch fundierte Therapie und analytische Therapie. Am besten belegt ist die Wirksamkeit der psychotherapeutischen Verfahren für leichte und mittelschwere Depressionen.

Die Wirksamkeit von Antidepressiva wird zurzeit unterschiedlich diskutiert. So kommt es in der Fachpresse zum einen bevorzugt zur Veröffentlichung positiv ausfallender Studien, zum anderen sind positiv beurteilte Studien nur auf Responder-Raten eingegangen (also ob der Patient anspricht oder nicht), harte klinische Endpunkte wie Remission oder Besserung des Depressionsgrades werden allerdings vermisst oder sind gegenüber Placebo-Gruppen nicht signifikant besser. Eine 2018 veröffentliche Metaanalyse kommt zu dem Ergebnis, dass die untersuchten Antidepressiva einen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo aufweisen, was ein großes mediales Echo gefunden hat. Allerdings wird hier nur das Ansprechen über einen relativ kurzen Zeitraum betrachtet, und die absoluten Unterschiede sind gering. Ob dies wesentliche neue Ergebnisse sind, die eine klinische Relevanz haben, ist unklar.

Bei leichten Depressionen ist ein Vorteil von Antidepressiva gegenüber Placebo nicht nachgewiesen, so dass diese auch nicht mehr Mittel der ersten Wahl beim ersten Auftreten einer leichten Depression sind. In einigen Fällen kann ein Einsatz hier trotzdem sinnvoll sein, z. B. wenn es der Wunsch des Patienten ist, die Arzneistoffe in der Krankengeschichte des Patienten schon erfolgreich eingesetzt wurden, oder wenn andere Verfahren zu keinem Erfolg führen.

Bei mittelschweren und schweren Depressionen wurde eine erhöhte Wirksamkeit gegenüber Placebo nachgewiesen. Auffällig ist hier, dass die aktuelle Leitlinie der DGPPN keine Unterscheidung in der Wirksamkeit der einzelnen Wirkstoffe trifft. Studien und Metaanalysen zeigten keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit. Bei Therapie mit Antidepressiva folgt auf eine möglichst kurze Aufdosierungsphase eine weitere Behandlung mit der Standarddosis. Nach 4 bis 6 Wochen sollte mit dem Patienten gemeinsam beurteilt werden, ob die Therapie erfolgreich ist.

Bei erfolgreicher Akuttherapie sollten Antidepressiva noch 4 bis 9 Monate in gleicher Dosierung weiter genommen werden, da sich hierdurch das Risiko eines Rückfalls deutlich vermindern lässt (Erhaltungstherapie). Wenn ein erhöhtes Risiko für das Wiederauftreten der Depression besteht, kann im Sinne einer Rezidivprophylaxe die Therapie in gleicher Dosierung über mindestens zwei Jahre weitergeführt werden. Entsprechende Zeiträume gelten für die psychotherapeutische Behandlung.

Vorgehen bei Nichtansprechen

Wenn es nach drei bis vier Wochen einer medikamentösen Therapie zu keiner Besserung kommt, liegt die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens des Patienten auf die Therapie schon unter 10 %. Daher sollte in diesem Fall die Therapietreue des Patienten überprüft und eine Serumspiegelkontrolle durchgeführt werden. Mögliche Maßnahmen sind dann:

• Dosiserhöhung (soweit dies möglich ist)
• Ein Versuch mit einem anderen Antidepressivum, am besten aus einer anderen Wirkstoffgruppe (Wechsel/Switching)
• Die zusätzliche Gabe von Lithium oder anderen, nicht antidepressiv wirkenden Substanzen (z. B. Antipsychotika), um eine Wirkverstärkung zu erzielen (Augmentationstherapie)
• Die zusätzliche Gabe eines weiteren Antidepressivums bzw.

Interaktionen zwischen Dopaminantagonisten und Venlafaxin

Die gleichzeitige Anwendung von Dopaminantagonisten und Venlafaxin kann zu komplexen Interaktionen führen, da beide Substanzgruppen das Neurotransmittersystem beeinflussen.

Pharmakodynamische Interaktionen

Dopaminantagonisten blockieren Dopaminrezeptoren im Gehirn, während Venlafaxin die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin hemmt. Die Auswirkungen dieser Kombination können vielfältig sein und von der spezifischen Wirkstoffkombination, der Dosierung und den individuellen Patientenfaktoren abhängen.

• Potenzielle Abschwächung der antidepressiven Wirkung: Dopamin spielt eine Rolle bei Motivation, Freude und Antrieb. Die Blockade von Dopaminrezeptoren durch Dopaminantagonisten könnte die antidepressive Wirkung von Venlafaxin abschwächen, insbesondere bei Patienten mit Anhedonie oder Antriebsmangel.
• Erhöhtes Risiko für extrapyramidale Symptome (EPS): Dopaminantagonisten, insbesondere ältere Neuroleptika, können extrapyramidale Symptome wie Parkinsonismus, Dystonie und Akathisie verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin, das den Noradrenalinspiegel erhöht, könnte das Risiko für EPS verstärken.
• Serotonin-Syndrom: Obwohl selten, kann die Kombination von Venlafaxin mit anderen serotonergen Substanzen, einschließlich einiger Dopaminantagonisten mit serotonerger Wirkung, zu einem Serotonin-Syndrom führen. Symptome sind unter anderem Agitation, Verwirrtheit, Muskelzuckungen, Schwitzen und erhöhte Herzfrequenz.

Pharmakokinetische Interaktionen

Venlafaxin wird hauptsächlich über das Cytochrom P450-System (CYP) in der Leber metabolisiert, insbesondere über CYP2D6 und CYP3A4. Einige Dopaminantagonisten können diese Enzyme hemmen oder induzieren und somit die Konzentration von Venlafaxin im Blut beeinflussen.

• CYP2D6-Inhibition: Einige Dopaminantagonisten, wie z. B. Chinidin, können CYP2D6 hemmen und somit den Metabolismus von Venlafaxin verlangsamen. Dies kann zu erhöhten Venlafaxin-Spiegeln und einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen führen.
• CYP3A4-Induktion: Andere Dopaminantagonisten können CYP3A4 induzieren und somit den Metabolismus von Venlafaxin beschleunigen. Dies kann zu niedrigeren Venlafaxin-Spiegeln und einer verminderten Wirksamkeit führen.

Besondere Patientengruppen

Parkinson-Patienten mit Depression

Bis zu 40 % der Patienten mit Parkinson-Krankheit (PD) entwickeln eine klinisch relevante Depression (DPD), welche die Lebensqualität massiv beeinträchtigt und mit kognitiven, motorischen und funktionellen Einschränkungen einhergeht. Die Pathophysiologie der DPD ist bislang unklar, es werden Dysfunktionen in den subkortikalen Nuclei und im präfrontalen Cortex, in limbischen Regelkreisen, zu Monoamin- und Indolamin-Systemen (Dopamin, Serotonin, Noradrenalin) vermutet.

Bei Parkinson-Patienten mit Depression ist die Wahl des Antidepressivums besonders wichtig, da viele Antidepressiva die motorischen Symptome verschlimmern oder mit der Parkinson-Medikation interagieren können. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) haben zufriedenstellende Effektivität gezeigt. Trizyklische Antidepressiva zeigen gute Effekte zur Verbesserung der Depression, die unerwünschten Arzneimittelwirkungen und potenziellen Interaktionen sind allerdings zu berücksichtigen. Dopaminagonisten zeigen gewisse antidepressive Effekte, bislang liegen aber fast keine fundierten randomisierten klinischen Studien (RCTs) vor.

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Es ist wichtig zu beachten, dass verschiedene Arzneimittel ein RLS verstärken oder sogar neu auslösen können. Dies gilt etwa für verschiedene trizyklische Antidepressiva sowie für SSRI-Antidepressiva. Die mögliche Verschlechterung des RLS durch Antidepressiva wird auf deren Einfluss auf das Dopaminsystem zurückgeführt. Neben Antidepressiva können auch andere Medikamentengruppen die RLS-Symptomatik verschlechtern, darunter Neuroleptika (Antipsychotika), Antihistaminika, Lithium, Dopamin-Antagonisten und Metoclopramid (ein Magenmittel).

Klinische Implikationen und Empfehlungen

Aufgrund der potenziellen Interaktionen sollten Dopaminantagonisten und Venlafaxin nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung kombiniert werden.

• Indikationsstellung: Die Notwendigkeit der Kombinationstherapie sollte sorgfältig geprüft und alternative Behandlungsstrategien in Betracht gezogen werden.
• Dosierung: Die Dosierung beider Medikamente sollte so niedrig wie möglich gehalten und individuell an den Patienten angepasst werden.
• Überwachung: Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen wie EPS, Serotonin-Syndrom, QTc-Zeit-Verlängerung und Hyponatriämie überwacht werden. Regelmäßige EKG-Kontrollen und Elektrolytbestimmungen sind ratsam.
• Interaktionscheck: Vor Beginn der Therapie sollte ein umfassender Interaktionscheck durchgeführt werden, um mögliche pharmakokinetische Interaktionen zu identifizieren.
• Patientenaufklärung: Patienten sollten über die potenziellen Risiken und Nebenwirkungen der Kombinationstherapie aufgeklärt werden und angehalten werden, bei Auftreten von Symptomen umgehend ihren Arzt zu informieren.

Weitere wichtige Aspekte

Antidepressiva und das Restless-Legs-Syndrom

Es ist bekannt, dass einige Medikamente, darunter Antidepressiva, Neuroleptika, Antihistaminika und Metoclopramid (ein Magenmittel) ein RLS auslösen oder verstärken können.

Antidepressiva und Interaktionen mit anderen Medikamenten

Bei der Therapie mit Antidepressiva sind zahlreiche Wechselwirkungen zu erwarten. Psychopharmaka sind eine heterogene Wirkstoffgruppe mit unterschiedlichen pharmakologischen Targets und pharmakokinetischen Abbauwegen. Dies führt zu einem breiten Spektrum möglicher Interaktionen. Das Apothekenteam sollte deren Relevanz abschätzen können, um zu entscheiden, ob es einen Patienten zurück an den Arzt verweisen oder diesen direkt kontaktieren sollte.

Wird nach Interaktionen von Antidepressiva gefragt, fallen sogleich die Begriffe »Serotonin-Syndrom« und »QTc-Verlängerung«.

• Serotonin-Syndrom: Das Syndrom tritt insbesondere dann auf, wenn mehrere Mechanismen zur Erhöhung der Serotonin-Konzentration im synaptischen Spalt zusammenkommen.
• QTc-Zeit-Verlängerung: Nur wenige Antidepressiva verlängern nicht das QTc-Intervall, sodass EKG-Kontrollen bei der Eindosierung und im Verlauf ratsam sind. Nach der Einstellungsphase sollte mindestens einmal im Jahr ein EKG aufgezeichnet werden.
• Hyponatriämie: Über das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) - und das insbesondere in der Kombination mit Diuretika, ACE-Hemmern, Sartanen oder Protonenpumpenhemmern (PPI) - können Hyponatriämien auftreten. Patienten müssen daher zur Trinkmengenreduktion angehalten werden.
• Blutungsrisiko: Antidepressiva hemmen den Serotonin-Transporter nicht selektiv im Gehirn, sondern eben auch an den Thrombozyten. Dadurch nimmt die Aktivierung der Thrombozytenaggregation ab. Für SSRI und SSNRI besteht das höchste Risiko, aber auch für Trizyklika ist dies beschrieben.
• Beeinflussung von Sympatholytika und Antihypertensiva: Einige Antidepressiva wirken nicht (nur) serotonerg, sondern auch noradrenerg, zum Beispiel Venlafaxin, Duloxetin, Nortriptylin, Reboxetin und Milnacipran. Über eine Sympathikusaktivierung kann es zu einer Abschwächung von sympatholytischen, blutdrucksenkenden und pulssenkenden Medikamenten kommen.
• Anticholinerge Effekte: Gerade die Trizyklika weisen eine Affinität zu muskarinergen Acetylcholinrezeptoren auf und sind dadurch anticholinerg wirksam. In Kombination mit weiteren anticholinergen Medikamenten, darunter auch Antipsychotika, Antihistaminika und Antiepileptika, können anticholinerge Nebenwirkungen verstärkt auftreten.

Pharmakokinetische Interaktionen und CYP-Inhibitoren

Aus pharmakokinetischer Sicht sind in der Klasse der Antidepressiva einige CYP-Inhibitoren zu beachten.

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