Dopamin-Präparate und Antidepressiva: Eine umfassende Betrachtung

Einleitung

Depressionen sind weit verbreitete und komplexe psychische Erkrankungen, die das Leben der Betroffenen erheblich beeinträchtigen können. Glücklicherweise gibt es heute eine Vielzahl von Behandlungsmöglichkeiten, die von Psychotherapie bis hin zu medikamentösen Therapien reichen. Antidepressiva spielen dabei eine zentrale Rolle, und die Forschung hat im Laufe der Jahre verschiedene Klassen von Antidepressiva hervorgebracht, die auf unterschiedliche Weise in die Neurochemie des Gehirns eingreifen. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Arten von Antidepressiva, einschließlich ihrer Wirkmechanismen, Anwendungsgebiete und potenziellen Nebenwirkungen, wobei ein besonderer Fokus auf Dopamin-Präparaten liegt.

Medikamentöse Therapien bei Depressionen

Vielfalt der Antidepressiva

Die medikamentöse Therapie von Depressionen hat seit den 1950er-Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Heute stehen verschiedene Klassen von Antidepressiva zur Verfügung, die sich in ihrer Wirkweise und ihrem Nebenwirkungsprofil unterscheiden. Diese Vielfalt ermöglicht es Ärzten, die Behandlung individuell auf die Bedürfnisse des Patienten abzustimmen. Zu den wichtigsten Klassen von Antidepressiva gehören:

• Nicht-selektive irreversible Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)
• Selektive reversible Monoaminooxidase-A-Hemmer (RIMA)
• Trizyklische Antidepressiva (TZA) und tetrazyklische Antidepressiva (TeZA)
• Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
• Atypische Antidepressiva (NaRIs, DSA, SNaRIs, NaSSAs)
• Melatonerge Antidepressiva
• Esketamin

Gemeinsamer Zielpunkt: Das Nervensystem

Unabhängig von ihrer spezifischen Wirkweise haben alle Antidepressiva, die bei Depressionen eingesetzt werden, in der Regel einen gemeinsamen Zielpunkt: das Nervensystem des Gehirns. Sie beeinflussen die Signalübertragung zwischen den Nervenzellen, indem sie die Konzentration bestimmter Neurotransmitter erhöhen oder die Aktivität bestimmter Rezeptoren modulieren.

Individuelle Unterschiede und Wirkstoffinnovationen

Aufgrund großer individueller Unterschiede hinsichtlich der Behandlungserfolge mit verschiedenen Antidepressiva gibt es ein anhaltendes Interesse an Wirkstoffinnovationen. So soll möglichst allen Betroffenen ein wirksames Mittel angeboten werden können. Folglich ist die Vielzahl an Wirkstoffen, die heute auf dem Markt sind oder auf dem Markt waren, auch dadurch zu erklären, dass nicht jedes Medikament bei allen Behandelten gleich anschlägt.

Entwicklung und Wirkweise verschiedener Antidepressiva

MAO-Hemmer und RIMA

Die Entwicklung der ersten modernen Antidepressiva in den 1950er-Jahren war vor allem aufmerksamen Ärzten zu verdanken. Der MAO-Hemmer Iproniazid wurde ab 1952 entwickelt, weil man - quasi zufällig - beobachtet hatte, dass das chemisch eng verwandte Tuberkulosemedikament Isoniazid die Stimmung der meist niedergeschlagenen Patienten merklich besserte. 1958 kam Iproniazid schließlich auf den Markt und bis Mitte der 1960er-Jahre folgten ihm etliche weitere MAO-Hemmer. Die Abkürzung MAO steht für Monoaminooxidase. Dieses Enzym spaltet verschiedene Stoffe, die im Gehirn an der Signalübertragung zwischen den Nervenzellen beteiligt sind.

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Die hemmungslösenden und antriebssteigernden Monoaminooxidase-Hemmer waren zweifellos ein Durchbruch. Bei gut 60 Prozent der Patientinnen und Patienten erwiesen sie sich als wirksam - weit mehr, als jede andere Behandlung zuvor erreicht hatte. Allerdings musste bei der Einnahme eine strenge Diät eingehalten werden. Denn MAO-Hemmer verhindern den Abbau von Tyramin, das in Käse, Bier, Wein und anderen Lebensmitteln enthalten ist und den Blutdruck bedenklich steigern kann.

Inzwischen sind die meisten MAO-Hemmer alten Typs vom Markt verschwunden, da nebenwirkungsärmere Medikamente entwickelt wurden. Sie basieren auf der Erkenntnis, dass die alten MAO-Hemmer nicht nur ein Enzym, sondern zwei verwandte Enzyme ausschalten: die Monoaminooxidasen A und B. Mit diesem Wissen und weiterer Forschung schuf man den Prototyp eines „sanften“ MAO-Hemmers: Moclobemid. Dieser hemmt allein die Monoaminoxidase A und wirkt dabei nur kurzzeitig. Fachsprachlich heißen Moclobemid und die Abkömmlinge, entsprechend ihrer Wirkung, selektiv reversible Monoaminooxidase-A-Hemmer, oder kurz: RIMA.

Trizyklische und Tetrazyklische Antidepressiva

Von Ende der 1950er-Jahre an hielt eine weitere Gruppe von Antidepressiva Einzug in die Praxis: die trizyklischen Antidepressiva. Benannt sind sie nach ihrer chemischen Struktur, deren wesentliches Merkmal drei zusammenhängende Ringe sind. Wie im Fall der MAO-Hemmer waren es Nebenwirkungen chemisch verwandter Arzneimittel, die die Arzneimittelforschung auf die Spur brachten. So hatte der Schweizer Psychiater Roland Kuhn erstmals im Jahr 1956 über die antidepressive Wirkung eines Trizyklikums, des Imipramins, berichtet.

In den Pharma-Unternehmen variierten Forschende die Struktur des Dreierrings, indem sie an drei verschiedenen Stellen jeweils weitere Molekülteile anhängten. Dem Imipramin, das 1958 marktreif wurde und noch heute gebräuchlich ist, folgte so binnen weniger Jahre ein gutes Dutzend Trizyklika mit jeweils unterschiedlichen Eigenschaften. Schließlich schufen Chemiker in den späten 1960er- Jahren die Gruppe der Tetrazyklika, deren Struktur nicht drei, sondern vier Ringe aufweist.

All diese Substanzen beeinflussen Kontaktstellen zwischen Nervenzellen des Gehirns, die sogenannten Synapsen. An den Synapsen übermittelt eine Zelle anderen Zellen Informationen mittels eines Botenstoffs (Neurotransmitter). Trizyklika und Tetrazyklika wirken aber nur auf solche Synapsen, die mit den Neurotransmittern Serotonin oder Noradrenalin arbeiten. Die Tri- und Tetrazyklika tun dies, indem sie die Rückführung des Neurotransmitters in die Nervenzellen nach erfolgter Signalübertragung ein wenig verlangsamen.

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Neben der gewünschten Wirkung stört diese Gruppe/Klasse von Antidepressiva allerdings auch den Gehirnstoffwechsel des Neurotransmitters Acetylcholin und des hormonartigen Histamins. Dies führt häufig zu Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Sehstörungen, Schwindel oder Verstopfung; bei längerem Gebrauch kann auch das Gewicht deutlich zunehmen. Ein weiteres Problem sind Gefahren bei Überdosierung: Schon bei fünf- bis siebenfacher Dosis besteht Lebensgefahr.

SSRI: Neurotransmitter Serotonin im Fokus

All diese Einschränkungen hoffte die Arzneimittelforschung mit Wirkstoffen zu überwinden, die sich so zielgenau wie möglich auf einen einzigen Synapsentyp fokussieren. Ein Ergebnis der Entwicklungsarbeit war eine in den 1980er-Jahren neu eingeführte Klasse von Antidepressiva, die meist mit dem Kürzel SSRI bezeichnet wird. Die Abkürzung steht für „selective serotonine reuptake inhibitor“, auf Deutsch: „selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer“.

SSRI sorgen für eine bessere/ausreichende Signalübertragung, wenn die Serotonin-Synapsen des Gehirns nicht gut funktionieren. Die SSRI können andere, oft als milder empfundene Nebenwirkungen als die Tri- und Tetrazyklika hervorrufen. Vor allem in den USA schlug die anfangs zögerliche Haltung gegenüber den SSRI in den 1990er-Jahren in Begeisterung um. Schlagzeilen machte dort ein SSRI unter dem Handelsnamen Prozac.

Etliche Behandelte wollten nach dem Ende der medizinischen Anwendungszeit das Arzneimittel weiter einnehmen, weil sie sich davon mehr Elan, Kreativität und Durchsetzungsvermögen versprachen. Auch viele Menschen ohne Depressionen nahmen das Medikament mit dem gleichen Ziel ein. Schon bald diskutierte man in Bestsellern, ob das Medikament das Wesen der Einnehmenden verändert. Kritiker des Medikaments prägten den Begriff „Glückspille“.

In Deutschland blieben die SSRI immer auf medikamentöse Therapien von Depressionen beschränkt. Einem freien Gebrauch stand und steht die Rezeptpflicht der SSRI (wie bei fast allen Antidepressiva) entgegen. Zudem sind auch die SSRI nicht frei von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schlaf- und Orgasmusstörungen, was ihre Attraktivität für Gesunde mindert.

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Atypische Antidepressiva

Immer differenzierter/genauer wurde über die Jahre das Wissen darüber, wie Antidepressiva die Schaltkreise des Gehirns und andere Bereiche des Nervensystems beeinflussen. Das führte zur Entwicklung weiterer Antidepressiva, die gelegentlich als „atypische Antidepressiva“ zusammengefasst werden, obwohl sie voneinander abweichende Wirkweisen haben. Einige konzentrieren ihre Wirksamkeit auf Noradrenalin-Synapsen (die NaRIs) oder Serotonin-Synapsen (die DSA), andere beeinflussen beide Arten von Synapsen (SNRIs, NaSSAs).

Im Unterschied zu den Trizyklika, die das ebenfalls tun, zeigen die neuen Antidepressiva jedoch keinen unerwünschten Effekt auf Acetylcholin-Synapsen (was etwa Mundtrockenheit verhindert). Zudem erzielen sie ihre Wirkung auf Noradrenalin-Synapsen oder Serotonin-Synapsen zum Teil auf biochemisch andere Weise als die Trizyklika oder SSRI. Ihre Wirksamkeit ist mit vielen älteren Antidepressiva vergleichbar; die Nebenwirkungsspektren unterscheiden sich jedoch. So wird es leichter, ein Mittel zu finden, das für die Patientin oder den Patienten vergleichsweise wenig belastend ist.

Melatonerge Antidepressiva

Melatonerge Antidepressiva wirken im Gehirn auf bestimmte Rezeptoren für Serotonin und das Schlafhormon Melatonin ein. Auf diese Weise können sie Störungen der inneren Uhr, wie sie bei Depressiven häufig zu finden sind, reduzieren und den Schlafrhythmus verbessern. Schlafstörungen, die als häufiges Symptom bei Depressionen auftreten, können so gelindert werden, was die Lebensqualität oft deutlich erhöht. Bislang ist ein Präparat dieser Klasse zugelassen.

Esketamin

Beim Wirkstoff Esketamin handelt es sich um einen der zwei strukturell nah verwandten Stoffe, aus denen das verbreitete Narkosemittel Ketamin besteht. Nach ausgedehnter Studienerprobung hat ein Medikament mit diesem Wirkstoff - niedrig dosiert - eine Zulassung in den USA und in der EU zur Behandlung einer therapieresistenten sogenannten „Major Depression“ erhalten. Das Mittel ist in Deutschland aber nicht im Vertrieb. Wo er eingesetzt wird, wird er als Nasenspray durch medizinisches Personal verabreicht.

Die genauen Abläufe im Gehirn sind noch nicht abschließend erforscht. Gesichert ist eine Wirkung des Esketamins auf bestimmte Rezeptoren für den Nervenbotenstoff Glutamat, die NMDA-Rezeptoren. Dadurch steigt die Konzentration an Glutamat, was die Stimmung positiv beeinflussen kann.

Johanniskraut

Erstmals in den 1980er-Jahren erwiesen sich in Studien auch einige Johanniskrautextrakte als wirksam, und zwar ausschließlich bei milden bis moderaten Formen der Depression. Bei schweren Depressionen hingegen bewährten sich die in standardisierter, hochkonzentrierter Form als Pille oder Kapsel eingenommenen Extrakte nicht. Untersuchungen zufolge hemmen sie ebenso wie die Trizyklika die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin, zusätzlich auch die des Neurotransmitters Dopamin. Welcher Inhaltsstoff oder welche Kombination von Inhaltsstoffen dies bewirkt, ist bis heute nicht geklärt.

Auch Johanniskrautextrakte haben Nebenwirkungen: Ausgeprägt hellhäutige Menschen müssen nach der Einnahme mit einer Licht-Überempfindlichkeit der Haut rechnen. Außerdem schwächt Johanniskraut die Wirkung einiger anderer Arzneimittel ab, darunter solche, die von HIV-Infizierten, Organempfängern und Herzpatienten eingenommen werden. Zu beachten ist auch, dass die Zuverlässigkeit der Anti-Baby-Pille herabgesetzt sein kann. Es gibt sowohl freiverkäufliche als auch verschreibungspflichtige Präparate auf dem Markt, die sich in der Wirkstoffkonzentration jedoch nicht unterscheiden müssen.

Dopamin und Antidepressiva

Die Rolle von Dopamin bei Depressionen

Während Serotonin und Noradrenalin traditionell im Fokus der Depressionsforschung standen, rückt Dopamin zunehmend in den Vordergrund. Dopamin ist ein Neurotransmitter, der eine wichtige Rolle bei der Steuerung von Motivation, Antrieb, Freude und Belohnung spielt. Ein Mangel an Dopamin kann zu Symptomen wie Antriebslosigkeit, Interessenverlust und Freudlosigkeit führen, die typisch für Depressionen sind.

Dopamin-Präparate als Antidepressiva

Einige Antidepressiva wirken direkt oder indirekt auf den Dopamin-Stoffwechsel im Gehirn. Dazu gehören:

• Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI): Diese Medikamente hemmen den Rücktransport von Noradrenalin und Dopamin in die Neuronen, wodurch die Konzentration dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt erhöht wird. Bupropion ist ein Beispiel für einen NDRI, der zur Behandlung von Depressionen eingesetzt wird.
• MAO-Hemmer: Einige MAO-Hemmer, insbesondere die nicht-selektiven, erhöhen die Konzentration von Dopamin, Serotonin und Noradrenalin im Gehirn, indem sie den Abbau dieser Neurotransmitter verhindern.
• Melatonin-Agonisten und selektive Serotonin-Hemmer: Diese Medikamente wirken über eine Stimulierung von Melatonin-Rezeptoren und die gleichzeitige Blockade von bestimmten Serotonin-Rezeptoren. Dadurch soll es zu einer Erhöhung von Dopamin und Noradrenalin kommen.

Dopamin-Mangel und Depression

Ein Mangel an dem Glückshormon Dopamin kann hingegen zu den Ursachen einer Depression zählen, da der Mensch durch die geringe Ausschüttung des aktivierenden Neurotransmitters antriebsloser, trauriger und gehemmter wird. Große Defizite im Dopamin-Spiegel werden medizinisch außerdem mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Depressionen und anderen psychischen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Trimipramin: Ein trizyklisches Antidepressivum mit besonderer Wirkung

Der Wirkstoff Trimipramin gehört zur ältesten Gruppe der Antidepressiva, den sogenannten trizyklischen Antidepressiva. Er wirkt stimmungsaufhellend, angstlösend, schlaffördernd und beruhigend. Aus diesem Grund wird er in erster Linie zur Behandlung von Depressionen eingesetzt, die von Unruhe, Angst und Schlafstörungen geprägt sind.

Wirkungsweise von Trimipramin

Trimipramin zählt zur Gruppe der trizyklischen Antidepressiva (TZA). Es wirkt stimmungsaufhellend (antidepressiv), beruhigend (sedierend) und angstlösend (anxiolytisch). Außerdem hat Trimipramin eine stark hemmende Wirkung auf die Stresshormonfreisetzung.

Als Ursache psychischer Erkrankungen wie Depressionen gilt unter anderem eine gestörte Signalübertragung zwischen den Nervenzellen (Neuronen) im Gehirn und damit verbunden eine gestörte Funktion des Gehirns. Die Signalübertragung erfolgt über verschiedene chemische Botenstoffe, sogenannte Neurotransmitter.

Eine Nervenenzelle schüttet einen Neurotransmitter aus, der dann an bestimmte Andockstellen (Rezeptoren) der Nachbarzellen bindet und dadurch ein entsprechendes Signal (erregend oder hemmend) weitergibt. Anschließend wird der Botenstoff wieder in die Ursprungszelle aufgenommen, was seine Signalwirkung beendet.

Diese bei Depressionen gestörte Signalübertragung ist ein wichtiger Angriffspunkt von Antidepressiva. Sie verlängern oder hemmen die Wirkung bestimmter Botenstoffe und erzielen somit die gewünschte stimmungsaufhellende, angstlösende und beruhigende Wirkung.

Trimipramin gehört zwar zu den trizyklischen Antidepressiva, unterscheidet sich in seiner Wirkung aber von den anderen Mitgliedern dieser Wirkstoffklasse. Diesen hemmen in erster Linie die Wiederaufnahme der Botenstoffe Noradrenalin und Serotonin in die Ursprungszelle, was einen antriebssteigernden und antidepressiven Effekt hat. Bei Trimipramin ist dagegen die beruhigende und angstlösende Wirkung stärker ausgeprägt: Sie kommt dadurch zustande, dass der Wirkstoff die Rezeptoren von Serotonin und zwei anderen Botenstoffen - Acetylcholin und Histamin - blockiert.

Darüber hinaus hemmt Trimipramin die Freisetzung von Stresshormonen (wie Adrenalin) und blockiert die sogenannte Dopamin-D2-Rezeptoren. Daraus erklärt sich vermutlich die gute Wirksamkeit des Antidepressivums bei wahnhaften Depressionen, schizophrenen Psychosen, Manie (krankhaft gesteigerte Stimmung) sowie Schlafstörungen.

Anwendungsgebiete von Trimipramin

Trimipramin wird aufgrund seiner antidepressiven, beruhigenden, den Schlaf anstoßenden und angstlösenden Wirkung eingesetzt bei:

• Depressiven Erkrankungen mit den Leitsymptomen innere Unruhe, Angst und Schlafstörungen

Außerhalb der offiziellen Zulassung ("off-label") wird Trimipramin manchmal im Rahmen einer langfristigen Schmerztherapie eingesetzt. Es besitzt selbst zwar keine schmerzlindernde Wirkung, kann aber die Wirkung von Schmerzmitteln fördern, indem es dem Patient hilft, sich von seinen Schmerzen zu distanzieren.

Eine weitere Möglichkeit zur Anwendung von Trimipramin liegt in der Behandlung Opioid-abhänger Menschen. Der Wirkstoff lindert hier Entzugssymptome wie Angst oder Unruhe. AUch hier erfolgt die Anwendung "off-label".

Nebenwirkungen von Trimipramin

Sehr häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Verstopfung, Appetit- und Gewichtszunahme, Mundtrockenheit, Schwitzen und Anpassungsschwierigkeiten der Augen an Nah- und Fernsicht (Akkomodationstörungen).

Häufige Nebenwirkungen von Trimipramin sind Allgemeinsymptome wie innere Unruhe, Schlafstörungen, Übelkeit und Magenschmerzen, die aber auch auf die Depression selbst zurückzuführen sein können.

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind sexuelle Funktionsstörungen, Hautausschläge und Störungen der Blasenentleerung (Miktionsstörungen). Selten kann Trimipramin zu Verwirrtheit, Blutbildveränderungen, Leberfunktionsstörungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Darmverschluss (Ileus), Haarausfall und Harnverhalt (Unvermögen, Wasser zu lassen) führen.

Wichtige Aspekte bei der Behandlung mit Antidepressiva

Die richtige Behandlung finden

Ob der Wunsch nach einem wirksamen Antidepressivum ohne jede Nebenwirkung je erfüllt werden kann, lässt sich heute nicht vorhersagen. Dennoch sind die Fortschritte in den Jahrzehnten seit der Entdeckung der ersten Wirkstoffe beeindruckend. Von einer Medikamentengeneration zur nächsten wurden die Antidepressiva in der Regel immer besser verträglich. Aber auch die neuesten Präparate sind nicht frei von Nebenwirkungen.

Die heute bestehende Bandbreite an verfügbaren Arzneien erlaubt es Ärztinnen und Ärzten jedoch, auf den einzelnen Patienten einzugehen. Je nachdem, welche Nebenwirkungen am meisten als Belastung empfunden würden - ob innere Unruhe oder Müdigkeit, Schlaf- oder Sexualstörungen, Mundtrockenheit oder Gewichtszunahme - lässt sich ein möglichst verträgliches Präparat oder eine Kombination von Arzneistoffen auswählen. Deshalb ist die Vielfalt zugelassener Antidepressiva eine wesentliche Voraussetzung dafür, an einer Depression erkrankten Menschen individuell gerecht zu werden. Dies ist gerade bei der Behandlung chronischer Depressionen, die etwa 25 bis 30 Prozent der Erkrankungen an unipolarer Depression ausmachen, wichtig. Da die Wirkung von Antidepressiva in der Regel erst nach einigen Wochen einsetzt, kann der Weg zum geeigneten Präparat lange dauern. Um diese Zeit zu verkürzen, suchen Forschungsinstitute und Pharmaunternehmen nach Indikatoren, die Ärztinnen und Ärzte frühzeitig/binnen Kurzem zeigen, welches Präparat helfen kann und zugleich gut verträglich ist.

Ist eine Abhängigkeit möglich?

Ob Antidepressiva abhängig machen können, wurde viel diskutiert. Eine klassische Abhängigkeit mit einem Verlangen nach Dosissteigerung wurde in Untersuchungen nicht gefunden. Und ein Absetzen der Medikamente war auch jederzeit möglich. Allerdings fällt das Absetzzen manchen Menschen anscheinend doch schwer. Eine Behandlung mit Antidepressiva wird vom ersten Rezept bis zum Absetzen regelmäßig ärztliche begleitet sein.

Nebenwirkungen und Wechselwirkungen

Antidepressiva werden durch eine Reihe von CYP-Enzymen (am häufigsten CYP2D6, 1A2 und 3A4) metabolisiert und können daher mit Arzneimittel interagieren, die diese Metabolisierungswege hemmen oder induzieren. Darüber hinaus sind einige Antidepressiva selbst Inhibitoren von CYP-Enzymen und besitzen daher das Potenzial, die Plasmaspiegel anderer Medikamente zu erhöhen.

Ein Beispiel für eine Wechselwirkung mit Antidepressiva ist die gemeinsame Anwendung von Fluoxetin mit Amitriptylin.

Zusätzliche Behandlungen

Psychopharmaka mit antidepressiver Wirkung sind nicht die einzigen Mittel zur Überwindung von Depressionen. Es gibt auch eine Reihe von nicht-medikamentösen Therapien. Dazu zählen vor allem langfristig angelegte Psychotherapien, aber auch Schlaf.

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