Valproinsäure: Wirkungen, Anwendungen und Nebenwirkungen

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das zur Behandlung verschiedener Anfallsformen bei Epilepsie und manischer Episoden bei bipolaren Störungen eingesetzt wird. Der Artikel beleuchtet die Anwendung, den Wirkmechanismus, die Pharmakokinetik, die Dosierung, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen von Valproinsäure.

Anwendungsgebiete von Valproinsäure

Valproinsäure ist indiziert zur Behandlung von:

• Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen.
• Fokalen und sekundär generalisierten Anfällen.
• Anderen Anfallsformen wie fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen (als Kombinationsbehandlung).
• Manischen Episoden bei einer bipolaren Störung, wenn Lithium kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird. Die weiterführende Behandlung nach einer manischen Episode kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, die auf Valproinsäure bei der Behandlung der akuten Manie angesprochen haben.

Bei Kleinkindern sollte Valproinsäure nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl sein und nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden. Zusätzlich kann Valproinsäure off-label zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden. Valproat kann in der Behandlung von Altersepilepsie häufiger eingesetzt werden.

Behandelt werden können Epilepsie-Formen wie:

• Anfälle, die nur einen Teil des Gehirns betreffen (partielle oder fokale Anfälle), wie zum Beispiel Jackson-Anfälle
• komplexe fokale Anfälle wie beispielsweise Temporallappenanfälle
• myoklonische Anfälle im Jugendalter mit kurzen, unvermittelt auftretenden, schockartigen Muskelzuckungen
• Anfälle, die zuerst nur einen Teil des Gehirns betreffen, sich dann aber auf das gesamte Gehirn ausdehnen (sekundär generalisierte Anfälle)
• Anfälle, die von vornherein das gesamte Gehirn betreffen (primär generalisierte Anfälle), wie das sogenannte Grand mal in verschiedenen Ausprägungen

Bei psychischen Störungen kann Valproinsäure zur Behandlung von akuten Manien und bei Depressionen zur Vorbeugung sogenannter manisch-depressiver Phasen eingesetzt werden. Allerdings darf die Behandlung nur dann erfolgen, wenn sich Lithium verbietet oder nicht vertragen wird. Der Arzt wird nur solche Patienten nach einer manischen Episode mit Valproinsäure weiterbehandeln, die schon bei der Behandlung der akuten Manie auf Valproinsäure angesprochen haben.

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Neben diesen anerkannten Anwendungsgebieten gibt es weitere Erkrankungen, bei denen ein Behandlungsversuch mit Valproinsäure unternommen werden kann. So kann der Wirkstoff Beschwerden beim Veitstanz (Chorea Huntington) sowie Krampfanfälle beim Status Epilepticus lindern. Außerdem vermindert Valproinsäure die Symptome bei Schizophrenien, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen und dient zur Vorbeugung bei Migräne.

Valproinsäure kann auch in die Blutbahn gespritzt werden. Eine Kombination mit anderen Antiepileptika (zum Beispiel Phenobarbital oder Phenytoin) ist möglich, sofern die Behandlung mit einem dieser Einzelwirkstoffe (Monotherapie) keine ausreichenden Ergebnisse erzielt hat.

Art der Anwendung

Valproinsäure ist in verschiedenen Formulierungen erhältlich, unter anderem als:

• Magensaftresistente Filmtabletten, Kapseln, und Dragees
• Lösung und Tropfen zum Einnehmen
• Retardtabletten und Hartkapseln retardiert
• Injektionslösung und Pulver für Injektionslösungen

Die magensaftresistenten und retardierten Formulierungen sollten möglichst eine Stunde vor den Mahlzeiten (morgens nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden. Die Lösung zum Einnehmen sollte im Vergleich dazu möglichst zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf Retardformulierungen ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.

Die Dauer der Anwendung ist patientenindividuell und wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Im Allgemeinen ist eine antikonvulsive Therapie eine Langzeittherapie. Über die Behandlungsdauer und das Absetzen von Valproinsäure sollte im Einzelfall ein Facharzt entscheiden. Generell ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen muss dabei in schrittweiser Dosisreduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, wobei sich der EEG-Befund nicht verschlechtern sollte. Bei Kindern kann bei der Dosisreduktion das Entwachsen der Dosis pro kg Körpergewicht berücksichtigt werden.

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Wirkmechanismus von Valproinsäure

Die Wirkung von Valproinsäure wird über multiple pharmakologische Mechanismen vermittelt, die zum breiten Wirkspektrum bei verschiedenen Anfallsformen beitragen. Die Mechanismen umfassen:

• Verstärkung der GABAergen Neurotransmission durch Erhöhung der GABA-Konzentration (unter anderem aufgrund inhibierender Effekte auf GABA-abbauende Enzyme wie die GABA-Transaminase)
• Hemmung spannungsabhängiger Ionenkanäle (Natrium- und Calciumkanäle)
• Zusätzlich inhibiert Valproinsäure Histondeacetylasen (HDACs).

Primäres Ziel einer antikonvulsiven Therapie ist die Reduktion bzw. Unterdrückung epileptischer Anfälle. Folglich muss entweder das hochfrequente synchronisierte „Feuern“ von Nervenzellen oder die Erregungsweiterleitung unterbunden werden. Für Depolarisationen sowie deren Frequenz sind vor allem spannungsaktivierte Ionenkanäle verantwortlich. Die Erregungsausbreitung wird durch inhibitorische GABAerge Nervenzellen eingedämmt. Valproinsäure inhibiert spannungsabhängige Ionenkanäle und verstärkt die GABAerge Neurotransmission, weshalb der Wirkstoff bei vielen verschiedenen Anfallsformen wirksam ist.

Valproinsäure greift im Hirnstoffwechsel an verschiedenen Stellen in das neuronale Geschehen ein. Es blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle und T-Typ-Calciumkanäle. Zudem wird die Konzentration des Nervenbotenstoffes gamma-Aminobuttersäure (GABA) durch Hemmung seiner abbauenden Enzyme erhöht.

Pharmakokinetik von Valproinsäure

Resorption

Nach oraler Gabe werden Valproinsäure und ihr Natriumsalz im Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollständig resorbiert. Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hängt von der galenischen Darreichungsform ab. Die maximale Serumkonzentration nach Einnahme einer Retardtablette mit 500 mg Natriumvalproat wird innerhalb von 6,3 ± 0,95 Stunden erreicht, wohingegen sie bei Lösungen innerhalb von 0,5-2 Stunden erreicht wird.

Verteilung

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50-100 μg/mL angegeben. Oberhalb von 100 μg/mL ist vermehrt mit Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der Regel innerhalb von 3-4 Tagen erreicht. In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproinsäurekonzentrationen bei 10% der jeweiligen Serumkonzentration. Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13-0,23 L/kg KG, bei Jüngeren 0,13-0,19 L/kg KG. Valproinsäure wird zu 90-95% an Plasmaproteine gebunden (vornehmlich an Albumin). Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die Plasmaproteinbindung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen niedriger. In einer Studie wurden erhöhte Werte freien Wirkstoffs (8,5 bis über 20 %) bei Patienten mit signifikant verminderter Nierenfunktion beobachtet. Die Valproinsäuregesamtkonzentration kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im Wesentlichen unverändert sein.

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Metabolismus

Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie β-(Beta-), ω-(Omega-) und ω-1-(Omega-1-)Oxidation. Den Hauptabbauweg bei der Biotransformation von Valproat stellt die Glukuronidierung dar (ungefähr 40%), hauptsächlich über UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7. Etwa 20% der applizierten Dosis treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch angesehen. Weniger als 5% der applizierten Dosis Valproinsäure erscheinen unverändert im Urin. Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3-60 % im Harn auftritt. Im Unterschied zu anderen Antiepileptika besitzt Valproinsäure keinen Leberenzyme induzierenden Effekt und fördert somit auch nicht die eigene Metabolisierung.

Elimination

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 mL/min bei Patienten mit Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5-10 mL/min (bei Einnahme enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich). Die Plasmahalbwertszeit von Valproinsäure liegt bei gesunden Probanden bei 17,26 ± 1,72 Stunden. Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4 und 9 Stunden (in Abhängigkeit von der Enzyminduktion). Neugeborene und Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67 Stunden. Es besteht eine annähernd lineare Beziehung zwischen der Dosis von Valproat und der Serumkonzentration.

Spezielle Patientenpopulationen

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung wurden Halbwertszeiten von bis zu 30 Stunden beobachtet. In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung. Im Verlauf der Schwangerschaft verändert sich die Plasmaproteinbindung und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil der Valproinsäure kann zunehmen.

Dosierung von Valproinsäure

Die Dosierung ist individuell vom Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren, wobei grundsätzlich eine Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung angestrebt werden sollte. Da keine enge Korrelation zwischen der täglichen Dosis, der Serumkonzentration und der therapeutischen Wirkung nachgewiesen wurde, sollte die optimale Dosierung im Wesentlichen anhand des klinischen Ansprechens festgelegt werden. Die Bestimmung des Valproinsäureserumspiegels kann zusätzlich zur klinischen Überwachung in Betracht gezogen werden, wenn eine angemessene Kontrolle der Anfälle nicht erzielt wird oder unerwünschte Wirkungen vermutet werden. Der Wirkungsbereich liegt im Allgemeinen zwischen 40-100 mg/L (300-700 μmol/L). Die Serumkonzentration sollte 100 mg Valproinsäure/L nicht überschreiten.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis zur optimal wirksamen Dosis. Empfohlene Initialdosis bei Monotherapie: 5-10 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht mit schrittweiser Erhöhung alle 4-7 Tage um etwa 5 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht (bis die anfallskontrollierende Dosierung erreicht ist). Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten, weshalb die Tagesdosen nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert werden sollen. Die mittlere Tagesdosis beträgt für Erwachsene und ältere Patienten im Allgemeinen 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht, für Jugendliche 25 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht und für Kinder 30 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht. Für Kleinkinder bis zu 3 Jahren sollten die zur Verfügung stehenden Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt verwendet werden. Die Tagesdosis kann auf 2-4 Einzelgaben verteilt werden.

Wird Valproinsäure in Kombination oder als Substitutionstherapie zu einer früheren Medikation gegeben, muss die Dosis der bis dahin eingenommenen Antiepileptika (besonders die von Phenobarbitals) unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation abgesetzt wird, muss dies ausschleichend erfolgen. Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika auf die Metabolisierung von Valproinsäure reversibel ist, ist etwa 4-6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums der Valproinsäureserumspiegel zu kontrollieren und die Tagesdosis gegebenenfalls zu reduzieren. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden.

Bei manischen Episoden bei bipolaren Störungen sollte die tägliche Dosis individuell vom behandelnden Arzt festgelegt und kontrolliert werden. Empfohlene Initialdosis: 750 mg täglich. Die Dosis sollte so schnell wie möglich gesteigert werden, um die niedrigste therapeutische Dosis zu erreichen, die den gewünschten klinischen Effekt erzielt. Die tägliche Dosis sollte an das klinische Ansprechen angepasst werden, um die niedrigste wirksame Dosis für den Patienten individuell zu ermitteln. Die durchschnittliche tägliche Dosis beträgt üblicherweise zwischen 1000 und 2000 mg Natriumvalproat. Die weiterführende Behandlung einer manischen Episode bei einer bipolaren Störung sollte unter Verwendung der niedrigsten effektiven Dosis individuell angepasst werden.

Besondere Patientengruppen

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden. Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramms verschrieben und abgegeben und sollte vorzugsweise als Monotherapie sowie in der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden (wenn möglich als Retardformulierung). Die tägliche Dosis sollte dabei in mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Gegenanzeigen von Valproinsäure

Valproinsäure darf nicht verwendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Valproinsäure oder ihre Salze (Valproat)
• Schweren Funktionsstörungen der Leber oder Bauchspeicheldrüse sowie anderen Lebererkrankungen, auch wenn sie in der Familie vorkommen
• Blutgerinnungsstörungen
• Bestimmten Störungen der Blutbildung (Porphyrie)
• Speziellen Krankheiten der Mitochondrien (POLG-Mutationen)
• Insulin-abhängiger Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) oder Nierenfunktionsstörungen (bei direkter Injektion in die Blutbahn)

Nur nach sorgfältiger ärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung darf der Wirkstoff Kleinkindern, bei denen eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Antiepileptika erforderlich ist oder die zeitgleich mit Acetylsalicylsäure behandelt werden, sowie mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen verabreicht werden. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung durch den Arzt und regelmäßige ärztliche Kontrollen sind außerdem erforderlich bei Knochenmarkschädigungen, angeborenen Enzym-Mangelkrankheiten, einer Verminderung des Eiweißgehalts im Blut, Nierenfunktionsstörungen oder bestimmten Autoimmunerkrankungen der Haut (Lupus erythematodes).

Valproinsäure soll Mädchen, weiblichen Jugendlichen und Frauen im gebärfähigen Alter nur verschrieben werden, wenn sie in ein Programm zur Schwangerschaftsvermeidung eingebunden sind und eine Schwangerschaft vorher sicher durch den Arzt ausgeschlossen wurde. Jährlich muss ein neues Bestätigungsformular zur Durchführung der Risikoauf­klärung unterschrieben werden. Der Einsatz des Wirkstoffs bei manisch-depressiven Störungen und für die Vorbeugung gegen Migräne-Anfälle (wozu es keine offizielle Zulassung gibt) ist während der Schwangerschaft grundsätzlich verboten. Bei Epilepsie dürfen Valproat-haltige Arzneimittel in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung stehen.

Wechselwirkungen von Valproinsäure

Valproinsäure interagiert mit einer Vielzahl unterschiedlicher Arzneistoffe. Dies kann zum Wirkverlust oder zur Wirkverstärkung von Valproinsäure beziehungsweise des anderen Arzneistoffes führen.

In Kombination mit anderen Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder Phenytoin wird die Wirkung von Valproinsäure verringert, während sich die Wirkungen der anderen Antiepileptika verstärken. Die Wirkstoffe Cimetidin, Erythromycin, Fluoxetin und Felbamat erhöhen hingegen bei gleichzeitiger Gabe die Wirkung der Valproinsäure. Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und verringert dadurch die Valproinsäure-Wirkung. Bei gleichzeitiger Einnahme von Valproinsäure und Antibiotika aus der Wirkstoffgruppe der Carbapeneme verringert sich die Valproinsäure-Wirkung auf unvorhersehbare Weise. Codein oder Benzodiazepine werden bei gleichzeitiger Gabe in ihrem Abbau beeinflusst und wirken verstärkt. Schlaf- und Beruhigungsmittel, Antidepressiva, Neuroleptika sowie MAO-Hemmer werden durch Valproinsäure in ihrer dämpfenden Wirkung auf das Nervensystem verstärkt.

Bevor Sie ein neues Medikament anwenden (auch ein rezeptfreies), sollten Sie Ihrem Arzt oder Apotheker Bescheid sagen, dass sie Valproinsäure einnehmen.

Beispiele für Wirkstoffe, die den Valproinsäure-Spiegel im Körper senken können, sind Anti-Malaria-Mittel wie Mefloquin und Carbapeneme (Antibiotika). Andere Wirkstoffe erhöhen ihn, darunter zum Beispiel Mittel gegen Epilepsie (wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Carbamazepin, Felbamat), Magensäurehemmer (wie Cimetidin), bestimmte Antibiotika (wie Erythromycin, Rifampicin) und das Antidepressivum Fluoxetin.

Umgekehrt kann auch die Valproinsäure die Wirkung anderer Wirkstoffe beeinflussen. Sie erhöht zum Beispiel teilweise die Wirkung anderer Antiepileptika, weshalb die kombinierte Behandlung durch einen erfahrenen Arzt erfolgen sollte. Ebenso kann Valproinsäure die Wirkung von Gerinnungshemmern und damit die Blutungsneigung erhöhen.

Nebenwirkungen von Valproinsäure

Nebenwirkungen, die (sehr) häufig unter einer Therapie mit Valproinsäure auftreten, umfassen:

• Anämie
• Thrombozytopenie
• Leukopenie
• Hyperammonämie
• Gewichtszunahme oder -abnahme
• Erhöhter Appetit oder auch Appetitlosigkeit
• Hyponatriämie
• Verwirrtheitszustände
• Halluzinationen
• Aggression
• Agitiertheit
• Aufmerksamkeitsstörungen
• Tremor
• Extrapyramidale Störungen
• Stupor
• Schläfrigkeit
• Parästhesien
• Konvulsionen
• Eingeschränktes Erinnerungsvermögen
• Kopfschmerzen
• Nystagmus
• Schwindelgefühl
• Taubheit
• Blutungen
• Übelkeit und Erbrechen
• Zahnfleischerkrankung
• Stomatitis
• Diarrhö
• Oberbauchbeschwerden
• Vorübergehender und/oder dosisabhängiger Haarausfall
• Nagel- und Nagelbetterkrankungen
• Harninkontinenz
• Dysmenorrhö

Darüber hinaus können dosisunabhängig schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen auftreten. Bei Kindern (insbesondere in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika) ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht. Außerdem wurden Fälle von Stupor und Lethargie bis hin zum transienten Koma/Hirnschädigung (Enzephalopathie) berichtet, die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurückbildete.

Bei einer Langzeittherapie mit Valproat zusammen mit anderen Antiepileptika kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen. Dazu zählen:

• Vermehrte Krampfanfälle
• Antriebslosigkeit
• Stupor
• Muskelschwäche
• Schwere Allgemeinveränderungen im EEG

Besonders bei Kindern unter zwei Jahren und bei Kombinationstherapien können meist innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung mit Valproinsäure Leberfunktionsstörungen und Funktionsstörungen der Bauchspeicheldrüse mit Todesfolge auftreten. Anscheinend erhöht die Einnahme des Wirkstoffes die Selbstmordneigung, deshalb sind die Patienten sorgfältig zu überwachen. Eine Langzeitbehandlung mit Antiepileptika wie Valproinsäure erhöht das Risiko für eine Osteoporose.

Polyzystisches Ovarien-Syndrom (POS)

Ein POS kommt auch bei etwa 4 % aller Frauen ohne Epilepsie vor, eine Häufung bei Epilepsie, besonders Temporallappen-Epilepsie, wurde erstmals 1984 beschrieben. Später fand sich eine eindeutige Häufung unter Einnahme von Valproat bzw. Valproinsäure. Im Gegensatz zum üblichen POS bildet sich das unter Einnahme von Valproat bzw. Valproinsäure aber nach Absetzen vollständig zurück. Alle Frauen mit Epilepsie, die mit Valproat bzw. Valproinsäure behandelt werden, sollten bei Unregelmäßigkeiten ihres Zyklus bzw. Hinweisen auf erhöhte Blutwerte von männlichen Geschlechtshormonen (wie z. B. Bartwuchs) mit ihrem Gynäkologen sprechen und durch eine Ultraschall- und Blutuntersuchung klären lassen, ob bei ihnen ein POS vorliegt.

Wichtige Hinweise

Valproinsäure kann möglicherweise die Leber schädigen. Vor und während der Behandlung wird daher die Leberfunktion kontrolliert, um bei Bedarf rasch reagieren zu können.

Da Valproinsäure fruchtschädigend ist, dürfen Schwangere nicht mit Valproinsäure behandelt werden. Der Wirkstoff ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Mütter, die mit Valproinsäure allein (als Monotherapie) behandelt werden, dürfen gegebenenfalls weiter stillen, wenn das Kind gut beobachtet wird. Sie müssen aber die Bestimmungen des Schwangerschaftsverhütungsprogrammes einhalten, dürfen also keinesfalls schwanger werden.

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