Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, bei der es bisher nur symptomatische Behandlungsmöglichkeiten gibt. Die Forschung konzentriert sich daher auf kausale Therapieansätze und krankheitsmodifizierende Behandlungen, um den Verlauf der Krankheit zu verlangsamen oder aufzuhalten. Epidemiologische Beobachtungen deuten darauf hin, dass Raucher seltener an Parkinson erkranken. Diese Beobachtung hat zu der Frage geführt, ob Nikotin das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit auch im Frühstadium beeinflussen kann.
Epidemiologische Hinweise und Tiermodelle
Epidemiologische Studien haben ergeben, dass langjährige Raucher seltener an Parkinson erkranken. In Toxin-induzierten Parkinson-Tiermodellen schützte Nikotin vor einer parkinsonähnlichen Neurodegeneration und konnte Entzündungsreaktionen des Nervensystems reduzieren. Experimentell reguliert es anti-apoptotische Proteine hoch und induziert entgiftende Enzyme.
Diese Ergebnisse haben die Hypothese aufgeworfen, dass Nikotin eine schützende Wirkung auf das Gehirn haben und möglicherweise das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verlangsamen könnte. Frühere Studien mit transdermalem Nikotin (Pflaster) bei Parkinsonkranken zeigten allerdings keine Besserung der Symptomatik.
Die NIC-PD-Studie: Nikotin im frühen Stadium der Parkinson-Krankheit
Um die potenziellen krankheitsmodifizierenden Effekte von Nikotin genauer zu untersuchen, führten deutsche und US-amerikanische Parkinson-Studiengruppen eine gemeinsame Studie durch. Es war die erste Zusammenarbeit der „German Parkinson Study Group“ und der „USA Parkinson Study Group“. In der doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen NIC-PD-Studie („Nicotine in early Parkinson’s disease“) wurden Personen eingeschlossen, die vor höchstens 18 Monaten die Parkinsondiagnose erhalten hatten. Sie befanden sich in einem frühen Stadium der Erkrankung und hatten nur leichte motorische Symptome, die noch keine medikamentöse Therapie erforderten. Lediglich MAOB-I (Monoaminoxidase-B-Hemmer) waren zugelassen.
Studiendesign und Teilnehmer
163 Teilnehmende aus 24 Zentren (13 in Deutschland, 11 in den USA) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder transdermal Nikotin (bis zu 28 mg/Tag) oder Placebo. Die Behandlung erfolgte über 52 Wochen, danach wurde die Therapie bis Woche 60 ausgeschlichen.
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Primärer und sekundäre Endpunkte
Der primäre Endpunkt war der UPDRS-Score („Total Unified Parkinson Disease Rating Scale“) nach 60 Wochen, um einen möglichen krankheitsmodifizierenden Effekt nach wochenlangem Auswaschen der Studienmedikation erfassen zu können (Skala 0-172; höhere Scores bedeuten stärkere Beeinträchtigung). Der erste sekundäre Endpunkt war der UPDRS-Score nach 52 Wochen, also noch unter Studienmedikation. Hier wurde somit die Summe eines möglichen symptomatischen und möglichen krankheitsmodifizierenden Effekts von Nikotin erfasst. Weitere sekundäre Endpunkte untersuchten beispielsweise Veränderungen der Kognition, depressive Symptome und den Schlaf.
Ergebnisse der Studie
101 Teilnehmende konnten für den primären Endpunkt analysiert werden, 54 in der Placebogruppe und 47 in der Nikotingruppe. In der Placebogruppe verschlechterte sich der UPDRS-Score um 3,5 Punkte, während er sich in der Nikotingruppe um 6,0 Punkte verschlechterte. Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (p=0,06; 95% CI: -3 [-6 bis 0]).
Für den ersten sekundären Endpunkt ergab die Analyse von 138 Teilnehmenden bis Woche 52 eine mittlere Verschlechterung von 5,4 mit Placebo (n=74) gegenüber 9,1 in der Nikotingruppe (n=64) (95% KI: -4 [-7 bis -1]). Die Ergebnisse sowohl des primären als auch des ersten sekundären Endpunktes sprachen also nicht für einen günstigen Effekt des Nikotin-Pflasters auf die Progression des Frühstadiums der Parkinson-Krankheit. Für weitere sekundäre Endpunkte wie SCOPA-COG, BDI-II oder PDSS-2 wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt.
Studienabbrüche und Limitationen
Insgesamt gab es fast 60 Studienabbrüche (28 in der Placebogruppe und 31 in der Nikotingruppe), meist wegen einer Verschlechterung der Symptomatik beziehungsweise motorischen Funktion; 34,6 Prozent der Teilnehmenden (27 Placebo, 29 Nikotin) begannen mit dopaminergen Parkinson-Medikamenten.
Das Autorenteam nannte einige Limitationen der Studie. Dazu gehörte die Applikationsart des Nikotins (Pflaster statt Rauchinhalation), jedoch war Rauchen als Intervention aus ethischen und logistischen Gründen sowie wegen der Gruppenverblindung keine Option. Auch wurden weder Nikotin- noch Nikotinmetabolit-Konzentrationen im Blut, noch molekulargenetische Profile oder objektive Parkinsonprogressionsmarker erfasst (z. B. Bildgebung mit dem DAT SPECT-Verfahren). Darüber hinaus sei die unerwartet hohe Zahl an Studienabbrüchen ein gewisser Nachteil sowie die MAOB-I-Therapie bei manchen Teilnehmenden. In der MAOB-I-Untergruppe sei der negative Nikotineffekt geringer ausgefallen (UPDRS-Progression um 1 und 1,5 am Ende der Auswaschphase).
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Empfehlungen für zukünftige Studien
Am Ende des Artikels geben die Autoren eine Empfehlung ab, wie das Design einer zukünftigen Studie aussehen sollte, um einen krankheitsmodifizierenden Effekt von Nikotin zu prüfen: Die Studie sollte Personen einschließen, die sich in einer prodromalen Phase der Parkinson-Krankheit befinden und noch völlig ohne Behandlung sind (drug-naive). Nikotin sollte in einer pulsatilen Applikationsform verabreicht werden und zur Beurteilung des Effekts sei der Einsatz von klinischen und objektiven prodromalen Progressionsmarkern erforderlich. Dass so ein Studiendesign in Zukunft möglich sein wird, davon ist Prof. Dr. Dr. h.c. Wolfgang H. Oertel, ehemaliger Präsident der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und Initiator und Erstautor der vorliegenden Studie, überzeugt.
Nikotin und Kognition: Mehr als nur Sucht
Nikotin ist bekannt für seine suchterzeugenden Eigenschaften und seine Mitverantwortung für Gesundheitsschäden durch Rauchen. Doch der Wirkstoff kann auch die kognitive Leistungsfähigkeit erhöhen und wird deshalb als Therapeutikum für einige neuropsychiatrische Erkrankungen erprobt.
Verbesserte Hirnleistungen
Dass Nikotin eine positive Wirkung auf das Gehirn haben kann, ist mittlerweile recht gut belegt. So hat eine US-amerikanische Arbeitsgruppe um Edward Singleton von der Stevenson University in Maryland die Ergebnisse von 41 Nikotinstudien von 1994 bis 2008 zusammenfassend analysiert. Die Auswertung ergab, dass der Stoff im Vergleich zu einem Placebo bei Rauchern wie Nichtrauchern kurzfristig die Feinmotorik, die Aufmerksamkeit, die Reaktionszeiten sowie das Kurzzeit- und das Arbeitsgedächtnis verbesserte.
Die vielfältige Wirkung des Nikotins auf das Gehirn beruht in erster Linie darauf, dass es das »cholinerge« System aktiviert. Diese Nervenzellen können Acetylcholin synthetisieren und freisetzen, einen der wichtigsten Botenstoffe im Gehirn. Er spielt eine Rolle bei ganz unterschiedlichen kognitiven Prozessen, da die zugehörigen Rezeptoren in zahlreichen Hirnregionen wie dem Hippocampus und dem Präfrontalkortex zu finden sind. Darüber hinaus vermittelt Acetylcholin an der so genannten motorischen Endplatte - das ist die Kontaktstelle zwischen Nerven und Muskelzelle - Nervenimpulse an die Muskeln.
Nikotin ist außerdem an der Ausschüttung von wichtigen Botenstoffen wie Serotonin, Glutamat, Noradrenalin und vor allem Dopamin beteiligt. Letzteres ist besonders entscheidend für die Steuerung von Bewegungsabläufen sowie Aufmerksamkeit, Lern- und Suchtverhalten.
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Nikotin und neuronale Netzwerke
Die vielseitigen Wirkmechanismen des Nikotins führen offenbar dazu, dass sich seine Anwesenheit im Gehirn in den großen neuronalen Netzwerken widerspiegelt, wie eine Arbeitsgruppe um Angela Laird von der Florida International University 2016 in einer Metastudie zeigen konnte. Der Analyse zufolge dämpft Nikotin die Aktivität des Ruhenetzwerks, also jener Hirnregionen, die beim Nichtstun oder Tagträumen aktiv sind. Gleichzeitig stimuliert es das Exekutivnetzwerk, das für kontrollierte und geplante Handlungen zuständig ist. Die Autorinnen und Autoren schlussfolgern, dass sich unter dem Einfluss von Nikotin irrelevante Assoziationen vermutlich besser unterdrücken lassen. Gleichzeitig kann man leichter auf relevante äußere Reize fokussieren. Letztlich könnte das die Aufmerksamkeit und das Gedächtnis verbessern sowie die Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung steigern.
Therapeutisches Potenzial bei neuropsychiatrischen Erkrankungen
Für die Medizinforschung sind diese Erkenntnisse vor allem im Zusammenhang mit der Tatsache interessant, dass die Nikotinrezeptoren im Gehirn mit zunehmendem Alter weniger werden. Bei einer neurodegenerativen Erkrankung wie Alzheimer nimmt der Verlust dramatische Ausmaße an. Besonders betroffen sind hier Neurone des Acetylcholinsystems, was sich vor allem in der Hirnrinde und im Hippocampus bemerkbar macht. In einer Studie an Personen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen führte die sechsmonatige Anwendung von Nikotinpflastern tatsächlich am Ende zu besseren kognitiven Leistungen im Vergleich zur Placebogruppe. Ersten Hinweisen zufolge könnte das unter anderem daran liegen, dass Nikotin die Signalverarbeitung in jenen Regionen verbessert, die für die Gedächtnisbildung zuständig sind.
Nicht nur bei neurodegenerativen Erkrankungen, sondern auch bei Patienten mit psychischen Störungen wie Schizophrenie, Depression, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) oder der bipolaren Störung kann Nikotin womöglich helfen. Auffällig viele der Betroffenen greifen regelmäßig zur Zigarette; bei Schizophrenie sind es immerhin fast 90 Prozent. All diese Störungen gehen mit kognitiven Einschränkungen einher, weshalb Fachleute eine Selbstmedikation mit Nikotin vermuten.
Herausforderungen und zukünftige Forschung
Trotz jahrzehntelanger Forschung und vieler Hinweise auf die positive Wirkung des Alkaloids ist bisher nur ein einziges Medikament auf Basis von Nikotin auf dem Markt: ein Mittel zur Raucherentwöhnung. Der renommierte Nikotinforscher Paul Newhouse vom Vanderbilt University Medical Center in Nashville führt dafür mehrere Gründe an. Unter anderem sei das Wissen über die richtige Dosierung des Alkaloids noch unzureichend. Auch die Rolle der verschiedenen molekularen Untereinheiten des Nikotinrezeptors verstehe man nicht genügend. Zudem hängt die Wirkung des Nikotins stark vom Einzelnen ab. Fachleute wie Newhouse vermuten, dass kognitive Grundeigenschaften, Unterschiede im Hirnstoffwechsel und der individuellen Neuroanatomie eine entscheidende Rolle dabei spielen, ob und wie die Substanz auf das jeweilige Denkorgan wirkt.