Genetische Neurologische Erkrankungen: Ein umfassender Überblick

Neurologische Erkrankungen sind weit verbreitet und betreffen Millionen von Menschen weltweit. Viele dieser Erkrankungen haben genetische Ursachen, die oft komplex und schwer zu identifizieren sind. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über genetische neurologische Erkrankungen, einschließlich ihrer Ursachen, Diagnose und Behandlungsmöglichkeiten.

Einführung in die Neurogenetik

Die Neurogenetik ist ein interdisziplinäres Gebiet, das sich mit der Erforschung und Untersuchung der genetischen Ursachen neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen befasst. Ihr Ziel ist es, die Gene zu identifizieren, die für die Entwicklung und Funktion des Nervensystems von Bedeutung sind, sowie die Mechanismen ihrer Wechselwirkungen zu erkennen. Dies beinhaltet die Charakterisierung von Genen und Genprodukten, die für das Nervensystem relevant sind, die Aufklärung sowohl der genetischen Organisation als auch der Regulation der Genexpression und schließlich der molekularen Zusammenhänge auf funktioneller Ebene.

Die Neurogenetik ist keine isolierte Disziplin, sondern erfordert eine enge Zusammenarbeit verschiedener Fachbereiche wie Physiologie, Neurologie, Neuroanatomie, Humangenetik, Neuropathologie, Biochemie, Biophysik und Psychiatrie. Durch diese Zusammenarbeit können grundlegende Fragestellungen in der Neurobiologie geklärt und die genetischen Grundlagen physiologischer und gestörter Funktionen des Nervensystems besser verstanden werden.

Genetische Ursachen neurologischer Erkrankungen

Viele neurologische Erkrankungen haben eine genetische Komponente. Ca. 80% der seltenen Erkrankungen sind genetisch bedingt oder zumindest mitbedingt. Diese genetischen Ursachen können vielfältig sein und von einzelnen Genmutationen bis hin zu komplexen chromosomalen Veränderungen reichen. Eine neurogenetische Erkrankung entsteht durch Genveränderungen, welche die Differenzierung und Funktion des Neuroektoderms und seiner Derivate beeinflussen.

Es gibt zwei Haupttypen von neurogenetischen Erkrankungen:

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• Neurogenetische Erkrankungen Typ 1: Diese entstehen durch direkte Fehlfunktion derjenigen Gene, die im Ektoderm exprimiert werden.
• Neurogenetische Erkrankungen Typ 2: Diese manifestieren sich indirekt über Mutationen in Genen, die nicht im Nervensystem exprimiert werden.

Häufige Kategorien genetischer neurologischer Erkrankungen

Es gibt eine Vielzahl genetischer neurologischer Erkrankungen, die verschiedene Teile des Nervensystems betreffen können. Nachfolgend sind einige der häufigeren Krankheitsgruppen aufgeführt:

Entwicklungsstörungen im Neugeborenen- und Kindesalter

In der Neuropädiatrie sind in der Mehrzahl der Leiden einzelne oder mehrere genetische Faktoren an der kausalen Pathogenese der Entwicklungsstörung ursächlich beteiligt. Oftmals sind numerische und strukturelle Chromosomenstörungen nachweisbar sowie mitunter auch Gen-Mutationen, die monogen vererbte Syndrome bedingen (z.B. das relativ häufige Fragile X-Syndrom). Diagnostische Genpanels für Entwicklungsstörungen umfassen bis zu mehrere hundert Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden zunächst nur diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Genpanels separat oder in Kombination eingesetzt werden.

Neuromuskuläre Erkrankungen

Neuromuskuläre Erkrankungen betreffen die Muskulatur, die Vorderhornzellen des Rückenmarks oder die motorischen Endplatten und führen zum Leitsymptom der Muskelschwäche. Die Differentialdiagnostik neuromuskulärer Erkrankungen erfordert neben der eingehenden klinischen Untersuchung im Muskelzentrum den detaillierten Familienstammbaum, Elektrophysiologie sowie Muskelbiopsie mit spezialisierter (Immun-)Histologie. In vielen Fällen erlaubt jedoch lediglich die molekulargenetische Analyse die exakte Diagnose festzulegen.

Beispiele neuromuskulärer Erkrankungen sind die Dystrophinopathien (Morbus Duchenne, Becker), zahlreiche Formen der Gliedergürtel-Muskeldystrophien, Myotone Dystrophien, Muskelatrophien (spinale Muskelatrophie, SMA) und die spinobulbäre Muskelatrophie (Typ Kennedy; SBMA). Für die genannten und viele andere Erkrankungen dieses Formenkreises sind die Vererbungsmuster genau bekannt und die genetischen Defekte direkt nachweisbar. Sofern die klinische Diagnose weniger spezifisch bleibt, stehen mehrere Genpanels je nach Erkrankungsgruppe zur Verfügung.

Peripheres Nervensystem - Polyneuropathien

Die meisten Polyneuropathien sind nicht unmittelbar genetischen Ursprungs. Dennoch erlaubt oftmals nur die umfassende molekulargenetische Diagnostik eine eindeutige Festlegung der Diagnose bzw. der kausalen Pathogenese. Die hereditären Polyneuropathien sind durch Stoffwechsel- und Strukturdefekte bedingt; einige dutzend Gene (2017: >60) können bekanntermaßen mutiert sein, ohne dass die klinische Untersuchung incl. Labor eine Differentialdiagnostik erlauben würde. Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN oder CMT für Charcot-Marie-Tooth Erkrankung) werden je nach klinischem Verständnis in bis zu sieben Gruppen unterteilt. Abhängig von den klinischen Vorbefunden werden verschiedene umfangreiche Genpanels eingesetzt.

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Epilepsien

Epileptische Anfälle sind bedingt durch episodische Funktionsstörungen von Nervenzellen, die durch exzessive neurale Entladungen infolge gesteigerter Erregbarkeit ausgelöst werden. Epilepsie ist eine häufige, klinisch und genetisch sehr heterogene Erkrankung, die bis zu 1% der Bevölkerung betrifft. Ungefähr ein Drittel der Fälle beruht auf exogenen Faktoren (Traumata, Tumore, Infektionen, Toxine etc.).

Bei beinahe zwei Drittel der Epilepsien bleibt die Ätiologie weitgehend kryptogen oder idiopathisch und ist wahrscheinlich meist multifaktoriell bedingt. Zunehmend mehr offensichtlich monogen bedingte Epilepsie-Formen wie die der Frontallappenepilepsien oder progressiven myoklonischen Epilepsien können molekulargenetisch abgeklärt werden. Diagnostische Genpanels für Epilepsie umfassen bis zu mehrere hundert Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden zunächst nur diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Genpanels separat oder in Kombination eingesetzt werden.

Neurodegenerative Erkrankungen

Neurodegenerative Leiden sind mitunter monogen bedingte Erkrankungen des Kindes- bis Erwachsenenalters, die aufgrund vorzeitiger Degeneration bestimmter Zellen und Strukturen des Nervensystems zu entsprechenden neurologischen Symptomen führen. Hierzu zählt u.a. die Modellerkrankung Morbus Huntington, die autosomal-dominant vererbten spinozerebellären Ataxien incl. der Friedreich Ataxie. Daneben kann auch Morbus Alzheimer (Hälfte aller Demenzfälle; 4.-häufigste Todesursache in Industrieländern) in seinen allerdings seltenen hereditären Formen durch Mutationen in einigen Genen bestätigt werden, sofern nicht multifaktoriell bedingt.

Desweiteren können nach Mendel vererbte Parkinson-Formen sowie auch Amyotrophe Lateralsklerose angeführt werden. Aufgrund einer zentralen distalen Axonopathie im Rückenmark (Tractus corticospinalis, Hinterstränge) entstehen multiple Formen der hereditären spastischen Spinalparalyse, die gemäß unterschiedlicher Erbgänge weitergegeben werden. Aufgrund der extremen genetischen Heterogenität dieses klinischen Bilds kommen nach initialer Abklärung der häufigsten Typen zunehmend umfangreichere Genpanels in der DNA-Sequenzanalyse zum differentialdiagnostischen Einsatz. Trinukleotidblock-Expansionserkrankungen (M. Huntington, Spinocerebelläre Ataxien, FRAX-Syndrom etc.) werden durch Längenbestimmung des expandierten Blocks abgeklärt.

Phakomatosen (neurokutane Syndrome)

Haut und Nervensystem entwickeln sich jeweils aus dem Ektoderm. Neurokutane Syndrome zeichnen sich definitionsgemäß durch Symptomkombinationen mit unterschiedlichen Hautbefunden unter Beteiligung des peripheren und/oder zentralen Nervensystems aus.

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Beispiele für spezifische genetische neurologische Erkrankungen

Neben den oben genannten Kategorien gibt es eine Vielzahl spezifischer genetischer neurologischer Erkrankungen. Hier sind einige Beispiele:

• Friedreich-Ataxie: Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Frataxin-Gen verursacht wird. Sie führt zu fortschreitender Ataxie, Muskelschwäche und Herzproblemen.
• Frontotemporale Demenz mit Parkinson-Syndrom: Eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im MAPT-Gen verursacht wird. Sie führt zu Veränderungen im Verhalten, der Persönlichkeit und der Sprache sowie zu Parkinson-ähnlichen Symptomen.
• Gliedergürtel-Muskeldystrophie: Eine Gruppe von genetischen Muskelerkrankungen, die durch Mutationen in verschiedenen Genen verursacht werden. Sie führen zu Muskelschwäche und -abbau, insbesondere in den Schultern und Hüften.
• Glykogenose II (Morbus Pompe): Eine autosomal-rezessive Stoffwechselerkrankung, die durch Mutationen im GAA-Gen verursacht wird. Sie führt zu Muskelschwäche, Herzproblemen und Atemproblemen.
• Hereditäre neuralgische Amyotrophie: Eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im SEPT9-Gen verursacht wird. Sie führt zu plötzlichen Anfällen von starken Schmerzen, Muskelschwäche und -abbau in den Armen und Schultern.
• Morbus Huntington: Eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch eine Expansion des CAG-Repeats im HTT-Gen verursacht wird. Sie führt zu fortschreitenden Bewegungsstörungen, kognitiven Beeinträchtigungen und psychiatrischen Problemen.
• Spinale Muskelatrophie (SMA): Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im SMN1-Gen verursacht wird. Sie führt zu Muskelschwäche und -abbau, insbesondere in den Armen und Beinen.
• SYNE1-Ataxie: Eine rezessiv vererbte Bewegungsstörung, die durch Mutationen im SYNE1-Gen verursacht wird. Sie führt zu Koordinationsstörungen, verwaschenem Sprechen und Doppelsehen.

Neben den bereits genannten Beispielen gibt es noch weitere seltene genetische Erkrankungen, die neurologische Symptome verursachen können. Dazu gehören:

• CAD - Cold Agglutinin Disease (Kälteagglutininkrankheit): Eine seltene Autoimmunhämolyse, bei der das Immunsystem bei Kälteeinwirkung Antikörper gegen körpereigene rote Blutkörperchen bildet.
• Dunbar-Syndrom: Seltene chronische Durchblutungsstörung des Darms.
• Hereditäre Fruktoseintoleranz: Sehr seltene, autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch einen genetisch bedingten Enzymdefekt verursacht wird.
• MEN (Multiple Endokrine Neoplasie): Eine seltene, erblich bedingte Erkrankung, bei der es durch Genveränderungen zur Bildung mehrerer Tumoren in hormonbildenden Drüsen kommt.
• Phenylketonurie (PKU): Eine seltene, erbliche Stoffwechselerkrankung.
• Roberts-Syndrom: Eine sehr seltene genetische Erkrankung, die zu schweren Wachstumsstörungen und Fehlbildungen führt.
• Tay-Sachs-Krankheit: Eine seltene genetische Stoffwechselerkrankung.
• Treacher-Collins-Syndrom: Eine seltene genetische Erkrankung, die das Gesicht und den Schädelknochen betrifft.
• Turner-Syndrom: Eine seltene genetische Störung, die nur bei Frauen auftritt.
• Van-der-Woude-Syndrom: Eine seltene genetische Störung, die Fehlbildungen im Gesicht verursacht.

Diagnostische Verfahren

Die Diagnose genetischer neurologischer Erkrankungen kann eine Herausforderung sein, da viele dieser Erkrankungen selten sind und ähnliche Symptome aufweisen können. Eine sorgfältige Anamnese, neurologische Untersuchung und Familienanamnese sind wichtige erste Schritte.

Zusätzlich können verschiedene diagnostische Verfahren eingesetzt werden, um die Diagnose zu bestätigen und die spezifische genetische Ursache zu identifizieren:

• Molekulargenetische Analyse: Diese umfasst eine Vielzahl von Tests, die verwendet werden, um Mutationen in spezifischen Genen zu identifizieren. Die DNA-Diagnostik umfasst oftmals ein gestuftes Vorgehen, in dem zunächst die häufigsten Mutationen getestet werden, bevor durch umfangreiche und kostenintensive Panel-Verfahren auch die ganz seltenen genetischen Ursachen in parallelen Ansätzen eruiert werden.
• Genpanels: Diagnostische Genpanels für verschiedene neurologische Erkrankungen umfassen bis zu mehrere hundert Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden zunächst nur diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Genpanels separat oder in Kombination eingesetzt werden.
• Elektrophysiologische Untersuchungen: Elektrophysiologische Befunde können zur Klassifikation der einzelnen Erkrankungen beitragen.
• Bildgebende Verfahren: MRT (Magnetresonanztomographie) und PET (Positronen-Emissions-Tomographie) können verwendet werden, um Veränderungen im Gehirn und Nervensystem zu erkennen.
• Nerven- und Muskelbiopsie: Eine Nerven- oder Muskelbiopsie kann durchgeführt werden, um die Struktur und Funktion von Nerven- und Muskelgewebe zu untersuchen.
• Laboruntersuchungen: Laborparameter können zur Klassifikation der einzelnen Erkrankungen beitragen.

Behandlungsmöglichkeiten

Die Behandlung genetischer neurologischer Erkrankungen zielt in erster Linie darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Es gibt derzeit keine Heilung für die meisten dieser Erkrankungen, aber es gibt eine Reihe von Behandlungen, die helfen können, die Symptome zu kontrollieren.

Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören:

• Medikamente: Verschiedene Medikamente können eingesetzt werden, um Symptome wie Schmerzen, Muskelkrämpfe, Krampfanfälle und Depressionen zu lindern.
• Physiotherapie: Physiotherapie kann helfen, die Muskelkraft, Koordination und Beweglichkeit zu verbessern. Durchführung spezieller, für einzelne Erkrankungen sinnvoller Tests (z.B. Alberta Infant Motor Scale bei M.).
• Ergotherapie: Ergotherapie kann helfen, die Fähigkeit zu verbessern, alltägliche Aufgaben auszuführen.
• Sprachtherapie: Sprachtherapie kann helfen, die Sprach- und Kommunikationsfähigkeiten zu verbessern.
• Chirurgie: In einigen Fällen kann eine Operation erforderlich sein, um Fehlbildungen zu korrigieren oder andere Probleme zu beheben.
• Gentherapie: Für einige genetische neurologische Erkrankungen werden Gentherapien entwickelt, die das Potenzial haben, die zugrunde liegende genetische Ursache der Erkrankung zu korrigieren.

Das Zentrum für Seltene Neurologische Erkrankungen (ZSNE)

Das Zentrum für Seltene Neurologische Erkrankungen (ZSNE) ist ein spezialisiertes Zentrum am Universitätsklinikum Tübingen, das sich auf die Diagnose und Behandlung von Patienten mit seltenen genetischen neurologischen Erkrankungen konzentriert. Das ZSNE bietet Spezialambulanzen für familiär gehäuft vorkommende neurologische Erkrankungen und insbesondere für vererbte Bewegungsstörungen an.

Das Zentrum ist darauf spezialisiert, die genetischen Ursachen der seltenen Erkrankung aufzudecken und Patienten und Patientinnen mit genetisch bedingten neurologischen Erkrankungen zu betreuen. Aufgrund der wenigen Fälle und des komplexen Charakters seltener Erkrankungen, ist eine internationale Vernetzung besonders wichtig.

Patienten und Patientinnen mit neurologischen Erkrankungen mit ungeklärter Ursache und dem Verdacht auf eine seltene Erkrankung können sich an das ZSNE wenden. Die Überweisung erfolgt in der Regel durch den Facharzt. Kinder werden am Fachzentrum betreut, Erwachsene in der Neurologie.

Bedeutung der Forschung

Die Forschung spielt eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung des Verständnisses, der Diagnose und der Behandlung genetischer neurologischer Erkrankungen. Durch die Erforschung der genetischen Ursachen dieser Erkrankungen können Wissenschaftler neue Therapien entwickeln, die auf die zugrunde liegenden Mechanismen abzielen.

Die Deutsche Hirnstiftung unterstützt Forschungsansätze und Selbsthilfegruppen. Als Mitglied der Deutschen Hirnstiftung fördern Sie unsere Arbeit dauerhaft und nachhaltig. So ermöglichen Sie, dass unsere Informations- und Beratungsangebote für Betroffene kostenlos sind und weiter ausgebaut werden können.

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