Genetische Polyneuropathie: Therapieoptionen und Diagnose

Die genetische Polyneuropathie, auch bekannt als hereditäre Neuropathie, umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Schädigung der peripheren Nerven gekennzeichnet sind. Diese Schädigung führt zu einer Vielzahl von Symptomen, die von Empfindungsstörungen bis hin zu Muskelschwäche reichen können. Die genetische Grundlage dieser Erkrankungen bedeutet, dass sie von Generation zu Generation weitergegeben werden können.

Was ist Polyneuropathie?

Der Begriff "Polyneuropathie" stammt aus dem Griechischen und bedeutet "Erkrankung mehrerer Nerven". Bei den meisten Menschen beginnt die Polyneuropathie mit Reizerscheinungen im Sinne von Kribbelgefühlen, brennenden Mißempfindungen bis hin zu heftigen Schmerzen und Taubheitsgefühlen an den Füßen. Häufig beschrieben wird ein Schwellungsgefühl, unangenehmer Druck, Gefühl wie auf Watte zu gehen, ein Elektrisieren oder Stechen.

Ursachen und Häufigkeit

Die Polyneuropathie ist eine häufige neurologische Erkrankung, die Männer und Frauen gleichermaßen betrifft und mit zunehmendem Alter häufiger auftritt. Es gibt über 300 bekannte Ursachen für Polyneuropathie. In Deutschland sind etwa 35 % der Polyneuropathien auf Diabetes mellitus (Zuckererkrankung) und etwa 20 % auf Alkoholkonsum zurückzuführen. Die Ursache von etwa einem Viertel aller Polyneuropathien bleibt auch nach ausführlicher Abklärung ungeklärt. Genetisch bedingte Polyneuropathien sind ebenfalls bekannt, wobei nicht immer betroffene Familienmitglieder zu beobachten sind.

Symptome der Polyneuropathie

Die Symptome einer Polyneuropathie können vielfältig sein und hängen davon ab, welche Nerven betroffen sind. Im Allgemeinen unterscheidet man sensible, motorische und vegetative Polyneuropathien. Einige Menschen sind von mehreren Formen gleichzeitig betroffen. Die Erkrankung kann akut, sich schnell verschlechternd oder chronisch verlaufen.

• Sensible Polyneuropathie: Beeinträchtigungen der sensiblen Nerven können zu Empfindungsstörungen wie Ameisenlaufen, Brennen, Jucken, Taubheitsgefühlen oder Kribbeln führen. Auch ein vermindertes Temperatur- oder Schmerzempfinden ist möglich. Diese Form der Polyneuropathie macht sich vor allem an Füßen oder Händen bemerkbar.
• Motorische Polyneuropathie: Eine Schädigung der motorischen Nerven kann Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Muskelzucken oder Muskelkrämpfe verursachen.
• Vegetative Polyneuropathie: Eine vegetative Polyneuropathie kann zu Beschwerden wie Schwindel, Blasenschwäche, Durchfall oder verstärktem Schwitzen führen und betrifft die Organfunktionen.

Zusätzlich zu den körperlichen Symptomen können auch Erschöpfungszustände auftreten. Häufig leiden die Betroffenen unter brennenden, schneidenden oder stechenden Schmerzen.

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Genetische Polyneuropathien im Detail

Die erbliche (hereditäre) motorisch-sensorische Neuropathie (HMSN) ist eine Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen der peripheren Nerven, die langsam fortschreitend zugrunde gehen (degenerieren). Die auch Charcot-Marie-Tooth-Syndrom (CMT) genannte Erkrankung ist durch eine zunehmende Muskelschwäche gekennzeichnet, die - beginnend bei den Füßen - zu Muskelschwund (Atrophie) und Bewegungseinschränkungen der Extremitäten führt.

Klinik der HMSN/CMT

Der Krankheitsbeginn ist in jedem Lebensalter möglich, liegt jedoch meistens in der Kindheit oder im Jugendalter. Der klassische CMT-Patient klagt in erster Linie über eine Schwäche der Fuß- und Zehenheber. Der Schuhkauf ist erschwert durch den oft ausgeprägt hohen Rist mit Hohlfuß und gelegentlich auch Hammerzehenbildung. Durch die zusätzliche Schwäche der Peronealmuskulatur kommt es oft zum Überknöcheln und auch zu gelegentlichen Stürzen mit Verletzungen.

Bei fortgeschrittener Parese zeigt sich das typische Bild des Steppergangs. Im Krankheitsverlauf tritt häufig auch eine Muskelschwäche in den Händen auf. Die Patienten klagen über feinmotorische Probleme. Je nach genetischer Ursache finden sich zusätzlich distale sensible Störungen, die meistens die Oberflächensensibilität betreffen. Bei einzelnen genetischen Formen ist aber auch durch ein reduziertes Schmerzempfinden die Verletzungsgefahr erhöht, Wunden heilen verzögert oder auch gar nicht ab und es bilden sich tiefe Fußulzera. Bei anderen CMT-Patienten können wiederum starke neuropathische Schmerzen vorherrschen. Auch andere Zusatzsymptome wie z. B. Heiserkeit durch Stimmbandlähmung, Hypakusis, Sehstörungen u. a. kommen bei seltenen Genotypen vor.

Elektrophysiologische Klassifikation der HMSN/CMT

Die zugrunde liegende Pathologie der peripheren Nerven wurde einige Jahrzehnte nach der Erstbeschreibung durch histologische Untersuchungen belegt. Bereits damals erkannte man, dass manche Formen der hereditären motorisch-sensiblen Neuropathien (HMSN) überwiegend durch eine Schädigung der Myelinscheide (= CMT1/HMSN Typ 1, demyelinisierende Form) bzw. andererseits durch primär axonale Schädigung (= CMT2/HMSN Typ 2, axonale Form) erklärt werden können.

In den 1970er- bis 1980er-Jahren wurden diese Störungen der peripheren Nerven dann auch durch elektroneurografische Untersuchungen bestätigt. Die demyelinisierende Form (CMT1) geht mit einer erheblichen Verlangsamung der peripheren Nerven einher (<38 m/s), bei axonalen Formen (CMT2) zeigt sich eine Verminderung der Amplituden der motorischen Nerven, bei noch normaler oder nur wenig veränderter Nervenleitgeschwindigkeit (>38 m/s). Als Referenznerv für die Unterteilung in die CMT1 und CMT2 wird der motorische N. medianus bzw. N. ulnaris herangezogen. Bei der HMSN sind auch die sensiblen Nerven entsprechend verändert. In der Elektromyografie (EMG) finden sich chronisch neurogene Veränderungen. Rege Spontanaktivität gibt Hinweise auf eine progressive Verlaufsform, wie sie v. a. bei den spät beginnenden Formen häufig vorkommt. Bei Patienten mit HINT1-Mutationen sind repetitive Entladungen häufig. Auf Befragung geben diese Patienten auch oft Muskelkrämpfe bzw eine Myotonie in den Händen an.

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Genetik der HMSN/CMT

Nach der Erstbeschreibung der Erkrankung wurde bald klar, dass - trotz des gleichen oder ähnlichen klinischen Erscheinungsbilds - wohl unterschiedliche genetische Ursachen maßgebend sind. Dies bestätigte sich dann auch im Laufe der 1980er- und 1990er-Jahre, in denen genetische Untersuchungen die zugrunde liegenden Mutationen mehr und mehr aufdeckten.

Dominante Mutationen in den wichtigen, vorwiegend in Schwann-Zellen exprimierten Myelingenen des peripheren Nervensystems PO/MPZ ("myelin protein zero gene") und PMP22 ("peripheral myelin protein 22 gene") erwiesen sich neben dem GJB1 ("gap junction beta-1-gene") als die führenden Gene bei hereditären Neuropathien. Die genetische Aufklärung der primär axonalen Formen gestaltete sich jedoch schwieriger, nicht zuletzt aufgrund der sehr unterschiedlichen, komplexen Wirkungsmechanismen in den Nervenzellen, in denen Fehlfunktionen zum Krankheitsbild führen. Als Hauptgen gilt hier v. a. MFN2 ("mitofusin 2 gene") bei den dominanten Formen.

Überraschenderweise wurden im Laufe der letzten 30 Jahre immer mehr Gene identifiziert, die in der Pathogenese der hereditären Polyneuropathien eine Rolle spielen. So sind bis heute Mutationen in mehr als 80 Genen bekannt, die entweder in heterozygoter Form bereits krankheitskausal sind oder aber bei autosomal rezessiver bzw. x-gebundener Vererbung zur CMT-Erkrankung führen. Auch in Österreich, wo man von ca. 4000 CMT-Patienten ausgeht, sind in bereits mehr als 40 Genen Mutationen als Ursache für die CMT-Erkrankung identifiziert worden. Wie auch international kommt die demyelinisierende CMT1A am häufigsten vor, gefolgt von der an sich selteneren distalen hereditären motorischen Neuropathie Typ 5 (dHMN-V) mit Mutation im BSCL2 ("Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy gene")-Gen. Diese ist bedingt durch die Founder-Mutation Asn88Ser, deren Ursprung bis ins späte 17. Jahrhundert zurückverfolgt werden konnte. Nicht nur bei dieser speziellen genetischen Form, sondern auch bei anderen genetischen Subtypen besteht manchmal eine asymmetrische Verteilung der Muskelatrophie. Auch finden sich bei der dHMN-V meist lebhafte Muskeleigenreflexe der unteren Extremitäten.

Viele genetische Ursachen wurden im Zuge von Familienuntersuchungen (Koppelungsanalysen) zunächst im Genom lokalisiert und durch schrittweise Testung von Kandidatengenen schließlich geklärt. Auch fanden zeitgleich umfassende Genotyp-Phänotyp -Studien statt, durch die es möglich wurde, Besonderheiten für einzelne genetische Untertypen hervorzuheben. So erfolgte auch die Abgrenzung der distalen rein bzw. überwiegend hereditären motorischen Neuropathien (dHMN) bzw. jener Untergruppe, bei der überwiegend sensible und/oder autonome Nervenfasern (= hereditäre sensibel-autonome Neuropathie, HSN bzw HSAN) betroffen sind. Alle Erbgänge sind möglich, jedoch überwiegen bei uns dominante Formen, in Ländern mit einem höheren Anteil an Konsanguinität stehen jedoch rezessive Formen im Vordergrund. Nicht selten tritt aber die CMT-Erkrankung auch sporadisch auf.

Genetische Diagnostik der HMSN/CMT

Trotz immenser Verbesserung der technischen Möglichkeiten, die uns nun für die genetische Diagnostik zur Verfügung stehen - insbesondere durch das seit einigen Jahren entwickelte Next Generation Sequencing (NGS), das mittlerweile nicht nur in der Forschung, sondern auch für die rasche Routinediagnostik angewandt wird - gelingt es weiterhin bei nahezu 50 % der CMT Patienten nicht, den Genotyp zuzuordnen. Da das Wissen um den Genotyp für die Beratung der Patienten hinsichtlich des zu erwartenden Krankheitsverlaufs wichtig ist, ist die Zuordnung zur zugrunde liegenden genetischen Abweichung von entscheidender Bedeutung. Sie ist ebenso für junge Patienten mit Kinderwunsch essenziell, um durch Bestätigung der genetischen Diagnose in Bezug auf das zu erwartende Vererbungsrisiko beraten zu können. Auch ist in schweren Fällen eine Präimplantationsdiagnostik nur dann möglich, wenn die genetische Ursache eindeutig zugeordnet werden kann.

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Die genetische Abklärung wird in Österreich bereits an mehreren Institutionen bzw. Labors angeboten und kann vom Facharzt für Neurologie, Orthopädie oder Humangenetik nach entsprechender genetischer Beratung veranlasst werden. Die Auswahl des genetischen Tests (Einzelgenanalyse, NGS mit Panel oder "whole exome sequencing", etc) erfolgt individuell in Abhängigkeit vom klinisch-elektrophysiologischen Phänotyp, von der Größe des vermutlich mutierten Gens und vorhandenen Vorbefunden. Durch die mittlerweile kostengünstige Testung mittels NGS-Methoden ist die bisher meist angewandte Sanger-Sequenzierung einzelner CMT-Gene deutlich in den Hintergrund gerückt.

Diagnose von Polyneuropathie

Die Diagnostik und Therapie der Polyneuropathie fallen in das Fachgebiet des Neurologen. Am Anfang stehen eine genaue Erhebung der Vorgeschichte (Anamnese) und eine fachärztliche, klinisch-neurologische Untersuchung. Auch eine psychiatrische Untersuchung ist zur Abgrenzung notwendig.

Danach erfolgt die Untersuchung der peripheren Nerven mit elektrophysiologischen Methoden. Hierbei werden überwiegend die Nervenleitgeschwindigkeit und die Reizantwortstärke der betroffenen Nerven vermessen. Begleitet wird dies durch ein EMG (Elektromyographie- elektrische Untersuchung der betroffenen Muskeln mit einer Nadel).

Danach erfolgt eine laborchemische Abklärung der wichtigsten Ursachen aus dem Blut. Klärt man die wichtigsten 35-40 Ursachen ab, so beinhaltet dies ca. 80 % aller betroffenen Patienten. Bei Verdacht auf eine entzündliche Erkrankung sollte das Nervenwasser (Liquor) untersucht werden. Eine Kernspintomographie der Lendenwirbelsäule oder Halswirbelsäule ist erforderlich, wenn gleichzeitig dort eine zusätzliche Erkrankung z.B. ein enger Spinalkanal vermutet wird. Die wichtigsten genetischen Ursachen lassen sich durch genetische Untersuchungen aus dem Blut heraus abklären. Diese Untersuchungen sind jedoch teuer und werden daher nicht routinemäßig durchgeführt. Eine Untersuchung eines operativ entfernten Teils eines betroffenen Nervens (Biopsie) ist heutzutage nur in Ausnahmen notwendig.

Bei einem konkreten Verdacht auf eine Polyneuropathie erfolgt die Untersuchung bei Neurolog:innen. Der Untersuchungsablauf beginnt meist mit einer körperlichen Untersuchung. Zusätzlich können elektrische Messungen an Nerven und Muskeln vorgenommen werden, eine so genannte Elektroneuromyographie. Dabei kann die Nervenleitgeschwindigkeit gemessen oder die Reaktion der Muskeln auf einen Reiz überprüft werden. Wird eine Polyneuropathie diagnostiziert, ist es wichtig, die Ursache der Erkrankung zu finden.

Therapieoptionen bei Polyneuropathie

Die häufig auch von Ärzten verbreitete Aussage: "Bei Polyneuropathie kann man nichts machen", ist falsch. Es gibt viele therapeutische Ansätze. Verbesserungen sind fast regelmäßig möglich. Auch eine Ausheilung ist nicht selten erzielbar.

Das primäre Ziel der Behandlung ist die Ausschaltung der Ursache der Polyneuropathie. Die bedeutet z.B. einen Diabetes mellitus optimal mit Medikamenten einzustellen. Medikamente, die eine Polyneuropathie verursachen, müssen abgesetzt oder ausgetauscht werden, insofern sie nicht aus anderem Grund unabdingbar notwendig sind. Eine toxische Exposition, beispielsweise durch Schwermetalle oder Umweltgifte, muss beendet werden. Ist Alkohol die Ursache der Polyneuropathie, so muss vollständige, lebenslange Abstinenz eingehalten werden. Auch kleinere Mengen Alkohol können eine Verschlechterung herbeiführen oder eine Ausheilung verhindern, da das Nervensystem bereits vorgeschädigt ist. Alkoholabstinenz ist immer eine Voraussetzung für eine Verbesserung oder Ausheilung der Symptomatik.

Für die Behandlung der Schmerzen oder unangenehmen Missempfindungen stehen mehrere Medikamente zur Verfügung. Liegt eine entzündliche Ursache der Polyneuropathie vor, so können Cortison-Infusionen, Plasmapherese (umgangssprachlich - Blutwäsche) oder die Gabe von Immunglobulinen zu einer Linderung oder gar Ausheilung führen. Die Notwendigkeit der Anwendung dieser Medikamente oder Verfahren zu beurteilen ist Sache des neurologischen Experten. Missempfindungen und Schmerzen können überdies mit einer Neural-Akupunktur behandelt werden. Lähmungen und Muskelschwund, Gleichgewichtsstörungen und Gangstörungen können mit einer spezifischen Physiotherapie behandelt werden. Diese kann gegebenenfalls um elektrische oder magneto-elektrische Stimulationverfahren ergänzt werden.

Spezifische Therapieansätze bei HMSN/CMT

Die HMSN ist zwar nicht heilbar, mit einer individuell an Form der Erkrankung und Beschwerden angepassten Therapie können wir jedoch Symptome lindern und Folgebeschwerden wie dauerhafte Bewegungs- und Funktionseinschränkungen von Gelenken (Kontrakturen) vermeiden und behandeln. Dafür stehen eine Reihe von physiotherapeutischen, orthopädischen und medikamentösen bis hin zu chirurgischen Verfahren zur Verfügung. Unsere Experten berücksichtigen bei der Wahl der Therapie alle geeigneten Behandlungsmöglichkeiten und besprechen diese ausführlich mit Ihnen.

Um die Muskelkraft und Beweglichkeit möglichst lange zu erhalten und Fehlstellungen von Gelenken zu vermeiden, ist die aktive Physiotherapie besonders wichtig. Liegen starke Lähmungen (Plegien) in Armen oder Beinen vor, können unsere Spezialisten passive Techniken zur Unterstützung und Vorbeugung von Kontrakturen einsetzen. Bei stark betroffenen Händen können Schreib- und Esshilfen eingesetzt werden. Zusätzlich trainieren unsere Spezialisten der Ergotherapie mit Ihrem Kind die Feinmotorik sowie den Umgang mit Hilfsmitteln. Operative Verfahren können infrage kommen, um bestimmte Beschwerden zu behandeln oder Folgeerkrankungen zu vermeiden. So können wir bei Hammerzehen der Gefahr einer Geschwürbildung am Großzehenballen operativ vorbeugen oder operative Korrekturen am Fuß vornehmen, um Verrenkungen und Fehlhaltungen zu verhindern. In manchen Fällen können wir stark zerstörten Gelenken in sogenannten Versteifungsoperationen wieder Halt geben und dadurch Schmerzen beheben.

Weitere Therapieansätze

• Schmerztherapie: Antidepressiva und bestimmte Medikamente, die ursprünglich für Epilepsien entwickelt wurden (Antikonvulsiva), können zur Schmerzlinderung eingesetzt werden. Bei ausgeprägten Schmerzen sind womöglich Opioide angezeigt, die jedoch nur für kurze Zeit verschrieben werden, da sie zu einer Abhängigkeit führen können.
• Physiotherapie und Ergotherapie: Diese Therapien unterstützen bei ungünstigen Bewegungsabläufen oder Gleichgewichtsstörungen sowie bei der Regeneration akuter Polyneuropathien.
• Hilfsmittel: Spezielle Schienen, sogenannte Orthesen, helfen Betroffenen mit Muskellähmungen dabei, Hände und Füße beweglich zu halten.
• Capsaicin-Pflaster: Capsaicin, der Wirkstoff der Chilischoten, hat sich in Studien als erfolgversprechendes Mittel gegen Polyneuropathie erwiesen. Es betäubt den schmerzenden Bereich, steigert die Durchblutung und scheint sogar die Neubildung kleiner Nervenfasern anzuregen.
• Elektrotherapie: Bei der Elektrotherapie werden die Nerven durch Impulse aus einem speziellen Gerät so stimuliert, dass Erkrankte statt Schmerzen ein leichtes Kribbeln spüren. Von außen lässt sich dies durch ein TENS-Gerät erreichen.
• Akupunktur: Wie die gezielten Reize der Akupunktur die Nerven beleben, ist noch ungeklärt.

Tipps für die Vorsorge und mehr Lebensqualität

Eine Polyneuropathie kann die Lebensqualität beeinträchtigen. Die folgenden Tipps können das Wohlbefinden steigern und Risiken minimieren:

• Blutzucker kontrollieren: Menschen mit Diabetes sollten regelmäßig ihren Blutzucker kontrollieren und ärztlich verordnete Medikamente einnehmen.
• Füße kontrollieren: Eine Polyneuropathie an Beinen oder Füßen erhöht das Risiko für Fußgeschwüre. Eine regelmäßige Kontrolle auf Wunden ist daher wichtig.
• Bewegen: Menschen mit Polyneuropathie können bei Schmerzen und Missempfindungen von verschiedenen Angeboten wie Aquagymnastik oder Gehtraining profitieren.
• Regelmäßige Kontrolle der Füße auf Druckstellen
• Tragen von bequemem Schuhwerk
• Meidung von Druck
• Nutzung professioneller Fußpflege
• Verbesserung des Lebensstils mit regelmäßiger körperlicher Betätigung

Ausblick

Erfreulicherweise ist in den letzten Jahren die CMT-Erkrankung auch in Österreich deutlich bekannter geworden. Ziel ist es, dass nicht nur Orthopäden und Neurologen, die die häufigsten Ansprechpartner der CMT-Patienten sind, das Krankheitsbild kennen, verstehen und abklären können, sondern dass auch Allgemeinmediziner, Schulärzte sowie Krankenversicherungen etc. das Wesen dieses Krankheitsbildes erfassen und verstehen können.

Auch wenn eine ursächliche Therapie bisher noch nicht zur Verfügung steht, besteht dennoch zumindest für einzelne Subtypen berechtigter Grund zur Hoffnung, dass CMT zukünftig nicht nur symptomatisch durch Physiotherapie, Schmerzmittel und orthopädische Hilfsmittel wie Orthesen und Schuhanpassung behandelt werden kann, sondern auch, dass durch kausale Therapien der Krankheitsverlauf zumindest verzögert oder auch gestoppt werden kann.

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