Glutamat-exzitatorische Synapsenfunktion: Eine umfassende Übersicht

Einführung

Glutamat ist der am häufigsten vorkommende exzitatorische Neurotransmitter im menschlichen Körper und spielt eine entscheidende Rolle bei der Neurotransmission im Gehirn. Diese Aminosäure ist nicht nur für grundlegende Funktionen wie Motorik, Gedächtnis und Sinneswahrnehmung unerlässlich, sondern auch an komplexen Prozessen wie Lernen und Appetitregulation beteiligt. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Aspekte der Glutamat-exzitatorischen Synapsenfunktion, von der Glutamat-Definition und -Synthese bis hin zu den verschiedenen Rezeptortypen und ihrer Beteiligung an neurologischen Erkrankungen.

Glutamat: Definition und Unterscheidung zwischen exogenem und endogenem Glutamat

Glutamat, das Salz der Glutaminsäure, ist eine nicht-essentielle Aminosäure, die sowohl endogen im Körper produziert als auch exogen über die Nahrung aufgenommen werden kann. Beispiele für natürlich glutamathaltige Lebensmittel sind Parmesan, Tomaten und Soja.

• Endogenes Glutamat: Wird im Körper selbst hergestellt und fungiert als Neurotransmitter.
• Exogenes Glutamat: Wird über die Nahrung aufgenommen und ist in der Lebensmittelindustrie als Geschmacksverstärker bekannt, der den Umami-Geschmack anspricht. Es liegt meistens in der Form von Mononatriumglutamat vor.

Die Unterscheidung zwischen exogenem und endogenem Glutamat ist wichtig, da sie unterschiedliche Rollen im Körper spielen und unterschiedliche Auswirkungen auf die Gesundheit haben können.

Exogenes Glutamat: Geschmack, Verwendung und potenzielle Bedenken

Exogenes Glutamat wurde erstmals 1908 von dem japanischen Wissenschaftler Kikunae Ikeda aus Algen isoliert. Es ist als Zusatzstoff bekannt, der den Geschmack von Lebensmitteln intensivieren soll. Dieser Geschmack wird als Umami beschrieben, was auf Japanisch "köstlich" bedeutet. Mononatriumglutamat wird häufig verwendet, um Speisen herzhafter zu machen und den Appetit anzuregen.

Kennzeichnung und versteckte Quellen

Ob Glutamat in Lebensmitteln enthalten ist, kann man an der Zutatenliste erkennen. Hersteller müssen dies aufführen, aber es kann verschiedene Bezeichnungen haben, die Verbraucher nicht immer sofort als Glutamat identifizieren. Unter diesen E-Nummern wird Glutamat aufgelistet: E620 (L-Glutaminsäure), E621 (Mononatriumglutamat), E622 (Monokaliumglutamat), E623 (Calciumdiglutamat), E624 (Monoammoniumglutamat) und E625 (Magnesiumdiglutamat). Es kann aber auch sein, dass entweder Hefe oder Hefeextrakt statt Glutamat auf der Zutatenliste steht.

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Ungesundes Glutamat? Mythen und Fakten

Der Glaube, dass exogenes Glutamat Krebs, Parkinson oder Alzheimer auslöst, konnte bisher nicht wissenschaftlich bewiesen werden. Dass exogenes Glutamat die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, bestärkt die These, dass es nicht schädlich ist, glutamathaltige Lebensmittel zu essen. Daher gibt es bei gesunden Menschen keinen Grund zur Sorge, dass exogenes Glutamat Hirnschäden auslösen könnte. Allgemein gilt: Glutamat in Maßen konsumieren ist nicht schädlich.

Ursprung der Glutamat-Angst

Die Angst vor dem angeblich schädlichen Glutamat hat ihren Ursprung 1968 in einem Leserbrief in einer wissenschaftlichen Fachzeitschrift. In diesem Leserbrief beschrieb ein japanisch-amerikanischer Arzt, dass er nach dem Besuch in einem chinesischen Restaurant unter Kribbeln, Taubheit, allgemeiner Müdigkeit und Herzklopfen litt. Er verdächtige Glutamat als Übeltäter. Durch einen Zeitungsartikel über das "Chinese Restaurant Syndrome", wie sich der ursprüngliche Leserbrief nannte, wurde in der Bevölkerung Verwirrung gestiftet.

Glutamat-Allergie? Eine Pseudoallergie

Aus dem "Chinese Restaurant Syndrome" ist ebenfalls die Idee einer Glutamat-Allergie entstanden. Die Symptome, die diese Allergie hervorrufen sollen, sind unter anderem Kopfschmerzen, Hautrötungen und Magen-Darm-Beschwerden. Da Allergietests allerdings keine Immunreaktionen auf Glutamat nachweisen können, gilt es nicht als Allergie, sondern als sogenannte Pseudoallergie. Strittig ist immer noch, ob Glutamat überhaupt der Auslöser für diese Symptome ist. Wissenschaftliche Beweise gibt es auch hierfür nicht. Somit kann auch an der Existenz einer Glutamat-Allergie gezweifelt werden.

Glutamat als Neurotransmitter: Synthese, Funktion und Rezeptoren

Als endogenes Glutamat wirkt es im Körper als Neurotransmitter. Neurotransmitter sind Botenstoffe, die als Überträger von elektrischen Signalen zwischen Nervenzellen (Neuronen) vermitteln.

Glutamat-Synthese

Endogenes Glutamat kann auf zwei Wegen gebildet werden:

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1. Glutamat wird aus α-Ketoglutarat und Ammoniak durch die Glutamatdehydrogenase gebildet.
2. Glutamat wird aus Glutamin durch die Glutaminase nach Aufnahme in die Nervenendigung synthetisiert. Glutamin wurde zuvor in den Gliazellen aus Glutamat synthetisiert. Es besteht also ein Glutamat-Glutamin-Zyklus.

Gliazellen sind Zellen des Nervensystems, die neben den Nervenzellen an der Signalweiterleitung beteiligt sind und verschiedenste Aufgaben übernehmen.

Funktionen von Glutamat

Glutamat übermittelt im menschlichen Körper viele, verschiedene wichtige Informationen. Es ist sogar der bedeutendste und am häufigsten auftretende, exzitatorische (erregende) Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS) des Menschen. Glutamat ist fast im ganzen Gehirn wirksam und ist daher an vielen bedeutenden Funktionen beteiligt:

• Motorik
• Gedächtnis- und Lernfähigkeit
• Sinneswahrnehmungen
• Appetitregulation

Allerdings spielt Glutamat nicht nur im ZNS eine wichtige Rolle, sondern auch im peripheren Nervensystem (PNS). Beispielsweise kommt Glutamat in afferenten Neuronen vor, die Signale vom Körper zum ZNS leiten. Deshalb ist Glutamat auch essentiell bei der Schmerzsignalübertragung.

Glutamatrezeptoren: Ionotrop und metabotrop

Glutamat bindet an speziellen Glutamatrezeptoren, die sich vor allem an postsynaptischen Membranen von Neuronen befinden. Der Glutamatrezeptor ist ein Transmembranprotein. Glutamatrezeptoren werden in ionotrop und metabotrop eingeteilt.

Ionotrope Glutamatrezeptoren

Ionotrope Glutamatrezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die sich öffnen, wenn Glutamat an sie bindet. Zu den wichtigsten ionotropen Glutamatrezeptoren gehören:

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• NMDA-Rezeptoren: NMDA-Rezeptoren nehmen bei Lernprozessen bzw. bei der Langzeitpotenzierung eine wichtige Rolle ein. Damit NMDA-Rezeptoren ihre Ionenkanäle öffnen, müssen drei Voraussetzungen gegeben sein:

  1. Glutamat bindet an den Rezeptor.
  2. Glycin bindet an den Rezeptor.
  3. Die postsynaptische Membran muss depolarisieren, damit Magnesium-Ionen den Kanal nicht mehr blockieren können.

• AMPA-Rezeptoren: Hauptsächlich AMPA- und Kainat-Rezeptoren tragen zu einer schnelleren Signalweiterleitung im ZNS bei. Sind AMPA-Rezeptoren inaktiv, ist ihr Ionenkanal geschlossen. Sie werden durch Glutamat aktiviert, indem es an den Rezeptor bindet. Dadurch wird der Ionenkanal geöffnet und Kalium- und Natrium-Ionen können die postsynaptische Membran durchqueren.

• Kainat-Rezeptoren: AMPA- und Kainat-Rezeptoren werden auch oft als Nicht-NMDA-Rezeptoren zusammengefasst. Nicht-NMDA-Rezeptoren sind durchlässiger für K+ und Na+-Ionen, während NMDA-Rezeptoren für Ca2+-Ionen durchlässiger sind. Calciumionen wirken intrazellulär als second messenger und aktivieren verschiedenste Signalkaskaden.

Metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluR)

Metabotrope Glutamatrezeptoren sind an G-Protein gekoppelte Rezeptoren, die eine langsame synaptische Übertragung vermitteln. Bisher sind acht verschiedene Rezeptoren bekannt: mGluR1 - mGluR8. Sie können in drei Gruppen (I-III) eingeteilt werden:

• Gruppe I: mGluR1, mGluR5 stimulieren die Phospholipase C (PLC) und sind meistens an der postsynaptischen Membran lokalisiert.
• Gruppe II: mGluR2, mGluR3 inhibieren (hemmen) die Adenylatcyclase (AC) und sind hauptsächlich an präsynaptischen Membranen zu finden.
• Gruppe III: mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGluR8 inhibieren (hemmen) die Adenylatcyclase (AC) und sind hauptsächlich an präsynaptischen Membranen zu finden.

Hemmung von Glutamat und Gleichgewicht im Nervensystem

Der Gegenspieler von Glutamat ist GABA (γ-Aminobuttersäure) und ist ebenfalls ein Neurotransmitter. GABA hemmt die Glutamatrezeptoren, indem es an diesen bindet. Im Gegensatz zu Glutamat ist GABA das biogene Amin der Glutaminsäure und wirkt inhibierend. Bindet GABA an GABA-Rezeptoren, wird die Freisetzung von Glutamat in den synaptischen Spalt gehemmt. Normalerweise sollten GABA und Glutamin im Gleichgewicht sein, damit es nicht zur Übererregung der Nervenzellen kommt.

Glutamat-Dysfunktion und neurologische Erkrankungen

Störungen des Glutamat-Systems können zu einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen führen. Eine Überstimulation von Glutamatrezeptoren, insbesondere NMDA-Rezeptoren, kann zu Exzitotoxizität führen, einem Prozess, bei dem Nervenzellen durch übermäßige Stimulation geschädigt oder zerstört werden.

Exzitotoxizität und akute Hirnschäden

Bei akuten Hirnschäden wie Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma kommt es zu einer massiven Glutamat-Freisetzung und einer Überstimulation von NMDA-Rezeptoren. Dies führt zu einem Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration, der verschiedene Enzyme aktiviert und die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) auslöst. Diese ROS können die Zellmembran schädigen, den Nukleinsäure-Abbau fördern und den Energiestoffwechsel stören.

Chronische neurodegenerative Erkrankungen

Verschiedene neurologische Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Chorea Huntington werden ebenfalls mit NMDA-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht.

• Morbus Alzheimer: Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Symptome einer Alzheimer-Erkrankung unter anderem durch ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau von β-Amyloid entstehen. β-Amyloid vermindert die Langzeitpotenzierung und damit die Gedächtnisbildung, indem es die Glutamat-Aufnahme in Astrozyten verhindert und extrasynaptische GluN2B-Rezeptoren aktiviert.
• Schizophrenie: Bei der Erkrankung Schizophrenie wird vermutet, dass für einige Formen eine Überaktivität von dopaminergen Zellgruppen verantwortlich ist.
• Morbus Parkinson: Bei Morbus Parkinson kommt es zum Untergang von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra, was zu einer vermehrten Hemmung innerhalb der Basalganglienschleife und einer Verlangsamung der Motorik führt.
• Autismus-Spektrum-Störung: neurologische Entwicklungsstörung, die durch reduzierte soziale Fähigkeiten, eingeschränkte Interessen und soziale Interaktionen sowie sich wiederholende und stereotype Verhaltensweisen gekennzeichnet ist.

Energiemangel und Glutamatfreisetzung

Bei Energiemangel im Gehirn, beispielsweise durch einen Schlaganfall, kommt es zu einer ungewöhnlichen Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat. Diese ungewöhnlichen Glutamatfreisetzungen verstärken sich selbst und tragen so zur Schädigung von Nervenzellen bei.

Therapeutische Ansätze zur Modulation des Glutamat-Systems

Die Modulation des Glutamat-Systems ist ein wichtiger Ansatz zur Behandlung verschiedener neurologischer Erkrankungen.

NMDA-Rezeptor-Antagonisten

Durch die Blockade von NMDA-Rezeptoren versucht man, eine neuroprotektive Wirkung zu erreichen. Therapeutisch eingesetzt werden unter anderem unkompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonisten wie Memantin, das zur Therapie der mittelschweren und schweren Demenz zugelassen ist. Auch der strukturverwandte Wirkstoff Amantadin wird bei Morbus Parkinson eingesetzt.

Subtyp-spezifische Antagonisten

Um das Nebenwirkungsprofil von Substanzen wie Ketamin und PCP zu senken, wurden Subtypen-spezifische Antagonisten entwickelt. Der wichtigste Vertreter unter den nichtkompetitiven GluN2B-Antagonisten ist Ifenprodil, für den eine neuroprotektive Wirkung gezeigt werden konnte.

Glutamat-Modulatoren

Der Glutamat-Modulator Acamprosat wird zur Rückfallprophylaxe bei alkoholabhängigen Patienten eingesetzt. Acamprosat bindet im Kanal des NMDA-Rezeptors und wirkt hier als Partial-Co-Agonist. In geringen Konzentrationen steigert er die NMDA-Rezeptor-Aktivität, in hohen Konzentrationen senkt er sie jedoch und wirkt somit der Übererregung und dem Verlangen entgegen.

Die Rolle von Zink im Glutamat-System

Zink spielt eine wichtige Rolle bei der Modulation der Glutamat-Signalübertragung. Es kann sowohl die hemmende Glyzinantwort verstärken als auch die Glutamat-verursachte Erregbarkeit von Nervenzellen hemmen.

Zink und Glyzinrezeptoren

In der Arbeitsgruppe von Betz und Laube konnte mit Zn2+ eine starke Potenzierung der hemmenden Glyzinantwort in kultivierten Neuronen nachgewiesen werden. Der Verlust der Zn2+-Bindung führt in der genetisch veränderten Maus zu Krämpfen, einem erhöhten Muskeltonus und einer verstärkten Schreckreaktion.

Zink und NMDA-Rezeptoren

Zn2+-Konzentrationen im niedrigen mikromolaren Bereich bedingen beim klassischen NMDAR eine Hemmung der Glutamat-verursachten Erregbarkeit von Nervenzellen.

Glutamat-Transporter: Schlüssel zur Aufrechterhaltung der Homöostase

Glutamat-Transporter, insbesondere die Excitatory Amino Acid Transporters (EAATs), spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Glutamat-Homöostase im synaptischen Spalt. Sie entfernen Glutamat aus der Synapse und verhindern so eine Überstimulation der Rezeptoren und Exzitotoxizität.

Struktur und Funktion der EAATs

EAATs kombinieren zwei Transportprozesse in einem Proteinmolekül: den sekundär-aktiven Transport von Glutamat und die Diffusion von Chloridionen durch einen Kanal.

Bedeutung für neurologische Erkrankungen

Störungen der Glutamat-Transporterfunktion werden mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Schlaganfall, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Epilepsie und Gleichgewichtsstörungen.

Synapsen: Die Grundlage der neuronalen Kommunikation

Eine Synapse ist der Verbindungsbereich zwischen zwei Zellen, meist Nervenzellen. Ihre Funktion ist das Übertragen von chemischen oder elektrischen Signalen von einer Nervenzelle zu ihrer Nachbarzelle.

Aufbau und Funktion der Synapse

Eine Synapse besteht aus drei Bereichen:

• Präsynapse: Sendet das Signal.
• Synaptischer Spalt: Raum zwischen den Zellen.
• Postsynapse: Empfängt das Signal.

Arten von Synapsen

Es gibt verschiedene Arten von Synapsen, darunter:

• Chemische Synapsen: Verwenden Neurotransmitter, um Signale zu übertragen.
• Elektrische Synapsen: Übertragen Signale direkt über Ionenströme.
• Erregende Synapsen: Erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass die postsynaptische Zelle ein Aktionspotential auslöst.
• Hemmende Synapsen: Verringern die Wahrscheinlichkeit, dass die postsynaptische Zelle ein Aktionspotential auslöst.

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