Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP): Eine umfassende Übersicht

Hereditäre Neuropathien bilden eine vielfältige Gruppe von Erkrankungen des peripheren Nervensystems, die sowohl klinisch als auch genetisch heterogen sind. Zu diesen Erkrankungen zählen unter anderem die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), auch bekannt als hereditäre motorische und sensorische Neuropathie (HMSN), hereditäre distal motorische Neuropathien (dHMN), hereditäre sensible Neuropathien (HSN) oder mit autonomer Beteiligung HSAN. Eine Sonderform dieser hereditären Neuropathien stellt die hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP) dar.

Was ist HNPP?

Die hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP) ist eine seltene genetisch bedingte Erkrankung, die durch eine erhöhte Anfälligkeit der peripheren Nerven für Druckschädigungen gekennzeichnet ist. Bereits geringfügiger Druck auf Nerven, beispielsweise durch das Übereinanderschlagen der Beine oder das Auflegen der Unterarme, kann zu peripheren Nervenlähmungen führen. Betroffen sind häufig der N. peroneus (fibularis), N. ulnaris und N. medianus, aber auch radikuläre Schädigungen bis hin zu einer schlaffen Paraplegie sind möglich.

Genetische Ursachen

In etwa 85 % der Fälle von HNPP liegt eine Deletion des PMP22-Gens auf Chromosom 17 vor. Interessanterweise ist dasselbe Gen bei der HMSN Ia in Form einer Duplikation betroffen. Die Bestimmung des PMP22-Gens ist bei Verdacht auf HMSN I oder HNPP eine etablierte diagnostische Maßnahme.

Symptome und Verlauf

Die Symptome der HNPP beginnen meist im frühen Erwachsenenalter, oft nach dem 20. Lebensjahr. Die Patienten zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber mechanischen Traumata. Die Ausfälle bilden sich zumeist innerhalb von Wochen vollständig zurück. Durch Summation der traumatischen Schädigungen kann es allerdings im Laufe der Zeit zu bleibenden Restlähmungen und Sensibilitätsstörungen kommen. Klinisch kann HNPP der HMSN1 ähneln.

Diagnostik

Die Diagnose von HNPP umfasst in der Regel eine Kombination aus klinischer Untersuchung, elektrophysiologischen Tests und molekulargenetischer Analyse.

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Familienanamnese und klinische Untersuchung

Die Familienanamnese kann wichtige Hinweise auf eine hereditäre Ursache der Neuropathie liefern. Allerdings kann die Familienanamnese bei hereditären Neuropathien leer sein, u.a. bei Spontanmutationen (de-novo-Mutationen) oder bei autosomal-rezessivem Vererbungsmodus. Die ersten Symptome müssen nicht in der Kindheit und in der Jugend auftreten. Neuropathien mit „late onset“, d.h. Symptombeginn im mittleren bis späteren Lebensalter sind bekannt. Die klinische Untersuchung zielt darauf ab, die Art und das Ausmaß der neurologischen Defizite zu beurteilen.

Elektrophysiologie

Die Nervenleitgeschwindigkeit ist in den betroffenen Nerven verzögert oder ein Leitungsblock ist nachweisbar. In vielen Fällen finden sich auch an klinisch nicht betroffenen Nerven verzögerte Nervenleitgeschwindigkeiten.

Molekulargenetische Untersuchung

Die molekulargenetische Untersuchung dient dem Nachweis der PMP22-Deletion. Die Einsendung eines EDTA-Röhrchens mit Vollblut genügt.

Nervenbiopsie

Charakteristisch ist das morphologische Bild mit wurstförmigen (tomakulösen, von lat. tomaculum = Würstchen) Myelinverdickungen. Die Nervenbiopsie spielt noch eine Rolle bei akuten, inflammatorischen und rasch progredienten Neuropathien.

Differentialdiagnose

Klinisch und elektroneurografisch lassen sich hereditäre und erworbene Neuropathien nicht voneinander unterscheiden. Die Differentialdiagnose der HNPP umfasst andere hereditäre Neuropathien sowie erworbene Neuropathien, die durch Druck oder Trauma verursacht werden.

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Therapie

Bis dato sind für die hereditären Neuropathien noch keine medikamentösen Therapien bekannt.

Konservative Therapie

Die konservative Therapie zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und Komplikationen zu vermeiden. Dazu gehören:

• Vermeidung von Druck auf die Nerven: Dies kann durch das Tragen von Polsterungen, das Vermeiden von langem Sitzen oder Stehen in bestimmten Positionen und das Anpassen von Arbeitsplätzen erreicht werden.
• Physio- und Ergotherapie: Diese Therapien können helfen, die Muskelkraft und Beweglichkeit zu erhalten oder zu verbessern. Bei klinisch häufig im Vordergrund stehender sensibler Gang- und Standataxie sowie diffuser Schwindelsymptomatik ist Physiotherapie mit integrierter Gangschulung und Gleichgewichtstraining einsetzbar. Dies dient der Vermeidung sekundärer Komplikationen wie Muskel- und/oder Sehnenverkürzungen und daraus folgender Gelenkkontrakturen und Schmerzen.
• Schmerzmanagement: Bei schmerzhafter Neuropathie kommen verschiedene Substanzen zum Einsatz: u.a. Pregabalin, Gabapentin, Amitryptilin, Duloxetin, Tramadol…
• Hilfsmittelversorgung und -optimierung: Hilfsmittelversorgung und -optimierung sind fester Bestandteil in der Versorgung von Patienten mit Neuropathien, um die Mobilität, Selbstständigkeit in Alltag und Beruf zu unterstützen und zu erhalten.

Teilnahme an Therapie-Studien

Nur Personen mit molekulargenetisch gesicherter Neuropathie werden an künftigen Therapie-Studien teilnehmen können.

Hereditäre Neuropathien im Überblick

Hereditäre Neuropathien sind eine Gruppe klinisch und genetisch heterogener Erkrankungen des peripheren Nerven. Die hereditären motorisch-sensiblen Neuropathien (HMSN) gehören mit einer Prävalenz von 20-40 Erkrankungen auf 100.000 Einwohner zu den häufigsten erblichen neurologischen Erkrankungen.

Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT)

Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), auch hereditäre motorische und sensorische Neuropathie (HMSN) genannt, ist die häufigste Form der hereditären Neuropathien mit einer Prävalenz von ca. 1:2.500. Die früher als neurale Muskelatrophie beschriebene Krankheitsgruppe wird häufig mit den Namen der Erstbeschreiber Charcot-Marie-Tooth (CMT) für die dominante Form und Déjerine-Sottas (DSS) für die autosomal-rezessiv vererbte hypertrophische Form verbunden. Dies stellt nach heutigen Erkenntnissen eine unzulässige Vereinfachung dar. Der molekulargenetischen Forschung ist es in den letzten Jahren gelungen, bei der Krankheitsgruppe zahlreiche Gendefekte nachzuweisen.

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Formen der CMT

• HMSN I (CMT1): Die hereditäre motorisch-sensible Neuropathie Typ I (HMSN I, CMT1) ist die häufigste Form; der Erbgang ist autosomal-dominant. Durch molekulargenetische Untersuchungen wurde eine Duplikation auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 (17p11.2-12) gefunden, die den Genort für das periphere Myelinprotein 22 (PMP22) umfasst. 70-90 % der Patienten mit HMSN I haben diese Duplikation. Spontane Neumutationen sind häufig. Neben dieser Form (CMT1A) wurde auch eine Mutation auf dem Chromosom 1 (1q22-23) im dort lokalisierten Gen für das Myelinprotein 0 (MPZ) beschrieben (CMT1B). Selten ist ein X-chromosomaler Erbgang (CMTX), bei dem das Gen für das Connexin 32 (GJB1) auf dem X-Chromosom (Xq13.1) betroffen ist. Selten sind autosomal-rezessiv vererbte Formen der HMSN Typ I, die genetisch als CMT4 bezeichnet werden. Verschiedene Gendefekte wurden in den letzten Jahren für diese Form beschrieben. Klinisch besteht eine sehr langsam progrediente, vorwiegend motorische Polyneuropathie mit distalem peronealem Beginn, die zu Hohlfußbildung, „Steppergang“ und „Storchenbeinen“ führt. Befallen die Paresen auch die oberen Extremitäten, sind sie zumeist ulnar betont („Krallenhand“). Vegetative Symptome und neuropathische Schmerzen sind häufig. Die Patienten erkranken zumeist in der Mitte der 3. Dekade. Der langsame Verlauf führt jedoch dazu, dass viele Patienten den Beginn der Erkrankung nicht wahrnehmen. Da es sich um eine demyelinisierende Form handelt, sind die Nervenleitgeschwindigkeiten frühzeitig vermindert (im N. medianus motorisch auf unter 38 m/s). Morphologisch zeigt sich eine ausgeprägte De- und Remyelinisierung mit „Zwiebelschalenformation“. Hierunter werden Schwann-Zell-Fortsätze verstanden, die bei der Remyelinisierung schalenförmig ein Axon ummanteln.
• HMSN II (CMT2): Als HMSN II (CMT2) wird der neuronale Typ der hereditären motorisch-sensiblen Neuropathie bezeichnet. Hierbei finden sich morphologisch Zeichen einer axonalen Degeneration, Zwiebelschalenformationen oder Zeichen einer Demyelinisierung fehlen. Der Erbgang ist auch bei dieser Form autosomal-dominant, nur sehr selten rezessiv (AR-CMT). Klinisch unterscheidet sich der Typ II nicht vom Typ I, der Verlauf ist eher noch langsamer. Mutationen des Mitofusin 2-Gens auf dem Chromosom 1 (1q23 bzw. 1p35) oder auf Chromosom 3 (3q13-22) oder 7 (7p14) sind die häufigste Ursache.
• Déjerine-Sottas-Syndrom (DSS): In einigen Familien ist die Zuordnung zur HMSN I oder II nach der Nervenleitgeschwindigkeit nicht möglich. Diese Form wurde früher auch als hypertrophische Neuritis (Déjerine-Sottas) bezeichnet, heute spricht man von Déjerine-Sottas-Syndrom (DSS). Es handelt sich wie bei HMSN I um eine demyelinisierende Neuropathie mit ausgeprägter Zwiebelschalenformation und tastbar verdickten Nerven. Die Manifestation ist zumeist frühzeitiger als bei den anderen Formen der HMSN. Häufig sind bereits Kinder betroffen, sodass auch die motorische Entwicklung verzögert ist. Der Verlauf ist rasch progredient und führt zu früher Invalidität. Elektrophysiologisch ist die Nervenleitgeschwindigkeit erheblich (zumeist auf unter 10 m/s) verzögert. Morphologisch zeigt der Nerv ausgeprägte Zwiebelschalenformationen und Demyeliniserung. Klinisch findet man neben den atrophischen Paresen und Reflexverlust auch ausgedehnte Sensibilitätsstörungen an allen Extremitäten, in einigen Fällen sogar am Rumpf. Etwa ein Viertel der Patienten klagt über heftige Schmerzen. Pupillenstörungen sind häufig, ebenso sekundäre Skoliosen. Da das Liquoreiweiß teilweise deutlich erhöht ist, ist die Abgrenzung gegenüber entzündlichen demyelinisierenden Neuropathien vom Typ der chronisch-inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) gelegentlich schwierig. Der Erbgang ist zumeist autosomal-rezessiv. Molekulargenetisch zeigte sich bisher vorwiegend eine Heterozygotie für Punktmutation im PMP22- und MPZ-Gen ähnlich der HMSN I. Die humangenetische Krankheitsbezeichnung für die beiden Unterformen lautet DSS-A und DSS-B. Angeborene Formen werden als kongenitale Hypomyelinisationsneuropathien (CH) bezeichnet.
• Refsum-Syndrom (HMSN IV): Das Refsum-Syndrom wird auch als HMSN IV bezeichnet. Bei der seltenen autosomal-rezessiven Erkrankung handelt es sich um eine peroxisomale Fettspeicherkrankheit mit Abbaustörung der Phytansäure, die sich in zahlreichen Organen ablagert und mit erhöhten Spiegeln im Serum nachweisbar ist (normal <0,3 mg pro 100 ml). Neben einer sensomotorischen Neuropathie, die überwiegend die großkalibrigen Fasern betrifft (Tiefensensibilitätsstörungen) und wegen ihres demyelinisierenden Charakters erheblich verzögerte Nervenleitgeschwindigkeiten verursacht, findet sich bei den Erkrankten typischerweise eine Retinitis pigmentosa, eine zerebelläre Ataxie und ein erhöhtes Liquoreiweiß. Durch eine Reduktion der Phytansäureaufnahme mit der Nahrung kann eine Besserung herbeigeführt werden.
• Weitere Formen: Es werden weitere Formen der hereditären motorisch-sensiblen Neuropathie beschrieben: HMSN V mit spastischer Paraparese, HMSN VI mit Optikusatrophie, HMSN VII mit Retinitis pigmentosa. Es ist jedoch zweifelhaft, ob bei nachgewiesener HMSN I-III das Auftreten der genannten Zusatzsymptome die Einordnung in einen neuen Typus rechtfertigt.

Hereditäre sensible und autonome Neuropathien (HSAN)

Es handelt sich hierbei um sehr seltene erbliche Neuropathien, bei denen sensible und autonome Nervenfasern von der Degeneration betroffen sind. Fehlendes Schmerzempfinden führt bei diesen Patienten ähnlich wie bei der Syringomyelie zu häufigen Verletzungen, Verbrennungen und Mutilationen.

• HSAN I (Maladie de Thévenard): Vererbung autosomal-dominant. Beginn in der 2.-5. Lebensdekade. Heftige neuropathische Schmerzen, Ulzera an den Füßen bis hin zu Mutilationen.
• HSAN II (Morvan’s disease, „infantile Syringomyelie“): Vererbung autosomal-rezessiv. Beginn bei Geburt. Fehlende Muskeleigenreflexe. Mutilationen an Händen und Füßen.
• HSAN III (Riley-Day-Syndrom, familiäre Dysautonomie): Vererbung autosomal-rezessiv. Kommt fast nur bei Ashkenazi-Juden vor. Fehlende Tränensekretion, orthostatische Dysregulation, fleckige Hautrötung, labile Temperatur- und Schweißregulation. Schwere Skelettschäden (Skoliosen), ZNS-Beteiligung, Minderwuchs.
• HSAN IV (Swanson-Syndrom, kongenitale Schmerzunempfindlichkeit mit Anhidrose): Vererbung autosomal-rezessiv. Seit Geburt Schmerzunempfindlichkeit, fehlendes Schwitzen, episodisches Fieber. Geistige Retardierung, Minderwuchs, multiple Frakturen und Mutilationen.
• HSAN V: Vererbung autosomal-rezessiv. Verlust von Schmerz- und Temperaturempfinden bei normaler Tiefensensibilität. Beginn bei Geburt.

CMT-Register

Alle Personen mit CMT-Neuropathie in Deutschland und Österreich können sich registrieren unter www.cmt-register.de. Dies ist eine Informationsplattform für alle, die sich registriert haben.

Andere hereditäre Neuropathien

Neben den bereits genannten gibt es eine Reihe weiterer seltener hereditärer Neuropathien, die hier kurz erwähnt werden sollen:

• Hepatische Porphyrien: Bei den hepatischen Porphyrien kombinieren sich akute abdominelle Symptome mit sensomotorischen Neuropathien. Hepatische Porphyrien, wie der autosomal-rezessiv vererbte δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase-Mangel und die dominant vererbten akute intermittierende Porphyrie, hereditäre Koproporphyrie und Porphyria variegata, äußern sich klinisch zumeist in akuten abdominellen Symptomen (Oberbauchkoliken), die insbesondere nach Alkohol, Medikamenten, Nahrungsmitteln und bei hormonellen Veränderungen auftreten. Neben sensomotorischen Neuropathien finden sich oft auch zentralnervöse Symptome wie Delir, Psychosen, epileptische Anfälle und Bewusstseinsstörungen. Einige Tage nach den Attacken zeigt sich die Polyneuropathie als symmetrisch-motorische Manifestationsform, wobei häufig proximale Extremitätenabschnitte und die Arme stärker betroffen sind. Frühzeitig finden sich Muskelatrophien, autonome Störungen und Hirnnervenausfälle. Die Rückbildung erfolgt über Wochen bis Monate. Diagnostisch beweisend ist die erhöhte Ausscheidung von Porphyrinen (δ-Aminolävulinsäure, Porphobilinogen, Uroporphyrinogen, Koproporphyrinogen) im Urin oder Stuhl, wobei die Diagnose naheliegt, wenn der Urin sich durch Lichteinwirkung dunkelrotbraun verfärbt (Screening: Schwartz-Watson-Test). Zahlreiche Medikamente (v. a. Barbiturate, Östrogene, Hydantoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Sulfonamide, Rifampicin), aber auch Alkohol und Hungern können eine porphyrische Krise auslösen.
• Amyloidosen: Bei den sekundären Amyloidosen (meist im Zusammenhang mit chronisch entzündlichen Prozessen) wird das Nervensystem durch die Ablagerung von Serumamyloid A (SAA) nur selten geschädigt. Die sporadischen primären Amyloidosen, die zu 90 % bei monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) auftreten, führen jedoch regelmäßig zu Polyneuropathien. Sie entstehen durch Ablagerung von unlöslichen Immunglobulin-Leichtketten (AL-Amyloidosen). werden autosomal-dominant vererbt. Die extrazelluläre Amyloidablagerung resultiert bei den hereditären Formen aus einem Gendefekt mit fehlerhafter Proteinsynthese. In Mitteleuropa ist der sporadisch auftretende Typ der Amyloidose (primäre Amyloidose) häufiger als der familiäre. Hier treten bei 15-20 % der Patienten zumeist erst in höherem Lebensalter ein Karpaltunnelsyndrom sowie symmetrisch-sensible oder symmetrisch-sensomotorische Polyneuropathien auf. Die Patienten klagen auffallend häufig über Schmerzen und Parästhesien, da überwiegend die kleinkalibrigen Fasern betroffen sind. Die Sensibilitätsstörungen sind dementsprechend häufig dissoziiert, d. h. das Schmerz- und Temperaturempfinden ist höchstgradig beeinträchtigt bei normalem oder nur leicht vermindertem Berührungsempfinden. Meist sind auch schwere trophische Störungen nachweisbar (Ödeme, Ulzerationen, gestörte Schweißsekretion). Sonstige autonome Störungen (verminderte Pupillenreaktion, orthostatische Hypotonie, Blasen- und Sexualfunktionsstörung) sind in der Regel vorhanden. Typisch ist eine Organomegalie mit auffallend großer Zunge (Makroglossie). Diagnostisch wegweisend ist der Nachweis von Amyloid (Kongorot oder immunhistochemisch) in der Nerven-, Muskel- bzw. Rektumbiopsie oder dem Bindegewebe des Lig. carpi transversum (Entnahme bei Operation des Karpaltunnels!). Die Prognose ist ungünstig. Die Patienten sterben meist an Nieren- oder kardialen Komplikationen. Ein Therapieversuch mit Melvalan (0,15 mg pro kg Körpergewicht und Tag für 7 Tage), Prednisolon und Colchicin (0,6 mg 2-mal täglich) wird empfohlen. In schweren Fällen kann eine Lebertransplantation die weitere Progression aufhalten. Bei gehfahigen Patienten mit Transthyretin - Amyloidose kann Tafamidis gegeben werden.
• A-β-Lipoproteinämie: Diese seltene autosomal-rezessive Erkrankung führt durch Mangel von Apoprotein B zu einer Malabsorption von Fetten (A-β-Lipoproteinämie) und damit zum Mangel an Vitamin A, E und K. Die Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Serum sind vermindert. Neben einer Polyneuropathie mit bevorzugtem Befall großer Fasern finden sich eine Retinitis pigmentosa und eine spinozerebelläre Degeneration. Die Krankheit beginnt in den ersten beiden Lebensdekaden und kann durch Fettrestriktion und hohe Dosen von Vitamin E, A und K therapiert werden. Eine andere seltene, durch Fettstoffwechselstörung verursachte hereditäre Polyneuropathie ist die An-α-Lipoproteinämie (Tangier-Krankheit).
• Metachromatische Leukodystrophie: Die metachromatische Leukodystrophie ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der es durch Mangel an Arylsulfatase A (Nachweis im Urin oder in Leukozyten) zur Ablagerung metachromatischer Substanzen im zentralen und peripheren Nervensystem (Suralisbiopsie!) kommt. Bei der spätinfantilen Form tritt der Tod in der Dezerebration schon nach wenigen Jahren ein. Bei der juvenilen Form (Schulalter) stehen Demenz, zerebelläre Symptomatik und Tetraspastik im Vordergrund. Die adulte Form kann sich schleichend mit zunehmendem organischem Psychosyndrom entwickeln. Ausnahmsweise kann bei Letzterer eine periphere Nervenschädigung auch einmal fehlen, während ansonsten symmetrische Polyneuropathien mit erheblich verminderten Nervenleitgeschwindigkeiten zum typischen Bild gehören.
• Adrenoleukodystrophie: Bei dieser Variante der X-chromosomal-rezessiv vererbten Adrenoleukodystrophie treten axonale Neuropathien auf. Ursächlich ist ein Enzymdefekt im Lipidmetabolismus (peroxisomale β-Oxidation), der zu einer Erhöhung der überlangkettigen Fettsäuren (VLCFA) im Serum führt. Therapeutisch kann lediglich die begleitende Nebenniereninsuffizienz mit Kortison behandelt werden.
• Morbus Krabbe (Globoidzellleukodystrophie): Der autosomal-rezessiv vererbte Defekt der Galaktosylcerebrosid-Galaktosidase führt zu einem Mangel an Markscheidenlipiden. Bei der infantilen Form mit Beginn im 3.-6. Lebensmonat kommt es neben schwerer ZNS-Beteiligung zu…

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