Die Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis (HSVE) ist eine schwerwiegende, oft zu spät erkannte Erkrankung des zentralen Nervensystems, die vor allem den Temporallappen betrifft und zu erheblichen neurologischen Schäden führen kann. Dieser Artikel beleuchtet die wichtigsten Aspekte der HSVE, von den Symptomen über die Diagnose bis hin zur Behandlung und den Langzeitfolgen. Dabei werden insbesondere die Bedeutung einer frühzeitigen Diagnose und Therapie sowie die Rolle des Temporallappens hervorgehoben.
Einführung
Eine Enzephalitis, also eine Entzündung des Gehirns, wird oftmals viel zu spät erkannt. Der Neurologe Prof. Dr. Carsten Finke von der Charité - Universitätsmedizin Berlin wies zum Welt-Enzephalitis-Tag darauf hin, dass es oft zu lange dauert, bis die Diagnose Gehirnentzündung steht. Dies ist problematisch, da mit jedem Tag ohne Behandlung das Risiko für Langzeitschäden steigt. Die Awareness für die Erkrankung muss daher weiter steigen.
Ursachen und Übertragung
Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind zwar selten, haben aber eine schlechte Prognose mit hoher Mortalität und führen zu langen Liegezeiten sowie hohen Kosten. ZNS-Infektionen können durch Pilze, Protozoen, Bakterien und Viren verursacht werden, wobei Virusinfektionen am häufigsten relevant sind. Die häufigste Virusenzephalitis, die eine hämorrhagische Nekrose des Temporallappens auslöst, ist die Herpes simplex Virus Typ 1 (HSV-1) Infektion.
HSV-1 Infekte verursachen meist nur die allseits bekannten Lippeninfekte, Augeninfekte (wenn die Hornhaut betroffen ist ein Notfall) und Mundfäule. Im Gegensatz dazu befällt das HSV-2 meist die Genitalien und das After. Es spielt auch bei der gefürchteten Herpessepsis des Neugeborenen eine Rolle. Küssen und Sexualkontakte sind nicht die einzigen Übertragungswege, bei momentan vorhandenen Bläschen sollte aber auf solche Kontakte bis zum Abklingen verzichtet werden.
Das HSV ist aber auch verantwortlich für 20 bis 30 % der viralen Enzephalitiden bei nicht immungeschwächten Erwachsenen und die häufigste Ursache der sporadischen Virusenzephalitis in den USA und Europa. Die Inzidenz liegt bei 2-4/Million Einwohner. HSV-1 und HSV-2 sind Doppelstrang DNA Viren deren Gensequenz zu 50 % übereinstimmt. Bei beiden Typen ist die Primärinfektion meist an den Schleimhäuten (oft unbemerkt als Tröpfcheninfektion oder Schmierinfektion erworben, Inkubationszeit 2- 12 Tage), entweder oral oder genital, und beide Viren bleiben latent in Nervenzellen erhalten und verursachen so wiederkehrende Infektionen.
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Eine Infektion mit HSV-1 ist häufiger und wird meist früher erworben als die Infektion mit HSV-2. 90 % der Erwachsenen in den USA sind seropositiv für HSV-1,und 22 % der über 12 jährigen sind seropositiv für HSV-2. Es wird geschätzt, dass 45 Millionen U.S- Amerikaner seropositiv für HSV-2, die Hauptursache des genitalen Herpes sind, aber nur 10% berichten bei der Ananmeseerhebung, dass sie bisher entsprechende Symptome hatten. In Frankreich war die Seroprävalenz in einer neuen Studie bei 67% für HSV-1 und 17.2% für HSV-2. Zur Aktivierung des in Nervenzellen schlafend vorhandenen Erreger kommt es oft ohne erkennbaren Grund. Neugeborene können durch den bei der Geburt übertragenen HSV-2 eine schwere Enzephalitis entwickeln. Fieberhafte Infekte, Menstruation, Stress, die Geburt eines Kindes, UV-Strahlung scheinen auslösend eine Rolle zu spielen.
Symptome und klinische Manifestation
Die initialen Symptome einer Enzephalitis können sehr unspezifisch sein. So treten manchmal zunächst nur grippale Beschwerden auf. Im weiteren Verlauf kommt es häufig zu kognitiven Einschränkungen, z.B. Gedächtnisstörungen, und zu psychischen Symptomen wie Stimmungsschwankungen, Gereiztheit oder Depressivität. Auf jeden Fall, wenn zu Fieber und Kopfschmerzen andere neurologische Symptome hinzukommen, etwa epileptische Anfälle, sollte man hellhörig werden. Das können subtile Anfallsformen sein. Auch wenn zu Kopfschmerzen und Fieber noch Benommenheit, Gereiztheit oder eine leichte Verwirrung hinzukommen, sollte man hellhörig werden.
Die Herpes simplex Enzephalitis verursacht typischerweise eine fokale hämorrhagische Nekrose des Temporallappens, was sie vom Kernspinbild her meist von anderen Enzephalitiden unterscheidet. Die Patienten sind meist akut verwirrt, lethargisch und haben epileptische Anfälle. Häufige Symptome sind Bewusstseinsstörungen, Fieber, Kopfschmerzen, Persönlichkeitsveränderungen, epileptische Anfälle, Erbrechen, Sprachstörungen, Autonome Dysregulation, Ataxie, Hemiparese. Es kommen aber auch andere Neurologische Symptome vor.
Die klinische Symptomatologie umfasst unabhängig von der Art des Erregers neben Allgemeinsymptomen wie Krankheitsgefühl, Fieber und Übelkeit/Erbrechen auch organspezifische Symptome wie Kopfschmerzen, Photophobie, Nackensteifigkeit bis hin zu epileptischen Anfällen.
Das Leitsymptom der akuten viralen (Meningo-)Enzephalitis, ist die quantitative oder qualitative Bewusstseinsstörung, fakultativ sind Kopfschmerzen, Fieber und fokalneurologische Zeichen wie z. B. eine Hemiparese, epileptische Anfälle oder Hirnnervenausfälle, diese können jedoch fehlen. Typischerweise handelt es sich bei akuten viralen (Meningo-)Enzephalitiden um biphasische Krankheitsverläufe. Die Patienten erleiden erst grippeähnliche Allgemeinsymptome, die der eigentlichen Enzephalitis vorangestellt sind.
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Der HSVE geht üblicherweise einige Tage lang ein unspezifisches „grippales“ Prodromalstadium voraus, mit Fieber, Kopfschmerzen und Unruhe. Bei den Bewusstseinsstörungen gibt es quantitative Bewusstseinsstörungen verschiedenen Grades (Somnolenz, Sopor, Koma), Orientierungsstörungen, psychotische Zeichen mit Agitation, paranoidem Erleben, inhaltlichen und formalen Denkstörungen, Halluzinationen, Antriebsmangel, Verlangsamung und andere. Unbehandelt nehmen diese Symptome innerhalb von Stunden bis wenigen Tagen rasch zu und führen bei ca.
Diagnostik
Gewissheit geben meist erst eine MRT des Kopfes und vor allem eine Liquoranalyse mit Erreger- und Antikörperdiagnostik.
Grundsätzlich lässt sich eine Enzephalitis nach den internationalen Enzephalitis-Konsortium-Kriterien diagnostizieren: Diese verlangen ein Majorkriterium (Veränderung des mentalen Status innerhalb von 24 Stunden) und mindestens zwei Minorkriterien (Fieber für 72 Stunden, fokale neurologische Befunde, Leukozyten im Liquor > 5 mm3, eine neu aufgetretene Veränderung in der Bildgebung des ZNS, Veränderungen im EEG).
Bei der Lumbalpunktion findet man entsprechend der Einblutung häufig Erythrozyten und mononukleare Zellen als Hinweis auf eine virale Entzündung.
Die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis ist bei fehlenden Zeichen erhöhten Hirndrucks wesentlich für die Diagnosestellung der HSVE. Bei der HSVE ist dieser schon frühzeitig pathologisch verändert. Es zeigen sich eine Pleozytose (30-300/μl, selten bis zu 1000/μl, meist lymphomonozytär, anfangs auch granulozytär), eine leichte bis mäßige Gesamteiweißerhöhung (0,6-1,5 g/l) und Zeichen der Störung der Blut-Liquor-Schranke (Albuminquotient pathologisch). Die spezifische Immunantwort im Liquor, d. h. eine ortsständige spezifische Immunglobulin(Ig)M- und später IgG-Produktion, kann (ebenso wie im Serum) erst ab etwa dem 7.-10. Tag erwartet werden. Ein früher HSV-Nachweis kann aus dem Liquor mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gelingen. Diese PCR kann sich im Verlauf wieder negativieren, ist aber in der Regel in der Frühphase der Erkrankung positiv und der Goldstandard zur Diagnosesicherung der HSVE in der Akutphase. Falls die erste PCR negativ ist, klinisch aber der Verdacht auf eine HSVE besteht, sollte die HSV-PCR wiederholt werden. Bei chronischen Virusenzephalitiden ist in der Regel eine intrathekale Immunglobulinsynthese vorhanden.
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Ein diagnostischer Algorithmus entsprechend den Leitlinien ist in Abb. 1 skizziert.
Die CT ist trotz der beschriebenen eindrucksvollen klinischen Symptomatik oft in den ersten 2-3 Tagen unauffällig. Meist erst am 4.-5. Tag bilden sich die typisch lokalisierten temporo- und frontobasalen paramedianen Dichteminderungen aus. Das MRT zeigt früher die Veränderungen bei der HSVE, dennoch gibt es keine hochspezifischen und auch bisher noch keine prognostisch hochsignifikanten MRT-Befunde. Bei Kontrastmittelgabe zeigt sich eine Störung der Blut-Hirn-Schranke. Die Läsionen können diffuse Einblutungen aufweisen. Die basalen Zisternen verschwellen im Verlauf zunehmend. Bei Untersuchung mit der MRT, die allerdings wegen der enzephalitischen Unruhe der Kranken bei den längeren kernspintomografischen Untersuchungszeiten meist technische Grenzen hat und oft eine Sedierung der Patienten verlangt, zeigen sich die frontotemporalen Läsionen in den T2-gewichteten Bildern als hyperintense Areale bereits 1-2 Tage früher. Im Kernspin meist eine Hyperintensität die auf den vorderen und mittleren linken Temporallappen begrenzt ist. Ein Hirnödem kann den Verlauf komplizieren.
Das EEG ist bereits zu Beginn der neurologischen Symptomatik, also 1-3 Tage vor den bildgebenden Verfahren, pathologisch verändert. Als Ausdruck des herdenzephalitischen Charakters der Erkrankung finden sich dabei neben einer zunehmend schweren Allgemeinveränderung schon früh die Zeichen der fokalen Funktionsstörungen frontotemporal und der erhöhten fokalen oder generalisierten zerebralen Krampfbereitschaft (rhythmische triphasische Wellen und δ-Wellen, oft links früher als rechts). Im Falle eines unbehandelten Fortschreitens der HSV-Enzephalitis kommt es in späteren und prognostisch ungünstigen Stadien (ca. 6.-10. Tag) zur Ausbildung charakteristischer multifokaler periodischer Komplexe. Im EEG treten früh im Verlauf eine einseitige frontotemporobasale Dysrhythmie, Frequenzverlangsamungen und und steile Potentiale manchmal auch typische „periodic lateralized epileptiform discharges“ (PLEDs) auf.
Wichtigster weiterer diagnostischer Test ist die Polymerase-chain-reaction (PCR) Analyse des Liquors auf virale DNA. Eine Diagnosesicherung ist erforderlich, da sonst Verwechslungen mit anderen behandelbaren Ursachen einer Meningitis, Blutung oder Enzephalitis leicht möglich ist.
Therapie
Eine virustatische Behandlung wird im Verdachtsfall bereits vor Sicherung der Diagnose eingeleitet. Eingesetzt werden Hemmer der viralen DNA Polymerase. Acyclovir ist die erste antivirale Substanz die hier wirksam war und gilt heute noch als Standardbehandlung. Valacyclovir ist modifiziertes Acyclovir und kann deshalb auch oral gegeben werden. Acyclovir scheint aber überlegen zu sein. Acyclovir wird intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht alle 8 Stunden über 10-14 Tage verabreicht, möglicherweise ist die zusätzliche Gabe von Kortikosteroiden sinnvoll.
Wichtig: Behandlungsbeginn bereits bei Verdacht auf HSV-Enzephalitis aufgrund der Schwere des Krankheitsbildes, keine Diagnoseergebnisse abwarten! Bei unklaren Fällen bis zum Ausschluß einer HSVE Gabe von Aciclovir.
Auf eine ausreichende allgemeine Flüssigkeitszufuhr muss zum Schutz der Nierenfunktion geachtet werden, bei Niereninsuffizienz muss die Dosis angepasst werden. In den meisten Fällen führt die Aciclovir-Gabe zu einer raschen Reduzierung des Antigennachweises im Liquor, sodass in den meisten Fällen innerhalb von 15 Tagen nach Beginn der Therapie die Liquor-PCR negativ ausfällt (Tyler 2004).
Die Behandlung eines Patienten mit einer HSVE sollte zumindest in ihrer ersten Phase auf einer neurologischen Intensiv(überwachungs)station erfolgen, da manche Patienten sich besonders in den ersten Tagen der Erkrankung sehr rasch verschlechtern und mit intensivmedizinischer Hirndruckbehandlung bis hin zur Hemikraniektiomie - in Einzelfallentscheidungen - bei massivem Hirndruck versorgt werden sollten. Bei Anfällen sollten die Patienten antikonvulsiv behandelt werden, die generelle prophylaktische Anfallsmedikation ist nicht indiziert. Thromboseprophylaxe bei immobilen Patienten sollte wie immer durchgeführt werden. Die Gabe von Dexamethason ist tierexperimentell als günstig gezeigt worden, eine klinische Studie zur Gabe von Dexamethason (GACHE - German Trial of Acyclovir and Corticosteroids in Herpes-simplex-Encephalitis) zeigt, dass die zusätzliche Gabe von Dexamethason kein besseres, aber auch keine verschlechtertes Outcome für die Patienten darstellt (Meyding-Lamadé et al. Eine Studie zur oralen Langzeit Gabe von Valacyclovir zeigte, dass die orale Gabe von Valacyclovir nach der i.V. Gabe von Aciclovir auch kein besseres Outcome aufweist (Gnann et al.
Langzeitfolgen und Prognose
Als Spätfolgen, besonders bei verspäteter Behandlung kommen mehr oder weniger schwerwiegende neurologische Defizite, kognitiven Defizite, Verhaltensauffälligkeiten, Wesensänderungen und Epilepsie vor. Etwa 35% der Patienten haben schwere Folgesymptome oder sterben an der Krankheit. Generell sind kognitive Defizite, Fatigue und Schlafstörungen sehr häufige Langzeitfolgen der Enzephalitis. Bei vielen Enzephalitisformen wird insbesondere der Hippocampus stark betroffen, der für das Gedächtnis sehr wichtig ist.
Durch den Einsatz von Aciclovir hat sich die Prognose der HSVE grundlegend gebessert. Voraussetzung ist der frühe Therapiebeginn, d. h. sofort bei Auftreten herdenzephalitischer Zeichen. Die Letalität unbehandelter Patienten mit HSVE konnte von etwa 70 % (Tod durch zunehmenden Hirndruck am 10.-14. Tag) durch Aciclovir auf etwa 20-30 % gesenkt werden. Ebenso ist die Zahl der Patienten, die schwere Schäden zurückbehalten, geringer, und mehr Patienten können die Erkrankung mit nur leichteren Residuen überleben (ca. 50 %). Als Residualsymptomatik ist v. a. mit amnestischen Bildern, Restaphasien und einer persistierenden zerebralen Anfallsbereitschaft zu rechnen.
Zu beachten ist, dass es bei einem kleinen Teil der Patienten nach überstandener HSVE zu Rezidiven kommen kann, mit sekundärer klinischer Verschlechterung, erneut entzündlichen Liquorbefunden, Ansteigen der spezifischen mikrobiologischen Titer und positiver HSV-PCR. Diese Patienten müssen dann wieder nach den oben gegebenen Empfehlungen spezifisch mit Aciclovir behandelt werden. Wenn sich allerdings im späteren Krankheitsverlauf nach evtl. mehreren Aciclovir-Behandlungszyklen ein Übergang in ein chronisches Entzündungsstadium abzeichnet, mit persistierenden entzündlichen Liquorveränderungen, aber fehlenden mikrobiologischen Zeichen einer Reaktivierung (negative HSV-PCR), ist der Einsatz von Kortikosteroiden zu erwägen. Dies geschieht dann unter der Vorstellung der notwendigen Suppression eines durch die HSVE angestoßenen autoimmunologischen Folgegeschehens.
Autoimmunenzephalitis als Komplikation
In den letzten 10 Jahren haben autoimmunvermittelte Enzephalitiden immer mehr an Bedeutung gewonnen. Nach jetzigem Stand sind 16 autoimmunvermittelte Erkrankungen charakterisiert, ausgelöst durch Antikörper gegen neuronale Proteine, die an synaptischen Signalwegen und der Plastizität involviert sind. Früher galt die Anti-N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor(NMDAR)-Enzephalitis als eine seltene Nachfolgeerkrankung einer HSVE-Infektion, derzeit geht man davon aus, dass ungefähr 20 % der Patienten im Anschluss an eine HSVE Antikörper gegen neuronale Zelloberflächenproteine entwickeln, am häufigsten Anti-NMDA-Rezeptoren.
Die genauen Zusammenhänge zwischen der Anti-NMDAR-Enzephalitis und der HSVE sind noch weitestgehend unklar. Man nimmt an, dass die Patienten mit einem schlechteren Verlauf der HSVE eine NMDAR-Enzephalitis entwickeln, meist kommt es 4-6 Wochen nach der HSVE zu einer erneuten neurologischen Symptomatik. Für eine gesicherte Diagnose ist der Nachweis im Liquor oder Serum von Autoantikörpern gegen die GluN1-Untereinheit des NMDAR erforderlich.
Es existieren derzeit keinerlei Präventionen gegen eine NMDAR-Enzephalitis, prinzipiell beruht die Behandlung auf der Entfernung des krankheitsverursachenden Autoantikörpers sowie der Unterbindung weiterer Autoantikörpersynthesen. Die First-Line-Therapie ist die Behandlung mit einer Kortisonpulstherapie in einer Kombination von i.v Immunglobulinen oder eine rasche Immunadsorption bzw. Plasmapharese. Bei oft monatelangen Intensivaufenthalten können sich Patienten in 75 % der Fälle weitestgehend oder vollständig erholen.
Fallbeispiel
Ein 40-jähriger Patient wird nach einem plötzlich aufgetretenen, fokal eingeleiteten generalisierten Anfall in die Notambulanz eingeliefert. Die neurologische Untersuchung zeigt eine amnestische Aphasie, kein Herdbefund feststellbar. Eine leichte Nackensteifigkeit liegt vor. Die Temperatur beträgt 38,5 °C. Das Computertomogramm ist regelrecht, im EEG zeigt sich ein ausgedehnter, linkshemisphärischer, temporal betonter Herd mit hoch gespannten, z. T. rhythmischen Entladungen. Entzündlicher Liquor, normales CT und neurologische Herdbefunde legen den dringenden Verdacht auf eine Herpesenzephalitis (HSVE) nahe. Die sofortige Behandlung mit Aciclovir wird begonnen. Am Folgetag ist die Virus-PCR (HSV-PCR) positiv. Im Kernspintomogramm zeigt sich eine linkstemporale, im T2-Bild hyperintense, nicht kontrastmittelaufnehmende Zone in der Inselrinde und im benachbarten Temporallappen. Unter zusätzlicher antikonvulsiver Behandlung bilden sich die Symptome nach wenigen Tagen bis auf eine geringe, verbleibende amnestische Aphasie zurück. Nach 14-tägiger Aciclovir-Behandlung erholt sich der Patient schnell, allerdings bleiben mnestische Einschränkungen bestehen.
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