Glioblastome, die häufigsten und aggressivsten Hirntumoren bei Erwachsenen, stellen eine grosse Herausforderung für die Medizin dar. Trotz operativer Entfernung, Bestrahlung und Chemotherapie liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei unter fünf Prozent. Neue Therapieansätze, insbesondere die Verwendung von Viren, bieten jedoch Hoffnung auf eine Verbesserung der Überlebenschancen und Lebensqualität der Betroffenen. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle Studien und innovative Therapieansätze im Bereich der Hirntumortherapie mit Viren.
Onkolytische Virotherapie: Viren als Waffen gegen Krebs
Die onkolytische Virotherapie ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von Hirntumoren. Dabei werden Tumorzellen gezielt mit speziell präparierten Viren infiziert. Diese Viren können die Krebszellen entweder direkt abtöten oder das körpereigene Immunsystem aktivieren, damit die tumorinfiltrierten T-Zellen die mit dem Virus infizierten Krebszellen abtöten.
Parvoviren: Selektive Zerstörung von Krebszellen
Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) um Professor Jean Rommelaere erforschen bereits seit 1992 Parvoviren mit dem Ziel, eine Therapie gegen gefährliche Hirntumoren zu entwickeln. Parvoviren können Krebszellen befallen und zerstören, verursachen aber beim Menschen keine Krankheit. Sie nutzen Mechanismen der Krebszellen zur eigenen Vermehrung und bringen die Wirtszelle zum Platzen, wodurch weitere Krebszellen befallen werden können. Zudem wird das Immunsystem auf die Krebszellen aufmerksam gemacht.
An der Neurochirurgischen Universitätsklinik Heidelberg hat eine klinische Studie begonnen, bei der erstmals Krebspatienten in Deutschland mit vermehrungsfähigen, die Krebszellen zerstörenden (onkoloytischen) Viren behandelt werden. Die klinische Studie der Phase I/IIa, für die ausschließlich Patienten mit einem Glioblastom-Rezidiv in Frage kommen, untersucht die Sicherheit der Virus-Therapie und hofft auf erste Hinweise für eine Wirksamkeit. In die Studie werden nur Patienten eingeschlossen, die an einem Glioblastom-Rezidiv - also einem nach Erstbehandlung erneut aufgetretenen Tumor - leiden, das operiert werden kann. Die erste Verabreichung der Parvoviren erfolgt zehn Tage vor der Rezidiv-Operation. Es kommen zwei Verfahren in Frage: „Entweder injizieren wir zuerst die Viren lokal über einen stereotaktischen Eingriff in den Tumor, oder der Patient erhält die Therapie zu Beginn systemisch über die Vene“, erklärt Dr. Karsten Geletneky, Oberarzt der Neurochirurgischen Klinik und Prüfarzt der klinischen Studie. Aufgrund hoher Auflagen der Zulassungsbehörde und der Ethikkommission - diese prüfen jedes Forschungsvorhaben in Deutschland vorab aus ethischer, rechtlicher und sozialer Sicht - darf der nächste Patient erst behandelt werden, wenn der Patient zuvor die Therapie gut überstanden hat. So vergehen zwischen zwei Behandlungen vier Wochen. Der erste Patient, der mit den Parvoviren infiziert wurde, hat die Therapie sehr gut überstanden und wurde mittlerweile aus dem Klinikum entlassen. Insgesamt sollen in den kommenden eineinhalb Jahren noch 17 weitere Patienten im Rahmen der Studie behandelt werden. „Erst wenn die Sicherheit der Therapie nachgewiesen ist, wird es in einer zweiten Phase darum gehen, die Wirksamkeit eingehend zu erforschen“, dämpft Professor Unterberg allzu große Erwartungen betroffener Patienten.
Adenoviren: Gezielte Infektion und Zerstörung von Tumorzellen
An der Universität Tübingen wird an gentechnisch veränderten Adenoviren geforscht, die normalerweise Schnupfen verursachen. Diese Viren wurden so verändert, dass sie nun gezielt für den Kampf gegen Krebszellen eingesetzt werden können. Das Virus infiziert die Tumorzelle und beginnt, sich dort zu vermehren. „Durch die vielen neu entstehenden Viren platzt die Tumorzelle und die frei werdenden Viren befallen weitere, umliegende Krebszellen.“ Andere Körperzellen bleiben unbeschädigt. Aufgrund der künstlich erzeugten Virusinfektion wird außerdem das körpereigene Immunsystem auf die Tumorzellen aufmerksam und kann so die Tumorzerstörung selbst weiter vorantreiben. „Zurzeit testen wir die Wirkungen eines bestimmten Adenovirus, das direkt in den Tumor gespritzt wird, sich nur dort vermehren kann und die Tumorzellen abtötet. Seit rund zehn Jahren forscht das Team von Prof. Naumann zusammen mit dem Münchner Wissenschaftler und Virologen Prof. Dr. Per Sonne Holm an den speziellen Adenoviren, die nach dem üblichen langen Genehmigungsverfahren ab Ende des Jahres an Patienten getestet werden sollen.
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In einer kürzlich im New England Journal of Medicine publizierten Studie hat eine spanische Forschergruppe zwölf jugendliche Gliom-Patienten einmalig mit einem Adenovirus behandelt. Im Anschluss daran erhielten elf der Patienten eine hochdosierte Bestrahlungstherapie. Die Oberfläche des Virus wurde im Rahmen der Studie mit sogenannten Integrinen angereichert. Sie helfen dabei die Krebszellen zu identifizieren. Über eine Veränderung im Genom lässt sich sicherstellen, dass sich die Viren nur in den Krebszellen vermehren. Das Virus DNX-2401 wurde nach der Biopsie des Tumors einmalig über eine dünne stereotaktisch in den Tumor vorgeschobene Kanüle injiziert. Das Ergebnis: Bei acht Patienten wurde das Tumorwachstum zumindest vorübergehend gestoppt. Bei drei Patienten ging der Tumor sogar zurück. Die mittlere Überlebensdauer konnte auf immerhin 17,8 Monate gesteigert werden.
Herpes simplex Virus Typ I (HSV-1): Neurotropes Virus mit Potenzial
Das Herpes simplex Virus Typ I (HSV-1) ist ein bekanntermaßen neurotropes Virus, das besonders leicht in Hirntumorzellen eindringen kann. Forscher aus den USA haben in einer ersten kleinen Studie Kinder mit einem genetisch veränderten HSV-1 „G207“ Virus behandelt. Die G207-Mutation verhindert, dass sich das Virus in gesunden Zellen vermehren kann - die Gliomzellen sind jedoch hochsensibel für HSV-1-G207, es kommt zur Infektion und Lyse der Tumorzellen. Mit einer einzelnen Bestrahlungsdosis kann dieser Effekt im Tiermodell weiter verstärkt werden, da die intrazelluläre Virusreplikation beschleunigt wird.
In der Studie wurde bei 12 Patienten (im Alter von 7-18 Jahren) mit rezidiviertem, hochmalignen Gliom in einem stereotaktischen Eingriff ein Katheter in die Tumorregion implantiert und danach über sechs Stunden eine Infusion mit HSV-1-G207 verabreicht. Eine Gruppe erhielt zusätzlich im Anschluss daran eine Bestrahlung des Tumors mit 5 Gy. Es gab durch die Infusion nur leichte Nebenwirkungen, keine Toxizität oder schweren unerwünschten Ereignisse. Es wurde keine Virusausscheidung im Speichel oder der Tränenflüssigkeit nachgewiesen. In beiden Gruppen (insgesamt bei 11/12 Patienten) kam es zum klinischen, radiologischen oder neurologischen Therapieansprechen; das mediane Überleben lag bei 12 Monaten; 18 Monate nach der G207-Behandlung lebten noch 4/11 Patienten. Im Tumorgewebe kam es zur verstärkten Lymphozyten-Infiltration, „das bedeutet, die G207-Viren haben das immunologisch sonst stumme Tumorgewebe für das körpereigene Immunsystem erkennbar gemacht“, erklärt Prof. Wick.
Targeting des Tumormikromilieus: Neue Strategien in der Glioblastomtherapie
Ein weiterer vielversprechender Ansatz in der Glioblastomtherapie ist die gezielte Beeinflussung des Tumormikromilieus. Tumorzellen sind auf die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff im Blut angewiesen. Sie senden daher Botenstoffe aus, die die Bildung von neuen Blutgefäßen fördern und sie dazu anregen, in Richtung des Tumors zu wachsen und diesen zu versorgen. Auch die tödlichen Hirntumore versuchen, sich nach der Therapie auf diese Weise zu regenerieren.
Unter Mannheimer Federführung wurde dazu 2019 an sechs deutschen Universitätsklinika eine Studie gestartet (GLORIA), die erstmals bei Glioblastom-Patienten mehrstufig untersuchen soll, wie der Wirkstoff Olaptesed Pegol (NOX-A12,TME Pharma) gezielt in Verbindung mit einer Strahlentherapie wirkt. „Das Besondere an unserem Therapieansatz ist, dass wir unseren Blick nicht mehr nur auf die Strahleneffekte in Tumorzellen fokussieren, sondern vor allem auf deren Umgebung, das sogenannte Tumormikromilieu. Das Spiegelmer NOX-A12 unterbindet die Ausbildung von neuen Blutgefäßen über einen Mechanismus, der speziell nach der Strahlentherapie von verbleibenden Tumorzellen angekurbelt wird, um sich zu regenerieren“, erklärt Professor Dr. Frank Giordano, Direktor der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie an der UMM, der auch am DKFZ-Hector Krebsinstitut forscht.
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CXCL12 ist ein solcher körpereigener Botenstoff, der die Gefäßbildung anregt. Das Spiegelmer NOX-A12 inhibiert CXCL12 und torpediert damit die Regeneration des Tumors. „Interessant ist, dass das Prinzip offenbar nur in Kombination mit der Strahlentherapie funktioniert, da die Glioblastome diesen Reparaturmechanismus über CXCL12 besonders nach der Bestrahlung anwenden“, betont Professor Giordano. In einer ersten Studie der Phase I/II, wurde die neue Therapie erstmals an einer kleinen Gruppe von Patientinnen und Patienten mit einem neu diagnostizierten Glioblastom, die gegen die Standardtherapie resistent sind, untersucht. Ziel dabei ist es vor allem, Informationen über die Sicherheit und erste Anhaltspunkte zur Wirksamkeit von NOX-A12 in Kombination mit Strahlentherapie zu erhalten. Darüber hinaus lieferte die Studie auch neue Erkenntnisse, die für die weitere Entwicklung der NOX-A12 Therapie wichtig sind. Unter Leitung von Forschungsgruppen am Universitätsklinikum Bonn wurden dazu Gewebeproben der Tumore mit modernsten Verfahren untersucht. „Wenn die Tumorzellen und interessanterweise auch die Gefäßzellen selbst viel CXCL12 herstellen, scheint dies mit einem besseren Ansprechen auf die NOX-A12 Therapie zu korrelieren“, erklärt Professor Dr. Michael Hölzel, Direktor des Instituts für Experimentelle Onkologie am UKB, der auch an der Uni Bonn forscht. „Jedoch bedarf es weiterer Studien und einer größeren Anzahl an Proben, um diese Beobachtung wirklich zu belegen“, schränkt Professor Hölzel ein. Die ersten Daten sind jedoch bereits so vielversprechend, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (Food and Drug Administration, FDA) nicht nur den Antrag für NOX-A12 als neues Prüfpräparat (Investigational New Drug, IND) anerkannt hat, sondern auch den Antrag auf ein beschleunigtes Zulassungsverfahren für Arzneimittel (Fast-Track Designation) befürwortet hat, und somit einen sonst mehrjährigen Prozess abkürzt. An der Studie sind die Universitätsklinika in Mannheim, Bonn, Essen, Münster, Tübingen und Leipzig beteiligt. Die Ergebnisse der Studie sind aktuell im renommierten Journal Nature Communications publiziert.
Immuntherapie: Das Immunsystem als Verbündeter im Kampf gegen Gliome
Die Immuntherapie zielt darauf ab, die körpereigene Immunabwehr zu aktivieren, um Tumoren zu zerstören. Ein vielversprechender Ansatz ist die „Krebsimpfung“, bei der tumorspezifische Neo-Epitope durch das Immunsystem erkannt werden sollen.
In der Mehrheit der Fälle besitzen Gliomzellen eine bestimmte Genmutation, die zu einer Strukturveränderung („Neo-Epitop“) in einem Protein, dem Enzym Isocitrat-Dehydrogenase 1 (IDH1) führt. Die Forschergruppe der Mediziner Prof. Dr. Michael Platten, Direktor der Neurologischen Klinik und Sprecher des Neuroonkologischen Zentrums Mannheim und Prof. Dr. Wolfgang Wick, Ärztlicher Direktor der Abteilung Neurologie des Universitätsklinikums Heidelberg und Leiter der Klinischen Kooperationseinheit Neuroonkologie am DKFZ, hatten in früheren Studien einen IDH1-spezifischen Peptid-Impfstoff (IDH1-vac) entwickelt und damit im IDH1-positiven humanisierten Gliom-Mausmodell erfolgreich eine effektive Immunantwort ausgelöst. Zusätzlich zur Standardtherapie (Bestrahlung und Chemotherapie mit Temozolomid) erhielten 29 der Patienten alle geplanten acht Impfdosen (in den Wochen 1, 3, 5, 7, 11, 15, 19 und 23). Die subkutane Vakzinierung wurde gut vertragen (Impfstoff-assoziierte Nebenwirkungen maximal Grad 1). Eine spezifische Immunantwort zeigten 93,3% der Patienten. Nach der Nachbeobachtungszeit von drei Jahren lebten noch 84% der Patienten, 63% blieben sogar progressionsfrei, das Tumorwachstum wurde also gestoppt. Bei den Patienten mit nachgewiesener Immunantwort lag die 2-Jahres-Progressionsfreiheit bei 82%. Häufig war bei den Patienten eine Pseudo-Progression zu sehen, also eine Schwellung des Tumorgewebes durch eine entzündliche Immunreaktion. Diese Reaktion ging mit einer erhöhten Zahl immunaktiver T-Helferzellen im Blut der Patienten einher. Bei in dieser Phase reoperierten Patienten zeigte sich eine durch die Impfung ausgelöste spezifische Immunantwort, also insgesamt Zeichen guten Therapieansprechens.
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