Idiopathische Epilepsie: Behandlungsleitlinien

Einleitung

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, von der im Laufe ihres Lebens mehr als 3 % der Bevölkerung betroffen sind. Ein Viertel der Neuerkrankungen betrifft Kinder. Durch eine optimale Therapie können etwa 70 % der Patienten in Remission gebracht werden. Die Mehrzahl der Patienten mit Epilepsie ist kognitiv normal entwickelt. Epilepsie (ICD-10 G40) ist der Oberbegriff für zerebrale Funktionsausfälle aufgrund einer neuronalen Netzstörung. Leitsymptom sind wiederholte Anfälle. Definiert ist ein epileptischer Anfall als ein vorübergehendes Auftreten von subjektiven Zeichen und/oder objektivierbaren Symptomen aufgrund einer pathologisch exzessiven und/oder synchronisierten neuronalen Aktivität im Gehirn. Abhängig von Ort und Ausprägung der Anfälle variiert die Phänomenologie beträchtlich. So gibt es nur wenige Sekunden dauernde motorische und sensible Episoden, Absencen, Abläufe mit Zuckungen einer Extremität, komplexe Bewegungs- und Bewusstseinsphänomene sowie die klassischen tonisch-klonischen Anfälle.

Ziel dieses Artikels ist es, die aktuellen Leitlinien zur Behandlung der idiopathischen Epilepsie darzustellen und einen umfassenden Überblick über die verschiedenen Aspekte dieser Erkrankung zu geben.

Definitionen und Klassifikation

Epilepsie bezeichnet das rezidivierende Auftreten unprovozierter epileptischer Anfälle. Ein epileptischer Anfall ist ein vorübergehendes Anfallsereignis mit transienten objektiven und/oder subjektiven Zeichen als Ausdruck einer exzessiven oder synchronisierten neuronalen Hirnaktivität. Die Diagnose Epilepsie wird nach den Kriterien der International League Against Epilepsy (ILAE) gestellt und erfordert mindestens zwei unprovozierte Anfälle im Abstand von mehr als 24 Stunden oder einen unprovozierten Anfall mit einem Rezidivrisiko von über 60 % innerhalb von 10 Jahren.

Die Klassifikation der verschiedenen Anfallsformen und Epilepsiesyndrome erfolgt nach den Maßgaben der „International League Against Epilepsy“ (ILAE). Unterschieden werden hauptsächlich symptomatische Epilepsien mit erkennbarer Ursache und idiopathische Epilepsien mit genetischem Hintergrund, bei denen der Patient - mit Ausnahme der Epilepsie selbst - keine Symptome aufweist. Die Zuordnung der Epilepsiesyndrome erfolgt nach der vermuteten Ätiologie und der Anfallssymptomatik.

Die Klassifikation der ILAE teilt Epilepsien nach folgenden Ursachen ein: strukturell, genetisch, infektiös, metabolisch, immunvermittelt und unbekannt. Als idiopathisch werden Epilepsiesyndrome bezeichnet, die einen genetischen Ursprung haben und bei denen die Betroffenen sonst neurologisch unauffällig sind. Als symptomatisch bezeichnet man Epilepsien mit belegbarer Ursache und als vermutlich symptomatisch (früher kryptogen) solche, bei denen ein Auslöser wahrscheinlich ist, aber nicht bewiesen werden kann (2). Symptomatische Epilepsien können entweder läsionell (zum Beispiel Trauma, Tumor, Entzündung, Fehlbildung) oder durch genetische Systemerkrankungen (Kasten 1) verursacht sein. Im klinischen Alltag relevante, das heißt häufige, idiopathische Epilepsiesyndrome sind durch das komplexe Zusammenspiel mehrerer genetischer Faktoren und die modifizierenden Einflüsse von Umweltfaktoren bedingt. In den letzten Jahren konnten bei einer Vielzahl von Epilepsiesyndromen - oft in exemplarischen Großfamilien - Defekte verschiedener spannungsabhängiger und ligandenmediierter Ionenkanäle nachgewiesen werden (Tabelle 1). Dies stellt die meisten idiopathischen Epilepsien in eine Reihe mit paroxysmalen neuromuskulären Erkrankungen, den sogenannten Ionenkanalerkrankungen (3).

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Epidemiologie

Die Prävalenz der Epilepsie in Industrieländern wird mit 0,5-1,2 % angegeben. Die Inzidenz beträgt ca. 40-200/100.000 Neudiagnosen pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Das Risiko eines einmaligen epileptischen Anfalls ist ca. 10-mal höher, als im Verlauf an Epilepsie zu erkranken. Ca. 1/3 aller ersten epileptischen Anfälle haben eine akut-symptomatische Genese.

Insgesamt macht der Anteil von Kindern 25 Prozent aller Epilepsie-Neuerkrankungen aus. Die häufigste Form epileptischer Anfälle im Kindesalter sind aber Fieberkrämpfe. Hierbei handelt es sich um durch erhöhte Körpertemperatur provozierte Gelegenheitsanfälle, die auch bei mehrmaligem Auftreten von einer Epilepsie abgegrenzt werden müssen.

Diagnostik

Die Diagnosestellung erfolgt in der Regel retrospektiv auf der Basis von Eigen- und Fremdanamnese. Goldstandard in der Diagnosesicherung von epileptischen Anfällen: direkte Beobachtung mit simultaner Video-EEG-Registrierung. Die wichtigsten diagnostischen Schritte umfassen:

• Anamnese: Erhebung der Eigen- und Fremdanamnese, detaillierte Beschreibung des Anfallsgeschehens, Erfassung möglicher Auslöser und Risikofaktoren. Eine Fremdanamnese ist von großer Bedeutung. nach Möglichkeit Videoaufnahmen des Anfallsereignis durch Dritte. Auslöser Schlafdefizit und Zusammenhang mit Schlaf-Wach-Rhythmus. Substanzkonsum. Aufstehen oder längeres Stehen bei Synkopenpsychische Belastungssituationen bei psychogenen, nicht-epileptischen Anfällen (PNEA). Prodromi bei fokalen Epilepsien oft Aurasymptomatik vor dem Anfallsereignis.
• Klinische Untersuchung: Allgemeine und neurologische Untersuchung zur Beurteilung des neurologischen Status und zum Ausschluss anderer Erkrankungen. Klinisch-neurologische Untersuchung zwischen den Anfällen (interiktal) meist unauffälliger Untersuchungsbefund. Meningismus als Zeichen einer Meningitis bzw. Meningoenzephalitisfokal-neurologische Defizite als Zeichen einer ZNS-Läsion Lähmungen (Paresen)SensibilitätsstörungenSprach-/SprechstörungenSehstörungenNeglect
• EEG: Elektroenzephalographie zur Ableitung der Hirnströme und zum Nachweis epilepsietypischer Potenziale (ETP). Der Nachweis von epilepsietypischen Potenzialen (ETP) im interiktalen EEG nach einem ersten Anfall sichert die Diagnose Epilepsie. ETP nur bei 0,5 % der Menschen ohne Epilepsie. Die Sensitivität steigt mit der Wiederholung der Untersuchung. Durchführung so zeitnah wie möglich (idealerweise innerhalb von 24 Stunden).
• Bildgebung: Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zum Ausschluss struktureller Ursachen der Epilepsie. Durchführung zeitnah (innerhalb weniger Tage nach dem ersten Anfall). Untersuchung mit möglichst dünnschichtigen, speziellen Epilepsie-Protokollen (HARNESS-Protokoll). Nachweis einer epileptogenen Läsion in ca. 20 % nach einem ersten epileptischen Anfall.
• Laboruntersuchungen: Blutuntersuchungen zum Ausschluss metabolischer Ursachen und zur Überwachung der antiepileptischen Therapie. Bei V. a. akut-symptomatische Anfälle durch z. B. metabolische oder infektiöse Ursache oder Erkennung unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Hb, BlutbildBSG, CRPBlutzuckerNatrium, Kalium, Kalzium, MagnesiumLeberenzyme (GGT, AP, GOT, GPT)Kreatininin Einzelfällen Vitamin D, Folsäure, Vitamin B12 Alkoholkonsumparameter und/oder Drogenscreening.

Differenzialdiagnostik

Es gibt Hinweise auf eine hohe Rate an Fehldiagnosen. Bei bis zu 1/3 der Fälle wird fälschlicherweise eine Epilepsie diagnostiziert. Wichtige Differenzialdiagnosen sind:

• Synkopen
• Psychogene nicht-epileptische Anfälle (PNEA)
• Transitorische ischämische Attacken (TIA)
• Migräne
• Narkolepsie
• Schlafstörungen

Therapieziele und -grundsätze

Das primäre Therapieziel ist die Anfallsfreiheit bei bestmöglicher Lebensqualität. Weitere Therapieziele sind die Vermeidung von Anfallsrezidiven, die Reduktion von Komorbiditäten und die Minimierung von Nebenwirkungen der antiepileptischen Therapie.

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Die medikamentöse Therapie wird in der Regel nach zwei unprovozierten epileptischen Anfällen eingeleitet. In bestimmten Fällen kann jedoch auch bereits nach dem ersten Anfall eine Therapie indiziert sein, beispielsweise bei einem hohen Rezidivrisiko oder bei Vorliegen einer strukturellen Hirnläsion.

Medikamentöse Therapie

Es stehen eine Reihe von älteren und neueren Antikonvulsiva zur Verfügung, die nach individuellen Gesichtspunkten auszuwählen sind. Bei der Erstbehandlung wird in der Regel eine Monotherapie bis zum Sistieren der Anfälle oder Auftreten von Nebenwirkungen durchgeführt. Beim Versagen der ersten Monotherapie kann eine alternative Monotherapie und schließlich Kombinationsbehandlungen erwogen werden. Während für die Monotherapie Carbamazepin, Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Topiramat und Valproinsäure zur Verfügung stehen, kann bei der Kombinationstherapie zusätzlich Levetiracetam (Pregabalin, Tiagabin und Zonisamid) eingesetzt werden. Die Behandlung mit Levetiracetam-Monotherapie und Zonisamid-Kombinationstherapie ist in den bisherigen Leitlinien noch nicht aufgeführt, da die Zulassung erst zwischenzeitlich erfolgte. Beim Versagen der zweiten Therapie sollte eine Zweitmeinung durch eine Spezialeinrichtung erfolgen, damit auch die Diagnose des Epilepsiesyndroms und gegebenenfalls die Indikation zum operativen Vorgehen überprüft werden kann. Ergänzend zu den bereits aufgeführten Antikonvulsiva können Benzodiazepine in der Therapie chronischer Epilepsien gelegentlich eingesetzt werden (z.B. Clobazam), außerdem kann Sultiam angewandt werden. Selten kommen Acetazolamid, Diazepam, Clonazepam, Kaliumbromid, Felbamat, Mesuximid, Vigabatrin in Betracht, falls andere Antikonvulsiva eine unzureichende Wirkung entfalten. Das individuell vorliegende Syndrom, besondere Bedürfnisse des Patienten und Komorbiditätsfaktoren werden dann für die Auswahl des Antikonvulsivums herangezogen. Bezüglich der Dosierungsempfehlungen im Hinblick auf die Eindosierung und die Enddosis sowie die Vor- und Nachteile der einzelnen Antikonvulsiva wird auf die Einsicht der Leitlinien im Web und dgn.leitlinien.org verwiesen. Neben der Festlegung des individuellen Therapieziels wird außerdem angeraten, eine Behandlungsstrategie schriftlich zu fixieren.

Die Auswahl des geeigneten Antiepileptikums (ASM) richtet sich nach dem Epilepsiesyndrom, dem Anfallstyp, dem Alter und Geschlecht des Patienten, Begleiterkrankungen und möglichen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.

Allgemeine Therapieempfehlungen

Die initiale medikamentöse Epilepsietherapie ist eine Monotherapie. Hauptgrund hierfür ist, dass die Beurteilbarkeit von Wirksamkeit und Verträglichkeit wesentlich einfacher sind. Die Liste der zur Monotherapie fokaler bzw. generalisierter Epilepsien zugelassenen ASM ist limitiert. Beispielsweise besteht in Europa für alle neueren ASM seit Perampanel (Einführung in Deutschland 2012) keine Monotherapiezulassung, weil deren Wirksamkeit und Verträglichkeit in placebokontrollierten Doppelblindstudien lediglich in der Zusatztherapie gezeigt wurde und die europäische Zulassungsbehörde im Gegensatz zu ihrem amerikanischen Pendant daraus bedauerlicherweise keine Monotherapiezulassung ableitet. Auch ist die Liste der für die Monotherapie zugelassenen ASM bei generalisierten Epilepsien deutlich kürzer als bei fokaler Epileptogenese. Dass die Auslegung klinischer Studien durch die Europäische Zulassungsbehörde zumindest diskutabel ist, sollte an dieser Stelle betont werden. Hochwirksame neue ASM wie Brivaracetam, Perampanel oder Cenobamat, die alle in der Wirkung durch Enzyminduktoren eher abgeschwächt werden, nicht in Monotherapie wie seitens der US-amerikanischen Zulassungsbehörde vorexerziert zuzulassen, beraubt Verschreibern einer naheliegenden und einfachen Therapiemöglichkeit mit allen oben bekannten Vorteilen der Monotherapie und setzt Patientinnen und Patienten im Grunde überflüssigen Zusatztherapien aus, die letztlich nur ein höheres Störwirkungsrisiko mit sich führen.

Grundsätzlich ist es zulässig, im Erwachsenenalter mit einem ASM der individuellen Wahl die Therapie zu beginnen, sofern dies der Zulassungsstatus zulässt. Dennoch gibt es trotz fehlender verblindeter, komparativer Monotherapiestudien Empfehlungen, die sich in erster Linie auf die sog. Der Einsatz aller zur Monotherapie zugelassenen ASM ist je nach individueller Bedürfnislage natürlich trotz der Leitlinien möglich, wird aber nicht empfohlen. Leitlinien sind Empfehlungen, keine verbindlichen Vorgaben. In aller Regel beginnen Therapien zumindest im Erwachsenenalter bei fokalen Epilepsien leitlinienkonform [22, 23] bevorzugt mit Lamotrigin entsprechend der Ergebnisse der SANAD-II-Studie [38]. Die am häufigsten primär eingesetzte Alternative ist Levetiracetam. Sie ist sicherlich weiterhin gerechtfertigt, wenn Lamotrigin aufgrund der Notwendigkeit der langsamen Eindosierung nicht primär in Frage kommt. Bei Lamotrigin können trotz der notwendigen und empfohlenen langsamen Eindosierung allergische Symptome, bei Levetiracetam Müdigkeit oder psychiatrische Störwirkungen wesentliche Gründe für ein Scheitern der Therapie sein [48, 52, 56].

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Spezielle Aspekte der Therapie idiopathischer Epilepsien

Bei idiopathischen Epilepsien, insbesondere bei generalisierten Formen, ist Valproinsäure oft das Mittel der ersten Wahl. Aufgrund des teratogenen Potenzials sollte Valproinsäure jedoch bei Frauen im gebärfähigen Alter nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. Alternativen sind Lamotrigin oder Levetiracetam.

Bei fokalen idiopathischen Epilepsien können Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin oder Levetiracetam eingesetzt werden.

Nicht-medikamentöse Therapie

Ergänzend zur medikamentösen Therapie können nicht-medikamentöse Maßnahmen wie eine ketogene Diät oder eine Vagusnervstimulation in Betracht gezogen werden. Auch eine Anpassung des Lebensstils mit ausreichend Schlaf, regelmäßiger Nahrungsaufnahme und Vermeidung von Stress kannAnfälle reduzieren.

Besondere Patientengruppen

• Kinder: Die Behandlung von Epilepsie im Kindesalter erfordert besondere Expertise. Die Auswahl des geeigneten Antiepileptikums richtet sich nach dem Epilepsiesyndrom und dem Alter des Kindes.
• Schwangere: Schwangere Frauen mit Epilepsie benötigen eine engmaschige Betreuung, um das Risiko vonAnfällen während der Schwangerschaft und das Risiko von Fehlbildungen beim Kind zu minimieren.
• Ältere Menschen: Bei älteren Menschen ist die Auswahl des Antiepileptikums besonders sorgfältig zu treffen, um Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu vermeiden.

Management von Anfällen

Eltern von Kindern mit Fieberkrämpfen oder Epilepsie sollten mit einem schnell wirksamen, rektal (oder oral) applizierbaren Benzodiazepin-Präparat zur Anfallsunterbrechung ausgestattet sein. Bei richtiger Dosierung braucht keine Atemdepression befürchtet zu werden.

Wenn man Zeugin eines epileptischen Anfalls bei einer anderen Person wird, ist es sehr wichtig, ruhig und besonnen zu bleiben. Vor allem sollte man überlegen, wie man die Person vor Verletzungen schützt. Alles andere hängt von der Stärke und der Art der Anfälle ab. Leichte epileptische Anfälle mit wenigen Symptomen Bei kurzen Absencen oder Muskelzuckungen besteht keine unmittelbare Gefahr. Danach können sich die Betroffenen unsicher fühlen und Unterstützung benötigen. Anfälle mit eingeschränktem Bewusstsein oder Verhaltensänderungen Wenn Menschen mit einem epileptischen Anfall verwirrt wirken, ist es wichtig, sie vor Gefahren zu schützen (z. B. im Straßenverkehr). Gehen Sie dabei mit der Person ruhig um und fassen Sie sie nicht hart an. Hektik, Zwang oder Gewalt können zu starken Gegenreaktionen führen. Versuchen Sie dem oder der Betroffenen Halt und Nähe zu vermitteln. Große generalisierte epileptische Anfälle Bei einem großen generalisierten Anfall verkrampft der ganze Körper und die Person verliert das Bewusstsein. In diesen Fällen sollten Sie Folgendes tun: Ein epileptischer Anfall kann verschiedene Ursachen haben und das Symptom eines lebensbedrohlichen Notfalls sein. Wählen Sie daher immer den Notruf 112 und rufen Sie professionelle Hilfe. Sorgen Sie für Sicherheit, indem Sie z. B. gefährliche Gegenstände beiseite räumen. Polstern Sie den Kopf desr Betroffenen ab. Nehmen Sie seine/ihre Brille ab. Lockern Sie enge Kleidung am Hals, um die Atmung zu erleichtern. Bitten Sie Menschen, die in der Situation nicht helfen können, weiterzugehen. Viele Epileptiker*innen haben eine „Notfalltablette“ dabei, die einen längeren Anfall beenden kann.

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