Immunglobulintherapie bei Small-Fiber-Neuropathie: Ein umfassender Überblick

Einführung

Die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) ist eine Erkrankung des peripheren Nervensystems, die durch Schädigung oder Funktionsstörung der kleinen, marklosen (C-Fasern) und dünn myelinisierten (A-Delta-Fasern) Nervenfasern gekennzeichnet ist. Diese Fasern sind für die Übertragung von Schmerz-, Temperatur- und autonomen Signalen verantwortlich. Die SFN kann sich durch eine Vielzahl von Symptomen äußern, darunter brennende Schmerzen, stechende Schmerzen, Kribbeln, Taubheitsgefühl, vermindertes Temperaturgefühl und autonome Störungen wie trockene Augen, Mundtrockenheit, orthostatische Hypotonie und Verdauungsprobleme.

Die Ursachen der SFN sind vielfältig und umfassen metabolische Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen, Infektionen, Medikamente, hereditäre Faktoren und idiopathische Ursachen. Trotz umfassender Diagnostik bleibt die Ätiologie in bis zu 30 % der Fälle unklar.

Die Immunglobulintherapie, insbesondere mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) und subkutanen Immunglobulinen (SCIG), hat sich als vielversprechende Behandlungsoption für bestimmte Formen der SFN erwiesen, insbesondere bei autoimmun-vermittelten Fällen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Immunglobulintherapie bei SFN, einschließlich Wirkmechanismen, Anwendungsbereiche, aktuelle Studienlage und Sicherheitsaspekte.

Was ist Small-Fiber-Neuropathie?

Die Small-Fiber-Neuropathie (SFN) ist eine Erkrankung, die die kleinen Nervenfasern betrifft, die für die Übertragung von Schmerz-, Temperatur- und autonomen Signalen verantwortlich sind. Diese Fasern befinden sich in der Haut, den inneren Organen und anderen Teilen des Körpers. Wenn diese Nervenfasern geschädigt oder dysfunktional sind, können verschiedene Symptome auftreten.

Symptome der SFN

Die Symptome der SFN können vielfältig sein und variieren je nach betroffenen Nervenfasern und der zugrunde liegenden Ursache. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

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• Schmerzen: Brennende, stechende oder bohrende Schmerzen, oft in den Füßen und Händen.
• Sensorische Störungen: Kribbeln, Taubheitsgefühl, vermindertes Temperaturgefühl oder übermäßige Empfindlichkeit gegenüber Berührung.
• Autonome Störungen: Trockene Augen, Mundtrockenheit, vermindertes Schwitzen, orthostatische Hypotonie (Blutdruckabfall beim Aufstehen), Verdauungsprobleme, Blasenfunktionsstörungen und sexuelle Dysfunktion.

Ursachen der SFN

Die Ursachen der SFN sind vielfältig und können in folgende Kategorien eingeteilt werden:

• Metabolische Erkrankungen: Diabetes mellitus (häufigste Ursache), gestörte Glukosetoleranz, Hypothyreose.
• Autoimmunerkrankungen: Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom, Zöliakie, Sarkoidose.
• Infektionen: HIV-Infektion, Hepatitis C, Chagas-Krankheit.
• Medikamente und Substanzen: Metronidazol, Statine, Nitrofurantoin, Chemotherapeutika, Alkohol.
• Hereditäre Faktoren: HSAN II, II, III, IV, Erythromelalgie, Natriumkanalmutationen, Amyloidose, Morbus Fabry.
• Malnutrition: Vitamin B1- oder B12-Mangel, Vitamin B6-Überdosierung.
• Paraneoplastische Syndrome: Multiples Myelom.
• Idiopathisch: In bis zu 30 % der Fälle kann die Ursache nicht geklärt werden.

Diagnose der SFN

Die Diagnose der SFN basiert auf einer Kombination aus klinischer Untersuchung, Anamnese und verschiedenen diagnostischen Tests. Zu den wichtigsten diagnostischen Verfahren gehören:

• Klinische Untersuchung: Beurteilung der sensorischen und autonomen Funktionen.
• Neurographie: In der Regel unauffällig, da die SFN die kleinen Nervenfasern betrifft, die nicht routinemäßig in der Neurographie untersucht werden.
• Elektromyographie: Keine Zeichen einer floriden oder chronischen Denervierung.
• Schmerz-assoziierte evozierte Potenziale: Können eine erhöhte Sensitivität aufweisen.
• Corneale konfokale Mikroskopie: Automatisierte Auswertung der Nervenfaserlänge und -dichte in der Hornhaut, vergleichsweise hohe Sensitivität.
• Quantitative sensorische Testung (QST): Quantitative Bestimmung der klinischen Symptomatik, Untersuchung insgesamt wenig sensitiv.
• Quantitative sudomotorische Axonreflex-Testung (QSART): Sehr geringe Sensitivität.
• Laser-evozierte Potenziale: Reizung von A-Delta- und C-Fasern, kortikales Potential entspricht A-Delta-Faser-Aktivität.
• Hautstanzbiopsie: Messung der intraepidermalen Nervenfaser-Dichte (IENFD), reduzierte IENFD bei ca. 80 % der Fälle. Biopsie am lateralen distalen Unterschenkel oberhalb des Malleolus, wenn möglich Vergleich mit Hautbiopsie an einem proximalen Extremitätenabschnitt.
• Nervenbiopsie: Zur differenzialdiagnostischen Abklärung, insbesondere bei Verdacht auf Vaskulitis.
• Labordiagnostik: Nüchternblutzucker, HbA1c, oraler Glukosetoleranztest, GOT, Gamma-GT, CD-Transferrin, TSH, CRP, Vitamin B1- und B6-Spiegel, Vitamin B12-Spiegel, evtl. Holotranscobalamin, Hepatitis-C-Virus-Antikörper, HIV-Test, Immunelektrophorese, ANA, RF, ds-DNA-AK, Anti-Sm-Antikörpern, Anti-Ro/SSA, Anti-La/SSB, eventuell genetische Diagnostik (bei Verdacht auf Natriumkanalmutationen), Alpha-Galaktosidase-Aktivität im Blut, GLA-Gentest (Trockenblusttest - insbesondere bei Frauen), Erregernachweis Trypanosoma cruzi (Blutausstrich (akute Erkrankung), Antikörpertest (chronische Phase der Erkrankung), Gliadin-IgG- und IgA-Antikörper, Anti-Endomysium-Antikörper (EMA-IgA), LiquorDiagnostik.

Was sind SCIG und IVIG?

Subkutane Immunglobuline (SCIG) und intravenöse Immunglobuline (IVIG) sind therapeutische Präparate, die zur Unterstützung des Immunsystems eingesetzt werden. Sie bestehen hauptsächlich aus polyklonalen IgG-Antikörpern, die aus dem Plasma tausender gesunder Spender:innen gewonnen werden.

Polyklonale IgG-Antikörper

Polyklonale IgG-Antikörper sind eine Mischung verschiedener Antikörper vom Typ IgG, die von unterschiedlichen B-Zell-Linien produziert werden. Jeder dieser Antikörper erkennt und bindet an ein spezifisches Epitop desselben Antigens. Diese Vielfalt ermöglicht eine effektive Immunantwort gegen komplexe Antigene mit mehreren Erkennungsstellen. Durch die Gabe dieser Antikörper wird eine passive Immunität vermittelt, die dem Empfänger hilft, Infektionen zu bekämpfen und das Immunsystem zu stärken. Allerdings ersetzt diese Therapie nicht vollständig die komplexe und adaptive Immunantwort eines gesunden Individuums, sondern bietet vorübergehenden Schutz und Unterstützung.

Unterschiede zwischen SCIG und IVIG

Der Hauptunterschied zwischen SCIG und IVIG liegt in der Verabreichungsform:

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• SCIG: Diese werden subkutan, also unter die Haut, injiziert. Dies ermöglicht oft eine selbstständige Anwendung durch die Patient:innen zu Hause.
• IVIG: Diese werden intravenös, also direkt in die Vene, verabreicht und erfordern in der Regel die Anwesenheit von medizinischem Fachpersonal. Die Infusion erfolgt häufig nur in Facharztpraxen oder Kliniken.

Beide Therapieformen werden zur Behandlung von Immunerkrankungen eingesetzt, wobei die Wahl der Methode von der spezifischen Erkrankung und den individuellen Bedürfnissen der Patient:innen abhängt. Bei einer akuten Zustandsverschlechterung würde eine intravenöse Gabe bevorzugt werden, wohingegen eine subkutane Gabe zu einem gleichmäßigen Wirkstoffspiegel führt.

Wirkmechanismen von SCIG und IVIG

SCIG und IVIG können über verschiedene Wertmechanismen in die Immunkompetenz von Patient:innen eingreifen.

Neutralisation von Antigenen und Autoantikörpern

• Neutralisation pathogener Antigene: Die verabreichten Immunglobuline binden spezifisch an Krankheitserreger oder deren Toxine, blockieren deren schädliche Wirkungen und markieren sie für die Eliminierung durch das Immunsystem.
• Bindung von Autoantikörpern: Bei Autoimmunerkrankungen können SCIG und IVIG pathogene Autoantikörper neutralisieren, indem sie an diese binden und somit deren schädliche Effekte reduzieren.

Regulation der Immunantwort

• Modulation von Zytokinen: Immunglobuline können die Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie TNF-α, IL-6 und IL-1β hemmen und gleichzeitig entzündungshemmende Zytokine wie IL-10 fördern. Dies trägt zur Reduktion von Entzündungsreaktionen bei.
• Förderung regulatorischer Zellen: SCIG und IVIG können die Aktivität regulatorischer B- und T-Zellen steigern, die eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle überschießender Immunreaktionen spielen. Dies ist besonders bei Autoimmunerkrankungen und postinfektiösen Zuständen relevant.

Verbesserung von chronischer Entzündung

• Hemmung des Komplementsystems: Immunglobuline können die Aktivierung des Komplementsystems blockieren, wodurch die durch Immunreaktionen verursachten Gewebeschäden reduziert werden. Dies ist bei vielen Autoimmunerkrankungen von Bedeutung.

Das Komplementsystem ist ein Teil des angeborenen Immunsystems und besteht aus über 30 Proteinen, die im Blutplasma zirkulieren. Es trägt zur Abwehr von Mikroorganismen wie Bakterien, Pilzen und Parasiten bei, indem es diese markiert, zerstört und Entzündungsreaktionen fördert.

SCIG und IVIG können unter anderem bei Auto-Antikörpern eingesetzt werden, um das Immunsystem zu regulieren.

Anwendung von SCIG und IVIG

Subkutane (SCIG) und intravenöse Immunglobuline (IVIG) sind essenzielle Therapieoptionen für verschiedene immunologische Erkrankungen.

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Primäre und sekundäre Immundefekte

SCIG und IVIG ersetzen fehlende Antikörper und bieten Schutz vor Infektionen. Sie sind indiziert bei Erkrankungen wie:

• Common Variable Immunodeficiency (CVID): Eine häufige primäre Immundefizienz, die durch niedrige Immunglobulinspiegel und erhöhte Infektanfälligkeit gekennzeichnet ist.
• Severe Combined Immunodeficiency (SCID): Eine schwere Form der Immundefizienz, bei der sowohl T- als auch B-Zell-Funktionen beeinträchtigt sind.

Autoimmunerkrankungen

SCIG und IVIG werden bei bestimmten Autoimmunerkrankungen eingesetzt, um Autoantikörper zu neutralisieren und entzündliche Prozesse zu modulieren. Dies führt zu einer Linderung der Symptome bei Erkrankungen wie:

• Chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP): Eine neurologische Störung, die durch progressive Schwäche und sensorische Beeinträchtigungen gekennzeichnet ist.
• Guillain-Barré-Syndrom: Eine akute, autoimmune Neuropathie, die zu Muskelschwäche und Lähmungen führen kann.
• Myasthenia gravis: Eine Autoimmunerkrankung, die durch Schwäche und Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur charakterisiert ist.

Immunglobuline bei ME/CFS und Long-COVID

Die potenzielle Wirksamkeit von Immunglobulinen, sei es intravenös (IVIG) oder subkutan (SCIG), bei Myalgischer Enzephalomyelitis/Chronischem Fatigue-Syndrom (ME/CFS) und Long-COVID liegt in ihren vielfältigen immunmodulatorischen Eigenschaften. Diese Erkrankungen sind geprägt von immunologischen Dysregulationen, chronischen Entzündungsprozessen und Autoimmunreaktionen, die sich sowohl auf das Immunsystem als auch auf das Nervensystem auswirken. Immunglobuline könnten hier an mehreren zentralen Punkten eingreifen, um die pathophysiologischen Mechanismen zu modulieren und so zur Symptomlinderung beitragen.

Neutralisation pathogener und autoimmuner Mechanismen

Patient:innen mit ME/CFS und Long-COVID weisen häufig Hinweise auf persistierende virale Antigene oder Autoimmunreaktionen auf. Immunglobuline könnten diese Mechanismen durch folgende Wege adressieren:

• Neutralisation pathogener Antigene: Immunglobuline binden spezifisch an pathogene Viren oder deren Toxine, blockieren deren schädliche Wirkungen und fördern deren Eliminierung durch das Immunsystem. Dies könnte insbesondere bei Patient:innen mit einer Viruspersistenz, Reaktivierung von Viren bzw. opportunistischen Infektionen hilfreich sein.
• Bindung und Neutralisation von Autoantikörpern: Bei Autoimmunreaktionen, die bei ME/CFS und Long-COVID häufig vorkommen, können Immunglobuline pathogene Autoantikörper neutralisieren und so deren negative Effekte reduzieren. Dies betrifft beispielsweise Autoantikörper gegen adrenerge oder muskarinische Rezeptoren (GPCR-AAks), die bei vielen Betroffenen nachgewiesen wurden.

Regulation des Immunsystems

ME/CFS und Long-COVID sind häufig durch eine Dysbalance des Immunsystems gekennzeichnet, die häufig mit einer verstärkten entzündungsfördernden TH2-Antwort einhergeht. Immunglobuline könnten diese Dysbalance durch folgende Mechanismen regulieren:

• Modulation von Zytokinen: Immunglobuline hemmen die Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie und fördern gleichzeitig entzündungshemmende Zytokinen. Dies könnte besonders bei Patienten hilfreich sein, bei denen chronische Entzündungen wie eine Neuroinflammation oder Endotheliitis im Vordergrund stehen.
• Förderung regulatorischer Zellen: Die Aktivierung von regulatorischen B- und T-Zellen durch Immunglobuline trägt zur Kontrolle überschießender Immunreaktionen bei. Diese Mechanismen sind besonders relevant bei einer prominenten Autoimmunkomponente.

Hemmung von Entzündungsprozessen und Gewebeschäden

Chronische Entzündungen und die Aktivierung des Komplementsystems können ebenfalls eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von ME/CFS und Long-COVID spielen. Immunglobuline können diese Prozesse hemmen, indem sie die Komplementaktivierung blockieren: Dadurch werden Gewebeschäden durch Immunreaktionen reduziert. Dies kann wiederum Personen helfen, bei denen chronische Entzündungen wie eine Endotheiliits oder Neuroinflammation im Vordergrund stehen.

Eine längerfristige Anwendung von Immunglobuline, besonders in der Subkutanform, könnte hier zu einer längerfristigen Beruhigung des Immunsystems führen.

Aktuelle Studienlage zur Anwendung bei ME/CFS und Long-COVID

Im Jahr 2021 wurde das Thema der Immunglobulin-Therapie bei ME/CFS erneut aufgegriffen. Der wissenschaftliche Artikel „Back to the Future? Immunoglobulin Therapy for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome“ beleuchtet den bisherigen Forschungsstand und analysiert die Ergebnisse von Studien zu intravenösen Immunglobulinen (IVIG) bei dieser komplexen und oft schwerwiegenden Erkrankung.

Frühe Studien zur IVIG-Therapie bei ME/CFS

Die ersten Forschungsarbeiten zur IVIG-Therapie bei ME/CFS begannen bereits in den 1980er-Jahren, als immunologische Dysfunktionen wie eine gestörte zelluläre Immunität und Immunglobulin-Subklassendefizite bei Betroffenen entdeckt wurden. Insbesondere bei Patient:innen mit einer akuten, viralen Krankheitsentstehung wurde vermutet, dass IVIG durch eine Unterstützung der Immunregulation hilfreich sein könnte. Zwischen 1990 und 1997 wurden vier randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs) durchgeführt.

Ergebnisse und Interpretationen der RCTs

Die Ergebnisse dieser Studien wurden oft als „gemischt“ oder „inkonklusiv“ zusammengefasst, was dazu führte, dass das Forschungsinteresse an IVIG in diesem Zusammenhang nachließ. Eine detailliertere Analyse zeigt jedoch ein differenzierteres Bild: In einigen Studien, insbesondere bei schwer betroffenen Patient:innen, wurde eine signifikante Verbesserung der Symptome durch IVIG dokumentiert. Ein Teil der Patient:innen zeigte nach der Therapie eine Rückkehr zu vorherigen sozialen, beruflichen und körperlichen Aktivitäten. Besonders auffällig war, dass diese positiven Effekte vor allem bei Patient:innen mit nachweisbaren immunologischen Anomalien auftraten. Andere Studien fanden hingegen keine signifikanten Vorteile gegenüber Placebo. Dies könnte teilweise auf Unterschiede in den Auswahlkriterien für die Studienteilnehmenden zurückzuführen sein, da nicht alle Studien Patient:innen mit schwerer Krankheitsausprägung oder postexertionaler Malaise (einem zentralen Merkmal von ME/CFS) einschlossen.

Klinische Praxis und Fallbeispiele

Auch aus der klinischen Praxis gibt es positive Berichte über den Einsatz von IVIG, insbesondere bei Jugendlichen mit schwerem Verlauf. Fallbeispiele dokumentieren, wie sich Betroffene nach einer IVIG-Therapie signifikant verbesserten und langfristig stabilisierten. Dennoch wird IVIG bislang in den meisten Ländern nicht als Standardtherapie für ME/CFS empfohlen. Gründe dafür sind die als „inkonklusiv“ bewerteten Studienergebnisse, Bedenken hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen sowie die begrenzte Verfügbarkeit des Präparats.

Plädoyer für erneute Forschung

Die Autoren des Artikels plädieren dafür, das Thema erneut in den Fokus der Forschung zu rücken. Sie argumentieren, dass IVIG eine vielversprechende Option für bestimmte Subgruppen von ME/CFS-Patient:innen darstellen könnte, insbesondere bei schweren Verläufen und nachweisbaren immunologischen Auffälligkeiten wie einer gestörten zellulären Immunität oder einer Autoimmun-assoziierten Small-Fibre-Polyneuropathie (aaSFPN). Parallel dazu könnten spezifische immunologische Tests helfen, jene Patient:innen zu identifizieren, die am ehesten von einer Therapie profitieren würden.

Empfohlene immunologische Tests

Die Autoren schlagen vor, neben den diagnostischen Kriterien einer Autoimmun-assoziierten Small-Fibre-Polyneuropathie (aaSFPN) auch spezifische immunologische Tests einzubeziehen. Dazu gehören:

• Analyse von T-Zell-Subpopulationen: Untersuchung von CD4 (Helfer-T-Zellen) und CD8 (zytotoxische T-Zellen). Ein niedriger CD4-Wert wurde in Studien mit einem positiven Ansprechen auf IVIG assoziiert.
• Immunglobulin-Subklassen-Analyse: Besonders die Subklassen IgG1 und IgG3 stehen im Fokus. Ein niedriger IgG3-Spiegel wurde häufig bei ME/CFS-Patient:innen festgestellt und könnte als potenzieller Marker dienen.
• Erweiterte Diagnostik spezifischer Autoantikörper: Hierzu zählen beispielsweise Autoantikörper wie die gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR). Diese Antikörper könnten in zukünftigen Untersuchungen als Marker für ME/CFS oder verwandte Erkrankungen wie aaSFPN weiter erforscht werden.

Diese Ansätze könnten helfen, Subgruppen von Patient:innen zu identifizieren, die besonders von einer IVIG-Therapie profitieren könnten.

Relevanz für Long-COVID

Die Wiederaufnahme der Forschung zur IVIG-Therapie wäre auch im Hinblick auf postvirale Krankheitsbilder wie Long-COVID von Bedeutung. Angesichts der Ähnlichkeiten zwischen Long-COVID und ME/CFS, insbesondere im Bereich der Immun- und Nervensystemdysfunktionen, könnten Erkenntnisse aus der IVIG-Forschung für beide Patientengruppen wertvoll sein.

Fazit zur IVIG-Therapie bei ME/CFS

Insgesamt zeigt der Artikel, dass IVIG zwar keine allgemeine Lösung für alle ME/CFS-Betroffenen darstellt, aber für eine spezifische Subgruppe eine effektive Therapieoption sein könnte. Die Gabe von subkutanen Immunglobuline wurde hingegen noch nie in Form eines wissenschaftlichen Artikels oder einer Studie für diese Patientengruppen in Betracht gezogen. Daher ist die Anwendung von SCIG als rein experimentell zu betrachten.

Eine Untergruppe von ME/CFS-Erkrankten, bei denen IVIGs & SCIGs erfolgversprechend sind, sind Patient innen mit einer autoimmunen Small-Fiber-Neuropathie oder Neuroinflammation.

Sicherheit, Nebenwirkungen und Kosten bei Off-Label-Use

Die Sicherheit einer Therapie ist ein entscheidender Faktor, insbesondere wenn es sich um schwer betroffene Personen und die Initiierung einer Off-Label Therapie handelt. Die Anwendung von Immunglobulinen, sei es intravenös oder subkutan, wird in der Regel gut vertragen. Dennoch ist es wichtig, mögliche Nebenwirkungen, die Langzeitsicherheit und die Rahmenbedingungen der Therapie zu berücksichtigen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Diese können sich durch Rötung, Schwellung oder Schmerzen äußern und klingen meist nach kurzer Zeit wieder ab. Einige Patient:innen berichten zudem über grippeähnliche Symptome oder Müdigkeit nach der Behandlung. Diese Erscheinungen sind in der Regel mild und vorübergehend. Selten treten Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit oder allergische Reaktionen auf.

Sicherheit

Da Immunglobuline aus menschlichem Blutplasma gewonnen wer… Prof.

Ursachenspezifische Behandlung bei immunvermittelten Neuropathien

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie hat die S1-Leitlinie zu Polyneuropathien auf den neuesten Stand gebracht. Einige davon können inzwischen ursachenspezifisch behandelt werden. Neuigkeiten gibt es z.B. bei den immunvermittelten Neuropathien wie der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIPD). Bei einigen Patienten wurden spezifische Antikörper gegen Moleküle des nodalen/paranodalen Komplexes (Neurofascin NF-155, NF-186 und Contactin-1) entdeckt. Nach diesen Antikörpern sollte insbesondere dann gefahndet werden, wenn die Patienten einen besonders aggressiven Krankheitsbeginn und ZNS-Beteiligung, Ataxie, Tremor oder schwere neuropathische Schmerzen aufweisen. Patienten mit diesem CIPD-Phänotyp sprechen oft schlecht auf Standard-Therapien z.B. liebe Leserin, lieber Leser, aus rechtlichen Gründen ist der Beitrag, den Sie aufrufen möchten, nur für medizinische Fachkreise zugänglich. Wenn Sie diesen Fachkreisen angehören (Ärzte, Apotheker, Medizinstudenten, medizinisches Fachpersonal, Mitarbeiter der pharmazeutischen oder medizintechnischen Industrie, Fachjournalisten), loggen Sie sich bitte ein oder registrieren sich auf unserer Seite.

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