Die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Form der Demenz, betrifft in Deutschland mehr als 1,8 Millionen Menschen. Die Forschung arbeitet intensiv daran, die komplexen Entstehungswege dieser neurodegenerativen Erkrankung zu verstehen, um neue Therapie- und Präventionsansätze zu entwickeln. Jüngste Fortschritte haben nicht nur neue Medikamente hervorgebracht, die in frühen Stadien der Erkrankung den Verlauf verlangsamen können, sondern auch ein tieferes Verständnis der Rolle von Infektionen, Entzündungen und genetischen Faktoren bei der Entstehung von Alzheimer ermöglicht.
Neue Therapieansätze: Lecanemab als Meilenstein
Ein vielversprechender Fortschritt in der Alzheimer-Behandlung ist das Medikament Lecanemab, das in den USA bereits 2023 zugelassen wurde und seit Anfang September auch in Deutschland verfügbar ist. Für Neurologen wie Thorsten Bartsch ist Lecanemab ein "Meilenstein", da es erstmals ermöglicht, direkt in den Krankheitsprozess einzugreifen.
Wirkmechanismus von Lecanemab
Am Anfang einer Alzheimer-Erkrankung steht unter anderem eine fehlerhafte Zerlegung bestimmter Proteine, wodurch instabile Eiweißstücke, sogenannte Beta-Amyloide, entstehen. Während der Körper diese Bruchstücke bei gesunden Menschen abbauen kann, kommt es bei Alzheimer zu einer übermäßigen Produktion von Beta-Amyloid, das sich zu Protofibrillen zusammenlagert und die Nervenzellen schädigt. Lecanemab ist ein Antikörper, der an diese Beta-Amyloid-Formen bindet. Die entstehenden Komplexe können von Immunzellen aufgenommen und abgebaut werden.
Anwendungsbereich und Einschränkungen
Obwohl Lecanemab einen bedeutenden Fortschritt darstellt, kommt es nur für etwa zehn Prozent der Alzheimer-Patienten infrage, und zwar in einem sehr frühen Stadium der Erkrankung. Das Medikament kann den Krankheitsprozess nicht aufhalten, sondern lediglich verlangsamen. Neurowissenschaftler André Fischer vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) betont, dass der Therapieerfolg umso größer ist, je früher die Behandlung beginnt.
Nebenwirkungen und genetische Faktoren
Die europäische Zulassungsbehörde war zunächst aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen und Mikroblutungen zögerlich. Patienten mit einer bestimmten genetischen Anlage, nämlich zwei Kopien des ApoE4-Gens, sind aufgrund des erhöhten Risikos für diese Komplikationen von der Behandlung ausgeschlossen. Zudem ist die Therapie aufwändig, da alle zwei Wochen eine Infusion erforderlich ist.
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Die Rolle von Biomarkern in der Früherkennung
Da die Früherkennung entscheidend ist, um den Untergang von Nervenzellen zu bremsen, suchen Forschende weltweit nach aussagekräftigen Biomarkern im Blut, die frühzeitig auf eine sich entwickelnde Alzheimer-Erkrankung hinweisen können. Auch am DZNE in Göttingen wird intensiv daran geforscht. André Fischer hofft, dass solche Tests künftig für ein Screening aller Personen ab 60 Jahren alle zwei Jahre eingesetzt werden können. In Europa werden bereits zwei Bluttests auf fehlerhafte Eiweiße im Rahmen klinischer Studien eingesetzt. Der Kieler Neurologe Thorsten Bartsch hofft, dass diese Tests bald die Routinediagnostik der Alzheimer-Erkrankung unterstützen können.
Prävention durch Lebensstiländerung und Impfungen
Unabhängig von neuen Antikörper-Medikamenten setzt Thorsten Bartsch auf Prävention durch eine Veränderung des Lebensstils. Auch andere Risikofaktoren für eine Demenz sind beeinflussbar: Diabetes und Übergewicht lassen sich ebenso behandeln wie Bluthochdruck und ein erhöhter Cholesterinspiegel. Hörgeräte sorgen für soziale Teilhabe - auch das ein wichtiger Faktor, um die grauen Zellen fit zu halten.
Impfung gegen Gürtelrose als potenzieller Schutzfaktor
Eine im Fachmagazin Nature veröffentlichte Studie aus Wales belegt, dass die Impfung gegen Gürtelrose-Viren das Demenzrisiko reduzieren kann. Seniorinnen und Senioren, die am Stichtag jünger als 80 Jahre alt waren und eine kostenlose Gürtelrose-Impfung erhielten, erkrankten in den folgenden sieben Jahren seltener an Gürtelrose als die nur wenige Tage älteren, nicht Geimpften. Ähnliche Effekte sind auch bei anderen Viren denkbar, sagt Konstantin Sparrer vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Ulm.
Virusinfektionen und Demenzrisiko
Es ist noch unklar, wie genau Virusinfektionen Demenzerkrankungen befördern. Entweder dringen die Viren direkt ins Gehirn ein und schädigen dort die Nervenzellen, oder das Immunsystem wird durch die Infektion so stark stimuliert, dass es überreagiert. Konstantin Sparrer betont, dass sich in der Forschung abzeichnet, "dass jegliche Virusinfektion nicht gut ist für eine Demenz“.
Der Zusammenhang zwischen Parodontitis und Alzheimer
Die Alzheimer-Krankheit ist bisher nicht heilbar, und viele Krankheitsmechanismen sind noch nicht vollständig verstanden. So ist beispielsweise unklar, warum sich im Gehirn von an Alzheimer erkrankten Menschen mehr Spuren von Parodontitis-Bakterien finden als bei kognitiv gesunden Menschen.
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Parodontitis als Risikofaktor?
Parodontitis, eine bakteriell bedingte Entzündung des Zahnhalteapparates, wird durch Plaque verursacht und kann durch regelmäßige Zahnpflege vorgebeugt werden. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass chronische Entzündungen, wie sie bei Parodontitis auftreten, viele Krankheiten, darunter auch Alzheimer, mitverursachen könnten. Obwohl noch nicht geklärt ist, ob Entzündungen als Auslöser oder als Folge der Alzheimer-Krankheit zu betrachten sind, ist es wichtig, bestehende Entzündungen zu bekämpfen oder ihre Entstehung zu verhindern.
Forschungsergebnisse und mögliche Mechanismen
Studien zeigen, dass Alzheimer-Patienten häufiger von Parodontitis betroffen sind. Es wurden vermehrt Spuren von Parodontose-Bakterien, insbesondere Gingipain-Enzyme, in den Gehirnen verstorbener Alzheimer-Patienten entdeckt. Diese Enzyme scheinen mit den für Alzheimer typischen Protein-Ablagerungen aus Beta-Amyloid und Tau zu korrelieren. Experimente mit Alzheimer-Mäusen, die mit einem Gingipain-Blocker (Atuzaginstat) und Antibiotika behandelt wurden, zeigten weniger Proteinablagerungen im Gehirn.
Klinische Studien und Herausforderungen
In einer Phase-2/3-Studie an Menschen mit leichter bis moderater Alzheimer-Erkrankung verlangsamte eine höhere Dosis von Atuzaginstat den kognitiven Abbau um 57% in einer Untergruppe mit Parodontitis-Bakterium-Infektion. Allerdings führte die hohe Dosis bei 15 Prozent der Testpersonen zu einem Anstieg der Leberwerte, was zum Abbruch der Studie durch die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA führte. Die Entwicklung von Atuzaginstat als Alzheimer-Medikament wurde 2022 aufgrund des Sicherheitsrisikos für die Leber eingestellt.
Iatrogene Übertragung von Alzheimer
Britische Wissenschaftler veröffentlichten in der Zeitschrift "Nature Medicine" einen Bericht über seltene Fälle, in denen die Alzheimer-Krankheit durch spezielle medizinische Eingriffe übertragen werden könnte. Diese "iatrogene" Übertragung, bei der Gehirnmaterial von Mensch zu Mensch übertragen wird, ist jedoch äußerst selten und findet ausschließlich im Rahmen spezieller medizinischer Eingriffe statt. Im alltäglichen Kontakt sind Menschen mit Alzheimer nicht ansteckend.
Hintergrund der Studie
Die Studie basierte auf Untersuchungen an acht Erwachsenen, die in ihrer Jugend Wachstumshormone aus dem Gehirngewebe Verstorbener erhalten hatten. Fünf dieser Personen entwickelten rund 30 Jahre später kognitive Störungen, wie sie bei Alzheimer-Erkrankten vorkommen. Die Forschenden vermuten, dass die verwendeten Hormone mit abnorm gefalteten Amyloid-beta-Eiweißen verunreinigt waren, was zur Übertragung und schließlich zur Alzheimer-Krankheit führte.
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Bedeutung für die Forschung
Die Autorinnen und Autoren der Studie betonen, dass diese Übertragung extrem selten ist, insbesondere da solche Hormone heute nicht mehr verwendet werden. Die Ergebnisse der Studie sind vor allem für die Forschung interessant, da sie neue Erkenntnisse über den Krankheitsmechanismus und die Entstehung der Alzheimer-Krankheit liefern und zu neuen Therapieansätzen führen könnten.
Helicobacter pylori und das Alzheimer-Risiko
Eine Studie der Charité - Universitätsmedizin Berlin und der McGill University (Kanada) hat Patientendaten aus drei Jahrzehnten analysiert und einen möglichen Zusammenhang zwischen einer Infektion mit dem Magenkeim Helicobacter pylori (Hp) und einem erhöhten Alzheimer-Risiko gefunden.
Helicobacter pylori als Risikofaktor
Mit diesem Bakterium ist knapp ein Drittel aller Menschen in Deutschland infiziert. Eine Infektion kann symptomlos verlaufen, aber auch Magenschleimhautentzündungen und sogar Magenkarzinome verursachen. Auch ein Zusammenhang zwischen einer Hp-Infektion und dem zentralen Nervensystem ließ sich in zahlreichen Laborstudien finden. „Wir wissen, dass das Bakterium über verschiedene Wege das Gehirn erreichen kann und dort unter Umständen zu Entzündungen, Schädigungen und dem Verfall von Nervenzellen führt“, erklärt Prof. Antonios Douros, Pharmakoepidemiologe an der Charité und Erstautor der Studie.
Studienergebnisse und Interpretation
Die Studie mit über vier Millionen Menschen zeigte, dass symptomatische Infektionen mit Helicobacter pylori nach dem 50. Lebensjahr mit einem um elf Prozent erhöhten Risiko für Alzheimer-Demenz einhergehen können. Die Risikoerhöhung erreicht ihren Maximalwert von 24 Prozent etwa ein Jahrzehnt nach der Hp-Infektion. Dies bedeutet jedoch nicht, dass jeder Mensch nach einer symptomatischen Hp-Infektion zwangsläufig an Alzheimer erkranken wird.
Folgerungen für die Prävention
„Für uns bekräftigt dieses Ergebnis die Annahme, dass eine Helicobacter-pylori-Infektion ein beeinflussbarer Risikofaktor für Alzheimer-Demenz sein könnte“, schlussfolgert der Pharmakoepidemiologe. Ob und in welchem Maß die konsequente, flächendeckende Bekämpfung dieses Magenkeims durch sogenannte Eradikationsprogramme die Entwicklung von Alzheimer tatsächlich beeinflusst, muss allerdings erst in groß angelegten randomisierten Studien getestet werden.
Immunaktivität im Gehirn als Frühzeichen
Forschende des DZNE und des Universitätsklinikums Bonn (UKB) haben in einer Studie an mehr als 1.000 älteren Erwachsenen festgestellt, dass es schon lange vor dem Auftreten von Demenz Anzeichen für eine erhöhte Aktivität des Immunsystems des Gehirns gibt.
Immunologische Biomarker
Die Wissenschaftler analysierten verschiedene immunologische Biomarker im Nervenwasser, die auf Entzündungsprozesse des Nervensystems hinweisen. Manche dieser Moleküle scheinen Teil eines Programms des Immunsystems zur Schadensbegrenzung zu sein, was für die Entwicklung neuer Medikamente nützlich sein könnte.
Neuroinflammation und Alzheimer
In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass das Immunsystem des Gehirns und darauf zurückgehende Entzündungsprozesse - auch „Neuroinflammation“ genannt - die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung maßgeblich mitbestimmen. Die Wissenschaftler untersuchten verschiedene immunologische Biomarker, die sich durch gute Nachweisbarkeit im Nervenwasser und reproduzierbare Ergebnisse auszeichnen.
Studienergebnisse und Vorlaufzeit
„Wir haben festgestellt, dass manche dieser Entzündungsmarker schon dann auffällig sind, wenn es noch keine Symptome von Demenz gibt“, so Heneka. „Anhand der bisher vorliegenden Daten können wir die Vorlaufzeit noch nicht spezifizieren. Ausgangspunkt der Untersuchungen waren Daten der sogenannten DELCODE-Studie, in deren Rahmen das DZNE gemeinsam mit bundesweit mehreren Universitätskliniken Demenz und deren Vorstadium erforscht.
TAM-Rezeptor-Familie und Schadensbegrenzung
Insbesondere zwei dieser Marker - Proteine der „TAM-Rezeptor-Familie“ - scheinen mit einem Schadensbegrenzungsprogramm zusammenzuhängen. Denn bei Studienteilnehmenden mit besonders hohen Werten dieser Marker war das Hirnvolumen vergleichsweise groß und die kognitiven Funktionen gingen im zeitlichen Verlauf langsamer zurück.
Bedeutung für die Pharma-Forschung
„Entzündungsprozesse sind per se nicht schlecht, sondern vor allem zu Beginn eine normale, schützende Reaktion des Immunsystems auf bedrohliche Reize. Aber sie dürfen nicht zu lange andauern, dafür müssen sie reguliert werden“, so Heneka. Von den Proteinen der TAM-Familie sei bekannt, dass sie Immunreaktionen beeinflussen und die zelluläre Abfallbeseitigung fördern, erläutert er. „Diese Schutzfunktion zu unterstützen, wäre ein interessanter Ansatzpunkt für die Pharma-Forschung. Hier sehe ich Anwendungspotenzial für die von uns identifizierten Marker.
Ausbreitung von Tau-Proteinen im Gehirn
Die Alzheimer-Demenz (AD) ist die häufigste Erkrankung des zentralen Nervensystems und die Hauptursache für Demenz im Alter. Im Verlauf der AD werden die Nervenzellen und Kontaktstellen zwischen den Neuronen, die Synapsen, immer weiter zerstört. Die Folge: Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, Sprachstörungen, Störungen des Denk- und Urteilsvermögens sowie Veränderungen der Persönlichkeit. Sie machen die Bewältigung des Alltagslebens immer schwieriger.
Beta-Amyloid und Tau-Proteine
Die Krankheit beginnt nach derzeitiger Kenntnis mit der Ablagerung von Beta-Amyloid-Proteinen im Gehirn in Form sogenannter Plaques, die sich außerhalb der Nervenzellen anreichern. Bald darauf häufen sich die Tau-Proteine innerhalb der Nervenzellen im Gehirn an, die für das Fortschreiten der Demenz offenbar entscheidend sind. „Je stärker die Tau-Pathologie, desto ausgeprägter ist in der Regel die klinische Symptomatik der Patienten“, betont Dr. Nicolai Franzmeier vom Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung.
Funktionelle Hirnnetzwerke und Tau-Ausbreitung
Forscher der LMU Medizin haben in einer internationalen Arbeit mit einem ausgefeilten bildgebenden Verfahren, der sogenannten tau-PET, die Verteilung der Tau-Proteine im Gehirn von Alzheimer-Patienten beleuchtet. Die Forscher untersuchten zwei Stichproben mit jeweils etwa 50 Alzheimer-Patienten, die über ein bis zwei Jahre mit der Tau-PET-Untersuchung nachverfolgt wurden. Zu Studienbeginn wurden die Gehirne der Patienten außerdem mit einem anderen bildgebenden Verfahren untersucht, der funktionellen Magnetresonanz-Tomografie. Sie kann erfassen, welche Nervenzellen bzw. Hirnregionen in funktionellen Netzwerken eng verknüpft sind.
Vorhersage der Tau-Ausbreitung
„Tatsächlich verbreitet sich die Tau-Pathologie im Verlauf der Erkrankung vornehmlich entlang miteinander vernetzter Hirnregionen“, resümiert Franzmeier das wichtigste Ergebnis der Studie. „Diese Vernetzung der Hirnregionen ist zentral für mentale Leistungen. Die Vorhersage der Ausbreitung von Tau in diesen Netzwerken könnte sich damit auch als wichtig für die Vorhersage der zukünftigen Abnahme in der mentalen Leistung erweisen“, erläutert Ewers.
Neue Mechanismen durch Genomanalytik identifiziert
Ein internationales Expertenteam der EU-geförderten „EMIF-AD“ Studie hat unter Leitung des Lübecker Genomforschers Prof. Dr. Lars Bertram, Direktor der Lübecker Interdisziplinären Plattform für Genomanalytik der Universität zu Lübeck, neue Mechanismen bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit identifiziert.
Multivariate Analyse von Biomarkern
Für Analysen zur Identifizierung neuer Alzheimer-Gene wurde in bisherigen Studien zumeist ein „Fall-Kontroll-Design“ verwendet. „Bei dieser herkömmlichen und stark vereinfachenden Analysestrategie gehen sehr viele klinische Informationen verloren, die für die Aufklärung neuer Krankheitsmechanismen wertvoll sein können,“ sagt Prof. Dr. Lars Bertram. „In unseren neuesten Auswertungen an fast 1.000 Individuen haben wir daher die Daten von sechs unterschiedlichen Alzheimer-Biomarkern kombiniert und konnten so das Krankheitsbild in den nachfolgenden genetischen Analysen sehr viel genauer abbilden.“
Zwei Haupt-Entstehungswege
Die Forschenden konnten u.a. eine Verringerung der vom Körper produzierten Menge von GRIN2D, eines Rezeptors des Gehirnbotenstoffs Glutamat, bei der Alzheimer-Krankheit und anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen zeigen. Mithilfe der Kombination der Alzheimer-Biomarker konnten weiterführenden Analysen durchgeführt werden, die in einem herkömmlichen Studien-Design nicht möglich gewesen wären. „Diese Analysen legen nahe, dass es mindestens zwei Haupt-Entstehungswege der Alzheimer-Krankheit gibt.“
Immunsystem und Geschlechtsunterschiede
Das Forschungsteam fand heraus, dass ein Entstehungsweg über die Effekte der sogenannten Amyloid- und Tau-Eiweiße wirkt, der schon seit langem bekannt ist und durch das seit Jahrzehnten bekannte Alzheimer-Risikogen APOE vermittelt wird. Der zweite wichtige Entstehungsweg basiert maßgeblich auf der Reaktion des Immunsystems, die u.a. durch die Effekte der Gene TMEM106B undCHI3L1 bedingt ist, welche eine Rolle beim Transport von Zellbestandteilen und der Regulation von Entzündungsreaktionen spielen. Darüber hinaus konnten durch die Analyse des X-Chromosoms sowie durch genomweite Analysen getrennt nach Geschlecht neue Erkenntnisse zum bislang ungeklärten Häufigkeitsunterschied der Alzheimer-Krankheit zwischen Männern und Frauen gewonnen werden.
Frühe Biomarker im Blut identifizieren
Eine Alzheimer-Demenz wird in der Regel erst dann diagnostiziert, wenn charakteristische Symptome wie etwa Vergesslichkeit auftreten. Doch der eigentliche biologische Beginn der Erkrankung liegt zu diesem Zeitpunkt schon weit zurück und die zugrundeliegenden Gehirnschädigungen sind bereits weit fortgeschritten und irreversibel. In dieser schleichenden Entwicklung sehen Experten einen der Hauptgründe für die Schwierigkeit, wirksame Methoden der Prävention und Behandlung zu entwickeln.
Blut-Biomarker als Frühindikatoren
„Ansätze zur Vorbeugung und Behandlung wären wahrscheinlich in der symptomlosen Frühphase der Erkrankung am effektivsten, wenn die ersten Veränderungen des Gehirns auftreten. Um solche Maßnahmen in klinischen Studien zu prüfen, ist es entscheidend, Menschen zu identifizieren, die ein besonders hohes Risiko haben, an einer Alzheimer-Demenz zu erkranken“, sagt Hermann Brenner vom Deutschen Krebsforschungszentrum. „Ein Nachweis von Biomarkern im Blut, die auf sehr frühe Veränderungen hindeuten, könnte dafür besonders hilfreich sein.
GFAP als potenzieller Risikomarker
Für diese Untersuchung konnte das Team um Brenner Blutproben der Teilnehmerinnen und Teilnehmer der ESTHER-Studie nutzen. Die wichtigsten Ergebnisse der Auswertung: Erhöhte GFAP-Spiegel im Blut treten bei Menschen, die später an Alzheimer erkranken, bereits bis zu 17 Jahre vor der Diagnose auf. Unter den drei untersuchten Markern hatte ein erhöhter GFAP-Spiegel die höchste Vorhersagekraft für eine spätere Alzheimer Demenz.
Schrittweises Vorgehen zur Risikovorhersage
„Wir haben mit unserer Untersuchung erstmals Hinweise dafür gefunden, dass ein Anstieg der Konzentration von GFAP im Blut ein sehr früher Alzheimer-Risikomarker sein könnte. Zur Vorhersage des Alzheimer-Risikos wäre ein schrittweises Vorgehen denkbar: Ein positives GFAP-Ergebnis könnte als Hinweis darauf dienen, bei welchen Personen weitergehende Untersuchungen durchgeführt werden sollten. Auf diese Weise könnte sich der Zeitpunkt eingrenzen lassen, an dem Chance am größten wäre, den Krankheitsprozess tatsächlich aufzuhalten oder zumindest positiv zu beeinflussen.“
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