Das Nervensystem, insbesondere das Gehirn, ist ein komplexes Netzwerk, das auf dem Zusammenspiel erregender und hemmender Signale basiert. Dieser Artikel beleuchtet die Funktion inhibitorischer Synapsen, insbesondere die Rolle des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA), und ihre Bedeutung für verschiedene physiologische Prozesse.
Grundlagen der neuronalen Signalübertragung
Für die Verarbeitung und Speicherung von Informationen benötigt ein digitales System lediglich die Signale für zwei Zustände, "Ein" und "Aus". In ähnlicher Weise besteht das Gehirn aus zwei Haupttypen von Nervenzellen, deren Signale entweder erregend (stimulierend) oder hemmend wirken. Das Zusammenspiel dieser Signale ist entscheidend für die Entwicklung und Funktion des gesamten Nervensystems. Eine Störung der hemmenden Neuronen kann bereits in der Embryonalentwicklung zu schweren Entwicklungsdefekten führen.
GABA und Glyzin: Die wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter
GABA und Glyzin sind die am weitesten verbreiteten hemmenden Botenstoffe im zentralen Nervensystem (ZNS) von Säugetieren. Die meisten inhibitorischen Nervenzellen setzen entweder nur GABA oder nur Glyzin frei. Im Rückenmark gibt es jedoch auch "zweisprachige" Nervenzellen, die ein Gemisch aus GABA und Glyzin freisetzen.
Forscher haben entdeckt, dass ein und dasselbe Transporterprotein GABA und Glyzin in Vesikeln speichern kann. Diese Entdeckung widerlegt auch die Vorstellung, dass die Freisetzung von GABA aus Nervenzellen eine wichtige Rolle bei deren Wachstum und Reifung spielt. Mäuse ohne VIAAT (Vesicular Inhibitory Amino Acid Transporter) sind völlig bewegungsunfähig und weisen Entwicklungsdefekte wie eine Gaumenspalte und einen Nabelbruch auf.
Eine gestörte inhibitorische Signalübertragung im Nervensystem kann also eine Ursache für eine fehlerhafte embryonale Darmentwicklung sein.
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GABA: Ein genauerer Blick
Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist ein wichtiger Neurotransmitter im ZNS. Sie gehört zu den wichtigsten Neurotransmittern im Zentralen Nervensystem, also im Gehirn und Rückenmark von Menschen und anderen Säugetieren. Neurotransmitter sind biochemische Botenstoffe, die Signale von Nervenzellen auf andere Zellen übertragen und beeinflussen viele körperliche und geistige Vorgänge wie Atmung oder Stimmung und Verhalten.
GABA hat eine hemmende Funktion. Wenn sich der Botenstoff über spezielle Andockstellen (GABA-Rezeptoren) an eine Nervenzelle bindet, wird sie darin gebremst, auf Reize zu reagieren oder diese weiterzugeben. Der Neurotransmitter Glutamat wirkt erregend und unterstützt die Weiterleitung von Nervenimpulsen.
Hemmende Einflüsse müssen überwiegen, da sie vor einer übermäßigen Aktivität der Nervenzellen schützen. Zu viel Erregung im Gehirn kann zu sogenannten Erregungskrisen führen und zum Beispiel epileptische Krampfanfälle auslösen.
GABA wirkt beispielsweise im Mandelkern - also dem Bereich des Gehirns, der unsere Emotionen verarbeitet - an der Regulation von Angst- und Stressreaktionen mit. Im Schlafzentrum des Gehirns wiederum beeinflusst der Botenstoff unter anderem den Schlaf-Wach-Rhythmus. Deswegen wird immer wieder diskutiert, ob und welche Rolle GABA bei Beschwerden wie Ängsten, Schlafstörungen oder Stress spielen könnte.
Menschen mit Schlafstörungen sowie Erkrankungen wie Angststörungen, Epilepsie oder Depressionen weisen einen niedrigen GABA-Spiegel auf. Es ist allerdings nicht klar, ob wirklich der niedrige GABA-Spiegel die Erkrankungen auslöst oder ob er eher als Folge davon auftritt. Zudem sind für die Regulierung von Stimmung, Verhalten und kognitiven Prozessen neben GABA und Glutamat auch andere Botenstoffe wie Serotonin und Dopamin wichtig.
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GABA ist von Natur aus in geringen Mengen in einigen Lebensmitteln enthalten, wie fermentierte Produkte (Kimchi, Miso und Tempeh), pflanzliche Nahrungsmittel (Tomaten, Keimlinge, Spinat, Brokkoli, Kohl, Blumenkohl, Rosenkohl, Süßkartoffeln) sowie grüner, schwarzer und Oolong-Tee. Es gibt auch Nahrungsergänzungsmittel mit GABA.
Die Theorie, dass man GABA über die Ernährung oder über Nahrungsergänzungsmittel zu sich nimmt und dadurch Angst oder Stress reduziert, ist als Idee durchaus zulässig. Allerdings fehlen dafür bislang eindeutige Beweise. Es ist nicht ganz klar, ob GABA überhaupt in ausreichenden Mengen aus dem Blutkreislauf ins Gehirn übertritt, da der Neurotransmitter die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur in geringen Mengen passieren kann. Zudem sind die Studien, die der Einnahme von GABA eine positive Wirkung bescheinigen, sehr fraglich.
Beeinflussung des GABA-Stoffwechsels
Es gibt bereits Therapiemethoden, die am GABA-Stoffwechsel ansetzen - aber nicht durch GABA-haltige Ernährung oder mit Nahrungsergänzungsmitteln, sondern in Form von Arzneimitteln. Medikamente wie Benzodiazepine können die Blut-Hirn-Schranke passieren, binden an die GABA-Rezeptoren und aktivieren diese, sodass das bereits vorhandene GABA im Gehirn besser wirkt. Das kann zum Beispiel Angstgefühle reduzieren und schlaffördernd wirken. Einige Epilepsie-Medikamente zielen ebenso auf das GABA-System im Gehirn ab. Sie erhöhen den GABA-Spiegel, normalisieren das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung und können dadurch die für die Krankheit typischen Krampfanfälle verhindern.
GABA und Glutamat: Ein empfindliches Gleichgewicht
Nach Glutamat, dem wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter, ist die GABA-Konzentration im ZNS am höchsten. Paradoxerweise werden beide, GABA und Glutamat, aus derselben Aminosäurevorstufe gebildet. Glutamin wird durch Glutamat-Synthase zu Glutamat oxidiert, das in GABA-ergen Neuronen durch GAD (Glutamat-Decarboxylase; GAD: Kofaktor Vitamin B6) zu GABA umgewandelt wird.
GABA wirkt bei zahlreichen neuronalen Vorgängen im ZNS modulierend mit, meistens unmittelbar antagonistisch gegenüber dem exzitatorischen Glutamat. 40% aller neuronalen Synapsen sind GABAerg. Die Mehrzahl dieser GABA-Neurone sind sog. „Interneurone“, die die Aktivität anderer Neurone kontrollieren. Daneben existieren jedoch auch effektorische, in die Peripherie projizierende GABAerge Neurone. GABA wirkt über interneuronale Synapsen in erster Linie durch Hemmung der präsynaptischen Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter.
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Pharmakologische Beeinflussung von GABA
Benzodiazepine und Barbiturate wirken akzessorisch über den sog. GABA-A-Rezeptor und verstärken die GABA-Wirkung. Bedeutende GABA-Enhancer sind die intracerebral synthetisierten oder über die Blut-Hirnschranke importierten Pregnan-Steroide. Der Schlaf-fördernde und sedierende Effekt von oralem Progesteron beruht maßgeblich auf seiner GABA-A-Rezeptoraffinität.
Besondere Bedeutung für die Wirksamkeit von GABA hat der Neurotransmitter Serotonin, der die GABA-Synthese stimuliert und die GABA-Rezeptoraffinität erhöht. Bei Serotoninmangel ist auch die Wirksamkeit von GABA eingeschränkt. Weitere GABA-Mimetika sind Theanin, Taurin und Rhodiola, die ebenfalls am GABA-Rezeptor angreifen und die GABA-Wirkung verstärken.
GABA wirkt anxiolytisch, analgetisch, relaxierend, antikonvulsiv und blutdruckstabilisierend. Außerdem besitzt GABA eine noch über Serotonin und Melatonin hinausreichende schlaffördernde Wirkung. Komplikationen des GABA-Mangels sind Heißhunger auf Zucker/Süßigkeiten, Parästhesien, Muskelverspannungen, Ohrgeräusche (Tinnitus), veränderte Geruchsempfindungen, nächtliches Schwitzen, Hyperventilation, Tachykardien, Gedächtniseinbußen, Impulsivität, Ungeduld, Ängste.
Vor allem die angstlösende Wirkung von GABA wird klinisch genutzt. Da jedoch GABA selbst die Blut-Hirnschranke nicht passieren kann, werden lipophile GABA-Derivate wie Gabapentin, Pregabalin, etc. eingesetzt und gelten als First-line Medikation für das generalisierte Angstsyndrom.
GABA und seine vielfältigen Funktionen
Neben seinen neuronalen Wirkungen hat GABA vielfältige parakrine und endokrine Funktionen. Es wirkt zentral auf die hypothalamische Sekretion von Releasing-Faktoren, GABA-erge Neurone innervieren die Hypophyse und GABA wirkt parakrin über das Pfortadersystem auf die hypophysäre Produktion von Prolactin, ACTH, TSH und LH. Vor allem stimuliert es die Wachstumshormonsekretion über Aktivierung des hypothalamischen HGH-Releasing-Hormons und unmittelbar lokal nach Synthese in der Hypophyse. Schließlich hat GABA immunmodulierende Wirkungen.
Therapieansätze zur Beeinflussung des GABA-Systems
- Behandlung mit der Glutamat/GABA-Vorstufe Glutamin, das zudem für die Entgiftung des ZNS eminent wichtig ist. Glutamin wird in Kombination mit den GABA-Modulatoren Taurin und Theanin und dem GABA-Induktor 5HTP/Serotonin verwendet, das zusätzlich die für die Neurotransmittersynthese wichtigen Enzym-Kofaktoren aus der B-Vitamingruppe, Vitamin C und Tocopherole enthält, die Glutamat-neutralisierend wirken.
- Behandlung mit Glutamin in Kombination mit Glycin, der kleinsten Aminosäure, die zugleich in einigen Hirnregionen als Neurotransmitter fungiert und überwiegend GABA-artig wirkt. Glutamin/GABA und Glycin wirken synergistisch schlaffördernd, entspannend und bahnend für die nächtliche Regeneration des Endokriniums.
- GABA selbst hat bei oraler Gabe zwar infolge Blockade durch die Blut-Hirnschranke nur marginale zentrale Effekte, seine peripheren Wirkungen auf endokrine Organe und Immunsystem sind jedoch nicht beeinträchtigt - soweit sie durch parakrines GABA hervorgerufen werden. In diesen Fällen, wenn die GABA-Wirkung auf die Nebenniere, Hypophyse, Inselorgan und den Stoffwechsel genutzt werden soll, wird GABA selbst in Dosierungen von 500 - 2000 mg tgl.
- Begrenzte zentrale Effekte durch GABA selbst können mit einem modifizierten, sublingualen Präparat erreicht werden, das über die Mundschleimhaut „auf Nebenwegen“ ins Gehirn gelangen kann. Es ist auf Grund seiner schnellen, innerhalb von Minuten einsetzenden Wirkung für die Sofortbehandlung von Angstzuständen geeignet und vielfach bewährt.
- Schließlich existieren lipophile GABA-Derivate als stark wirksame GABA-Variante. Allerdings ist seine Wirkungsdauer wegen der starken Induktion von Abbauenzymen auf 10 - 14 Tage begrenzt.
GABA-Rezeptoren: Vielfalt und Funktion
GABA-Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle der postsynaptischen Membran, welche durch den Neurotransmitter gamma-Aminobuttersäure (GABA) aktiviert bzw. geöffnet werden können. Dieser hauptsächlich im Gehirn und Rückenmark verbreitete Rezeptor ist ein chemisch gesteuerter Ionenkanal, der für Chlorid- und Hydrogencarbonat-Ionen permeabel ist. Durch den Einstrom dieser negativ geladenen Ionen entsteht eine Hyperpolarisierung in der postsynaptischen Membran und damit ein IPSP (inhibitorisches postsynaptisches Potential). Werden GABA-Rezeptoren aktiviert, hat das meistens eine inhibitorische (hemmende) Funktion.
Es gibt verschiedene Subtypen von GABA-Rezeptoren, darunter GABA-A- und GABA-B-Rezeptoren. Der GABA-A-Rezeptor ist ein ligandengesteuerter Chloridkanal, der aus verschiedenen Untereinheiten besteht. Die Bindungsstelle für den Neurotransmitter GABA ist im Zentrum des Rezeptors lokalisiert. Es gibt auch allosterische Zentren, an die beispielsweise Benzodiazepine binden und die Wirkung von GABA verstärken können.
Der GABA-B-Rezeptor aktiviert ein G-Protein, welches dann seinerseits Kalium-Kanäle öffnet, so dass Kalium-Ionen ausströmen und ein IPSP verursachen können.
GABA und psychische Gesundheit
Bei Angst und Depression soll GABA ein angegriffenes Nervenkostüm stärken und zu innerer Ruhe verhelfen. Entsprechende Nahrungsergänzungsmittel gelten als große Hoffnung für Gestresste und Vielbeschäftigte.
Es liegt aber nicht nur an einem GABA-Mangel, wenn Symptome wie Antriebslosigkeit, Panikattacken oder Schwermut auftreten. Die Situation ist etwas komplizierter: Auch der Plasmaspiegel anderer Botenstoffe wie Glutamat, Dopamin oder Serotonin kann erhöht oder zu niedrig sein.
Die Blut-Hirn-Schranke und GABA
Unser Gehirn ist durch die sogenannte Blut-Gehirn-Schranke recht gut vor Eindringlingen geschützt. Und GABA kann die Blut-Gehirn-Schranke nicht passieren - oder zumindest nicht in ausreichender Menge, um in unserem Gehirn eine Wirkung zu erzielen.
Es gibt zwar eine Handvoll Studien, die angeblich positive Erfahrungen mit GABA bei Angst oder Stress belegen, jedoch wiesen diese Studien methodische Mängel auf.
GABA im Darm
Wir haben nicht nur im Gehirn, sondern auch im Darm GABA-Rezeptoren. Darm und Gehirn sind über den Vagusnerv eng miteinander verbunden und tauschen Informationen aus. Möglicherweise wirken GABA-Präparate auf die Psyche, auch ohne dass sie ins Gehirn gelangen - einfach indem sie im Darm an die entsprechenden Rezeptoren andocken.
Nahrungsergänzungsmittel mit GABA sind teuer, ihre Wirkung ist fragwürdig. Darüber hinaus können vermeintliche GABA-Mangel-Symptome viele andere Ursachen haben: seien es körperliche Erkrankungen oder einfach ein zu hohes Arbeitspensum.
GABA-Rezeptoren und neuronale Signalverarbeitung
Das Gleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden Signalen ist für die Funktion des Nervensystems sehr wichtig. Eine entscheidende Rolle in der Hemmung neuronaler Aktivität spielt dabei der Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA). Über spezifische Rezeptoren vermittelt GABA eine dämpfende Wirkung auf Nervenzellen und beeinflusst damit grundlegende Prozesse wie Schlaf, Angst, Muskelspannung und kognitive Funktionen. GABA-Rezeptoren sind daher von großer physiologischer und pharmakologischer Bedeutung. Ihre unterschiedlichen Typen ermöglichen eine feine Abstimmung der neuronalen Aktivität im gesamten zentralen Nervensystem (ZNS).
GABA-Rezeptoren sind membranständige Proteine an Neuronen, an denen der inhibitorische Neurotransmitter GABA bindet. Diese Bindung löst eine Reihe von Prozessen aus, die letztlich zu einer Hyperpolarisation der Nervenzellmembran führen und damit die Wahrscheinlichkeit einer Aktionspotenzialentstehung verringern. Sie sind somit entscheidende Vermittler inhibitorischer Signale im ZNS.
GABA-Rezeptoren lassen sich grundsätzlich in zwei Hauptklassen unterteilen: ionotrope und metabotrope Rezeptoren. Ionotrope GABA-Rezeptoren wirken direkt über den Fluss von Ionen durch einen Kanal, der durch die Bindung von GABA geöffnet wird. Metabotrope Rezeptoren hingegen entfalten ihre Wirkung indirekt über G-Protein-vermittelte Signaltransduktionskaskaden.
Ionotrope GABA-Rezeptoren vermitteln schnelle, direkte inhibitorische Signale über den Einstrom von Chloridionen in die Zelle. Der GABA-A-Rezeptor ist der am weitesten verbreitete und bedeutendste GABA-Rezeptor im zentralen Nervensystem. Es handelt sich um einen ligandengesteuerten Chloridkanal, der aus fünf Untereinheiten besteht. Wird GABA an diesen Rezeptor gebunden, öffnet sich der Kanal und Chloridionen strömen in die Zelle ein. Die Untereinheiten des GABA-A-Rezeptors variieren in ihrer Zusammensetzung, was funktionelle Unterschiede bedingt. So wird angenommen, dass Rezeptoren mit α1-Untereinheiten vor allem an sedativen Wirkungen beteiligt sind, während α2-haltige Rezeptoren eher angstlösende (anxiolytische) Effekte vermitteln. α3-haltige Rezeptoren wiederum scheinen für muskelrelaxierende Wirkungen verantwortlich zu sein.
GABA-A-Rezeptoren sind Zielstrukturen zahlreicher pharmakologischer Substanzen, darunter Benzodiazepine, Barbiturate, Propofol und verschiedene Antiepileptika.
Die GABA-A-ρ-Rezeptoren wurden lange Zeit als eigenständige Rezeptorklasse (GABA-C) betrachtet, werden heute jedoch als Sonderform der GABA-A-Rezeptoren angesehen. Sie unterscheiden sich in ihrer molekularen Struktur und Pharmakologie deutlich von den klassischen GABA-A-Rezeptoren. Insbesondere sind sie unempfindlich gegenüber Bicucullin und reagieren kaum auf Benzodiazepine oder Barbiturate. GABA-A-ρ-Rezeptoren finden sich vor allem in der Retina, im Hippocampus und im Rückenmark, wo sie spezifische inhibitorische Funktionen erfüllen.
Im Gegensatz zu den ionotropen Rezeptoren vermitteln metabotrope GABA-Rezeptoren ihre Effekte über sekundäre Botenstoffe. Der GABA-B-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der sowohl präsynaptisch als auch postsynaptisch vorkommt. Bei der Bindung von GABA wird eine Signalkaskade ausgelöst, die über G-Proteine den Kalium-Ausstrom und den Calcium-Einstrom reguliert. Präsynaptisch führt die Aktivierung des GABA-B-Rezeptors zu einer Hemmung des Calcium-Einstroms und damit zur Reduktion der Neurotransmitterfreisetzung. Eine pharmakologisch wichtige Substanz, die an diesem Rezeptor wirkt, ist Baclofen. Dieses Medikament wird als zentrales Muskelrelaxans und in der Behandlung der Spastik eingesetzt.
Aufgaben von GABA-Rezeptoren
GABA-Rezeptoren übernehmen eine Vielzahl von Aufgaben in der neuronalen Signalverarbeitung. Ihre Hauptfunktion besteht darin, erregende Prozesse zu bremsen und dadurch das Gleichgewicht im neuronalen Netzwerk zu wahren. Im Gehirn regulieren GABAA-Rezeptoren vor allem die Aktivität der Basalganglien und des Kleinhirns, wo sie an der Feinabstimmung motorischer Prozesse beteiligt sind. Auch im Thalamus spielen GABA-Rezeptoren eine wichtige Rolle. Hier tragen sie zur Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus bei, indem sie neuronale Aktivität während der Schlafphasen dämpfen.
Interaktion mit Glutamatrezeptoren
Ein weiterer wichtiger Aspekt ist die Interaktion zwischen GABA- und Glutamatrezeptoren. Während Glutamat der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter ist, wirkt GABA antagonistisch dazu.
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