Die Behandlung neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen stellt aufgrund der Blut-Hirn-Schranke (BHS) eine besondere Herausforderung dar. Diese natürliche Barriere schützt das Gehirn vor schädlichen Substanzen, erschwert aber gleichzeitig den Zugang für therapeutische Wirkstoffe. In den letzten Jahren wurden jedoch bedeutende Fortschritte bei der Entwicklung von Verfahren erzielt, die es ermöglichen, die BHS zu überwinden und Medikamente gezielt ins Gehirn zu transportieren. Diese Fortschritte eröffnen neue Perspektiven für die Behandlung von Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer, Multipler Sklerose, Frontotemporaler Demenz und anderen neurologischen Störungen.
Überwindung der Blut-Hirn-Schranke: Herausforderungen und Strategien
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine hochselektive Barriere, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen schützt, aber auch den Transport von Medikamenten ins Gehirn erschwert. Sie besteht aus dicht gepackten, spezialisierten Zellen, die den Austausch von Molekülen zwischen Blut und Gehirn kontrollieren. Um die BHS zu überwinden, werden verschiedene Strategien verfolgt:
- Direkte Injektion ins Gehirn: Bei diesem Verfahren werden Medikamente direkt in das Gehirngewebe injiziert. Dies ermöglicht eine hohe Konzentration des Wirkstoffs am Zielort, birgt aber auch Risiken wie Infektionen und Gewebeschäden.
- Nanopartikel: Lipid-Nanopartikel (BLNPs) können die BHS überwinden und mRNA sicher und effizient ins Gehirn transportieren.
- Virale Vektoren: Adeno-assoziierte Viren (AAV) werden als Vektoren verwendet, um genetisches Material ins Gehirn zu transportieren. Dabei wird die natürliche Fähigkeit der Viren genutzt, Zellen zu infizieren.
- "Gehirn-Shuttle": Ein spezielles Transportermolekül ermöglicht die sehr effektive Beförderung über diese Barriere.
- Mikroblasen und Ultraschall: Mikroblasen sind winzige Gasbläschen, die in Kombination mit Ultraschall verwendet werden, um die BHS vorübergehend durchlässiger zu machen. Die Ultraschallwellen versetzen die Mikroblasen in Schwingung, wodurch Mikrojets entstehen, die die Zellmembranen der Blutgefäße punktuell öffnen.
- Nasal-to-Brain-Verabreichung: Bei diesem Ansatz wird ein Wirkstoff über die Riechschleimhaut in der Nase direkt ins Gehirn transportiert, wodurch die BHS umgangen wird.
Innovative Verfahren zur Medikamentenverabreichung ins Gehirn
1. mRNA-basierte Therapien mit Lipid-Nanopartikeln (BLNPs)
Eine vielversprechende Strategie zur Behandlung neurologischer Erkrankungen ist der Einsatz von mRNA-basierten Therapien. Dabei wird Boten-RNA (mRNA) in das Gehirn transportiert, um dort die Produktion von therapeutischen Proteinen anzuregen. Ein Problem besteht jedoch darin, dass viele Boten-RNA nur in kleinen Mengen dort landen, wo sie wirken sollen und sich stattdessen in anderen Organen sammeln.
Eine aktuelle Studie hat gezeigt, dass Lipid-Nanopartikel (BLNPs) die BHS überwinden und mRNA sicher und effizient ins Gehirn transportieren können. Diese BLNPs werden intravenös verabreicht und können die mRNA gezielt in die Gehirnzellen einschleusen. Die Ergebnisse, die in Mausmodellen und isoliertem menschlichem Hirngewebe nachgewiesen wurden, könnten die Behandlungsmöglichkeiten für neurologische und psychiatrische Erkrankungen erweitern.
2. TfR1 CapX: Eine neue Verabreichungstechnologie für Gentherapien
Apertura Gene Therapy hat eine neuartige Verabreichungstechnologie namens TfR1 CapX entwickelt, die auf dem Transferrinrezeptor (TfR1) basiert. TfR1 ist ein Rezeptor, der Eisen aus dem Blut ins Gehirn transportiert. Die Technologie nutzt diesen Rezeptor, um Kapside (Proteinhüllen von Viren) aus dem Blut ins Gehirn zu schleusen.
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Was CapX für die Forschungsgemeinschaft so interessant macht, sind seine einzigartigen Vorteile gegenüber anderen Gentherapieansätzen. Erstens kann CapX durch eine einfache Injektion in den Blutkreislauf eingebracht werden, genau wie bei der Verabreichung von Infusionen. Eine Lumbalpunktion oder ein neurochirurgischer Eingriff, wie er für die Verabreichung an die Hirnventrikel erforderlich ist, ist nicht nötig. Zweitens kann CapX, da es in das Blut injiziert wird, das ausgedehnte Netzwerk der Blutgefäße des Gehirns erreichen, was eine effiziente und diffuse Verteilung seiner Fracht ermöglicht. Drittens: Da das Kapsid effizienter ins Gehirn gelangt, werden wahrscheinlich niedrigere Dosen benötigt.
3. Periphere AAV-vermittelte Progranulin-Expression zur Behandlung der Frontotemporalen Demenz (FTD)
Forschende aus München und den USA erproben in Laborexperimenten ein neuartiges Verfahren zur Behandlung einer Variante der Frontotemporalen Demenz, die durch den genetisch bedingten Mangel des Eiweißstoffes „Progranulin“ verursacht wird.
Die Forschenden haben Progranulin in das Erbgut eines Virus eingebaut und die so modifizierten Viren in die Blutbahn von Mäusen gespritzt, die einen erblich bedingten Mangel an Progranulin aufwiesen. Der Virus befiel gezielt Leberzellen, die dann Progranulin in großen Mengen produzieren und in das Blut abgeben. Damit wird die Injektion von Viren direkt ins Gehirn umgangen, was mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden sein könnte. Damit diese Lösung funktionierte, mussten die Forschenden einen Trick anwenden, um die Bluthirnschranke zu überwinden. Dieses Gewebe blockiert normalerweise den Austausch von Biomolekülen zwischen Blut und Gehirn: Ein spezielles Transportermolekül („Gehirn-Shuttle“), das von Denali Therapeutics entwickelt wurde, ermöglicht die sehr effektive Beförderung über diese Barriere.
4. Linderung von Parkinson-Symptomen durch Injektion von Dopamin direkt ins Gehirn
Ein Mangel an Dopamin im Gehirn verschlimmert die Symptome der Parkinson-Krankheit. Da Dopamin mit herkömmlichen Methoden der Medikamentenverabreichung nur schwer richtig zu dosieren ist, haben die französischen Forscher David Devos und Caroline Moreau ein Verfahren entwickelt, mit dem Dopamin direkt ins Gehirn gebracht werden kann.
Hierzu wird mit der Hilfe von Robotertechnologie ein Katheter mit einer Präzisions-Dosierpumpe implantiert und so positioniert, dass das Dopamin direkt in eine bestimmte Gehirnregion injiziert werden kann. Dadurch steht das Dopamin in exakt der benötigten Menge dort zur Verfügung, wo es gebraucht wird. Da die Forscher in Versuchen nachweisen konnten, dass Dopamin seine Wirkung verliert, sobald es oxidiert, haben sie eine Lösung entwickelt, bei der das Dopamin von der Herstellung bis zur Verabreichung unter anaeroben Bedingungen gehalten wird.
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5. Nasal-to-Brain-Verabreichung von Biopharmazeutika zur Behandlung der Multiplen Sklerose
Das EU-geförderte Verbundprojekt »N2B-patch« hat eine effizientere, alternative Möglichkeit zur Therapie der Multiplen Sklerose erforscht. Dabei wurde ein nasales Verabreichungssystem für Biopharmazeutika über die Riechschleimhaut entwickelt. Im Gegensatz zu einer Behandlung per Nasenspray, das über das respiratorische Epithel wirkt, oder einer intravenösen Injektion direkt in die Blutbahn, könnte dieser innovative »Nose-to-Brain«-Ansatz einem Wirkstoff ermöglichen, den Weg über das Blut zu umgehen und direkt ins Gehirn zu gelangen.
Mit dem neuen System könnte es möglich sein, den Wirkstoff in einen Zeitraum von bis zu zwei Wochen kontinuierlich und zuverlässig an das Gehirn zu verabreichen. Danach muss erneut eine Anwendung erfolgen. Das System kann nicht selbst, sondern muss durch eine Ärztin oder einen Arzt, bzw. von geschultem Personal angewendet werden, das über entsprechendes Geschick und Erfahrung verfügt.
6. MiNDS: Ein miniaturisiertes Infusionssystem für gezielte Hirninjektionen
Ein miniaturisiertes Infusionssystem, das über eine haardünne Nadel winzige Mengen von Medikamenten in Hirnregionen von der Größe eines Kubikmillimeters appliziert, könnte die Behandlung von neurologischen Erkrankungen verbessern.
7. Mikroblasen und Ultraschall zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
Forschende der ETH Zürich haben einen Mechanismus entdeckt, wie Mikroblasen in Kombination mit Ultraschall die BHS vorübergehend durchlässiger machen können. Die Ultraschallwellen versetzen die Mikroblasen in Schwingung, wodurch Mikrojets entstehen, die die Zellmembranen der Blutgefäße punktuell öffnen. Dies ermöglicht es, Medikamente gezielt in die Zelle einzuschleusen.
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