Kleinhirnhypoplasie bei Kleinkindern: Ursachen, Diagnose und Therapieansätze

Die Kleinhirnhypoplasie, medizinisch als pontozerebelläre Hypoplasie (PCH) bezeichnet, ist eine seltene neurologische Entwicklungsstörung, die durch eine Unterentwicklung des Kleinhirns und anderer Hirnstrukturen gekennzeichnet ist. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Diagnoseverfahren und Therapieansätze für Kleinhirnhypoplasie bei Kleinkindern.

Einführung

Entwicklungsstörungen des Zentralnervensystems (ZNS) treten bei etwa 1 von 100 Lebendgeburten auf und gehören damit zu den häufigsten Entwicklungsstörungen beim Menschen. Sie können isoliert oder im Rahmen von Syndromen auftreten. Die Kleinhirnhypoplasie, eine spezifische Form dieser Entwicklungsstörungen, betrifft insbesondere das Kleinhirn und die Brücke (Pons), einen wichtigen Bereich des Gehirns, der für lebenswichtige Funktionen wie Atmung und Herzschlag zuständig ist.

Ursachen der Kleinhirnhypoplasie

Die Ursachen der Kleinhirnhypoplasie sind vielfältig und können in genetische und umweltbedingte Faktoren unterteilt werden.

Genetische Ursachen

Viele Formen der PCH werden durch Mutationen in spezifischen Genen verursacht. Bisher wurden verschiedene Unterformen der PCH identifiziert, die auf unterschiedliche Genmutationen zurückzuführen sind.

• TSEN54-Gen: Eine Mutation in diesem Gen ist ein Auslöser der Krankheit. Das mutierte Gen, TSEN-54, liefert Anweisungen zur Herstellung eines Enzymteils, das nötig ist zur Verarbeitung von speziellen Transfer-Ribonukleinsäuren (t-RNA). Die t-RNA-Moleküle werden ihrerseits für die Zusammensetzung von Eiweißbausteinen gebraucht.

Autosomal-rezessive Vererbung heißt dieser Vorgang. Das niederländische Fischerdorf Volendam, 20 Kilometer nördlich von Amsterdam im 17. Jahrhundert: Während überall im Land die Reformationsbewegung Kirche und Gesellschaft verändert, widersetzen sich die Bewohner der Erneuerung, beharren auf ihrem traditionellen katholischen Glauben. Im Laufe der Jahre isoliert sich das Dorf von den umliegenden Gemeinden; die Zahl potenzieller Partner schrumpft, es heiraten nahe Verwandte, was den Genpool immer weiter verkleinert. Zu dieser Zeit trat erstmalig die Mutation auf. Das ergaben Forschungen des niederländischen Neurologen Peter P. Barth. 1995 analysierte er fünf Familien mit PCH-2, die alle aus Volendam stammen. Barth zufolge haben die meisten Erkrankten in Europa einen gemeinsamen Vorfahren - einen Mann, der im 17.

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• tRNA-Splicing-Endonuklease-Mutationen: Mutationen der tRNA-Splicing-Endonuklease verursachen pontozerebelläre Hypoplasie.

Umweltbedingte Ursachen

Umweltfaktoren können ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung von Kleinhirnhypoplasie spielen. Zu diesen Faktoren gehören:

• Teratogene Substanzen: Alkohol, bestimmte Antiepileptika, Antibiotika und Retinoide können die Entwicklung des ZNS beeinträchtigen.
• Virusinfektionen: Zytomegalie, Röteln, Varizellen, Herpes simplex und Zika-Virus können zu Entwicklungsstörungen führen.
• Toxoplasmose-Infektion: Eine Infektion mit Toxoplasmose während der Schwangerschaft kann das Gehirn des Fötus schädigen.
• Strahlenexposition: Eine Exposition gegenüber Strahlung während der Schwangerschaft kann die Entwicklung des ZNS beeinträchtigen.
• Stoffwechselkrankheiten der Mutter: Stoffwechselstörungen der Mutter können die Entwicklung des Fötus beeinträchtigen.
• Mangel- und Fehlernährung: Schwere Mangelernährung während der Schwangerschaft kann zu Entwicklungsstörungen führen.
• Hyperthermie: Erhöhte Körpertemperatur während der Schwangerschaft kann die Entwicklung des ZNS beeinträchtigen.
• Adipositas und Diabetes mellitus der Mutter: Adipositas und Diabetes mellitus der Mutter können das Risiko für Entwicklungsstörungen erhöhen.

Diagnose der Kleinhirnhypoplasie

Die Diagnose der Kleinhirnhypoplasie basiert auf einer Kombination aus klinischer Untersuchung, Anamnese und bildgebenden Verfahren.

Pränatale Diagnose

• Ultraschalluntersuchung: Ultraschalluntersuchungen können Hinweise auf eine Kleinhirnhypoplasie liefern. Eine Ultraschalluntersuchung (pränataldiagnostische Sonografie) kann im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorge Hinweise auf eine Chiari-Malformation liefern.
• Fetale Magnetresonanztomografie (MRT): Die fetale MRT ist ein wichtiges Instrument zur Beurteilung von Hirnfehlbildungen.

Postnatale Diagnose

• Klinische Untersuchung: Häufige klinische Zeichen einer Entwicklungsstörung des Gehirns sind Mikrozephalie (Kopfumfang unterhalb der 3. Perzentile) oder Makrozephalie (Kopfumfang oberhalb der 97. Perzentile).
• Magnetresonanztomografie (MRT): Die MRT ist die Methode der Wahl zur Beurteilung der Hirnstruktur und zur Diagnose von Kleinhirnhypoplasie. 2004 sah sie zum ersten Mal auf einer Aufnahme aus dem Magnetresonanztomografen (MRT) das extrem verkleinerte Kleinhirn eines Kindes, dessen Hirnhälften an Flügel einer Fledermaus erinnerten.
• Genetische Tests: Genetische Tests können durchgeführt werden, um die zugrunde liegende genetische Ursache der Kleinhirnhypoplasie zu identifizieren. Für einen Teil der Entwicklungsstörungen des ZNS besteht die Möglichkeit, die zugrunde liegende genetische Ursache mittels Chromosomenanalyse, Array-CGH oder Kandidatengen-Sequenzierung anhand fetalen Gewebes, welches durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese gewonnen werden kann, zu identifizieren. Postnatal kommt auch der Next-Generation-Sequenzierung in der Routinediagnostik eine zunehmend große Rolle zu.

Symptome der Kleinhirnhypoplasie

Die Symptome der Kleinhirnhypoplasie können je nach Schweregrad der Erkrankung variieren. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Entwicklungsverzögerung: Kinder mit Kleinhirnhypoplasie zeigen oft eine verzögerte Entwicklung motorischer, sprachlicher und kognitiver Fähigkeiten. Bereits vor der Geburt fallen zumeist ein Zuviel an Fruchtwasser und Kontrakturen des Ungeborenen auf. Die Kinder werden nach der Geburt durch einen generalisierten Hypotonus (zu geringe Muskelspannung) auffällig. Im Verlauf kommt es zu Spastiken, Apnoen und Krampfanfällen, sowie einer schweren Entwicklungsretardierung.
• Muskelhypotonie: Ein verminderter Muskeltonus ist ein häufiges Symptom bei Kleinhirnhypoplasie. Hierbei kommt es zu einer Hypotonie (zu schwacher Muskeltonus) und gesteigerten Reflexen der Extremitäten, es kommt zu Gesichtsfehlbildungen, im Verlauf treten eine Optikusatrophie (Absterben von Nervenfasern am Auge), was mit starker Sehbeeinträchtigung einhergeht, und ein Kleinwuchs auf.
• Bewegungsstörungen: Koordinationsprobleme, Zittern und unwillkürliche Bewegungen können auftreten. Neben einer Mikrozephalie und schwerer Entwicklungsverzögerung zeigten die Betroffenen Bewegungsstörungen, Kontrakturen und Krampfanfälle.
• Sprachstörungen: Schwierigkeiten beim Sprechen und Verstehen von Sprache sind häufig. Die Betroffenen können nicht laufen, nicht sprechen, einige nicht einmal schlucken.
• Kognitive Beeinträchtigungen: Einige Kinder mit Kleinhirnhypoplasie zeigen kognitive Beeinträchtigungen unterschiedlichen Schweregrades. Sie ist gekennzeichnet durch eine zunehmende Mikrozephalie, ausgeprägte Entwicklungsverzögerung, eine kortikale Sehstörung, Schluckschwierigkeiten und eine Spastik.
• Krampfanfälle: Epileptische Anfälle können auftreten. Ständige Unruhe, Krämpfe und epileptische Anfälle gehören zum Alltag. Viele Kinder sterben vor ihrem zehnten Geburtstag, oft plötzlich und unerwartet in der Nacht, meist an Krampfanfällen, bei denen die Atmung aussetzt, im Rahmen einer schweren Infektion an zu niedriger Körpertemperatur oder an Multiorganversagen.
• Mikrozephalie: Ein ungewöhnlich kleiner Kopfumfang kann ein Zeichen für Kleinhirnhypoplasie sein.

Therapieansätze bei Kleinhirnhypoplasie

Es gibt keine Heilung für Kleinhirnhypoplasie, aber verschiedene Therapieansätze können eingesetzt werden, um die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der betroffenen Kinder zu verbessern. Heilung gibt es bis heute nicht, nur unterstützende Behandlungen wie Magensonden, Physiotherapie, Medikamente gegen Epilepsie und Krampfanfälle oder Geräte, die die Atmung im Schlaf überwachen.

• Physiotherapie: Physiotherapie kann helfen, die Muskelkraft und Koordination zu verbessern.
• Ergotherapie: Ergotherapie kann Kindern helfen, alltägliche Aufgaben selbstständiger zu bewältigen. Die Hilfsmittelversorgung zur Ermöglichung des höchsten Grades an Mobilität, unter Berücksichtigung der individuellen Besonderheiten und Wünsche eines Patienten, kann gemeinsam mit regelmäßiger Physiotherapie und ggf.
• Logopädie: Logopädie kann Kindern mit Sprachstörungen helfen, ihre Kommunikationsfähigkeiten zu verbessern.
• Medikamentöse Behandlung: Medikamente können eingesetzt werden, um Krampfanfälle zu kontrollieren und andere Symptome zu lindern.
• Spezielle Ernährungsunterstützung: Bei Schluckbeschwerden kann eine Magensonde erforderlich sein, um eine ausreichende Ernährung sicherzustellen. Sonden, die durch die Bauchdecke direkt in den Magen eingeführt werden, gehören zu den Fortschritten der vergangenen Jahre, mit denen wir das Leben der Kinder verlängern können«, sagt Ingeborg Krägeloh-Mann. »Denn viele Patienten können wegen Schluckproblemen weder selbst Nahrung zu sich nehmen noch gefüttert werden.
• Chirurgische Eingriffe: In einigen Fällen können chirurgische Eingriffe erforderlich sein, um Begleitfehlbildungen wie einen Hydrozephalus zu behandeln.

Spezifische Formen der Pontozerebellären Hypoplasie (PCH)

Die pontozerebelläre Hypoplasie (PCH) umfasst verschiedene Unterformen, die sich in ihren genetischen Ursachen und klinischen Symptomen unterscheiden. Einige der häufigsten Formen sind:

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• PCH Typ 1: Diese Form ist gekennzeichnet durch Veränderungen im Rückenmark und Muskelschwäche.
• PCH Typ 2: Dies ist vermutlich die häufigste Untergruppe und wird weiter in die Formen PCH2A-F unterteilt, wobei die PCH2A die häufigste Unterform darstellt. Hierbei kommt es zu einer Hypotonie (zu schwacher Muskeltonus) und gesteigerten Reflexen der Extremitäten, es kommt zu Gesichtsfehlbildungen, im Verlauf treten eine Optikusatrophie (Absterben von Nervenfasern am Auge), was mit starker Sehbeeinträchtigung einhergeht, und ein Kleinwuchs auf.
• PCH Typ 4: Die Formen weisen zahlreiche Ähnlichkeiten mit der PCH2 auf, zeichnen sich allerdings durch einen schwereren Verlauf aus, der mit wenigen Ausnahmen zum Tod der betroffenen Kinder bereits in der Neonatalperiode führt. Bereits vor der Geburt fallen zumeist ein Zuviel an Fruchtwasser und Kontrakturen des Ungeborenen auf. Die Kinder werden nach der Geburt durch einen generalisierten Hypotonus (zu geringe Muskelspannung) auffällig. Im Verlauf kommt es zu Spastiken, Apnoen und Krampfanfällen, sowie einer schweren Entwicklungsretardierung.
• PCH Typ 5: Die Berichte von 3 Familien liegen vor. Neben einer Mikrozephalie und schwerer Entwicklungsverzögerung zeigten die Betroffenen Bewegungsstörungen, Kontrakturen und Krampfanfälle. Die Erkrankung scheint recht statisch zu sein, es gibt keinen Hinweis auf eine Verschlechterung des Zustandes im Verlauf.
• PCH Typ 6: Sie ist gekennzeichnet durch eine zunehmende Mikrozephalie, ausgeprägte Entwicklungsverzögerung, eine kortikale Sehstörung, Schluckschwierigkeiten und eine Spastik.
• PCH Typ 8: Diese Erkrankung konnte anhand von neun Familien türkischer Herkunft beschrieben werden.
• PCH Typ 9: Sie ist eine weitere nicht fortschreitende Form der PCH und konnte anhand von sieben Familien beschrieben werden. Die Kinder zeigen eine ausgeprägte Entwicklungsverzögerung, eine Mikrozephalie und eine muskuläre Hypotonie.

Die Rolle der Forschung

Die Forschung spielt eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung des Verständnisses der Kleinhirnhypoplasie und der Entwicklung neuer Therapieansätze. Aktuelle Forschungsprojekte konzentrieren sich auf:

• Identifizierung neuer Gene: Die Identifizierung neuer Gene, die an der Entstehung von Kleinhirnhypoplasie beteiligt sind.
• Entwicklung von Tiermodellen: Die Entwicklung von Tiermodellen, um die Pathophysiologie der Kleinhirnhypoplasie besser zu verstehen.
• Klinische Studien: Die Durchführung klinischer Studien, um die Wirksamkeit neuer Therapieansätze zu testen.

Chiari-Malformation

Die Chiari-Malformation ist eine weitere Fehlbildung, die im Zusammenhang mit Kleinhirnproblemen auftreten kann. Sie umfasst eine Gruppe von Fehlbildungen der hinteren Schädelgrube im Bereich des Kleinhirns, Hirnstamms und am Übergang zum Rückenmark. Bei der Chiari-Malformation bilden sich der Schädelrand und die ersten Halswirbel fehlerhaft aus. Die unterschiedlichen Ausprägungen der Chiari-Malformation werden in Typ I bis Typ IV unterteilt. Die Magnetresonanztomographie zeigt eine Chiari-Malformation vom Typ I mit Tonsillenhernie.

Neuralrohrdefekte

Neuralrohrdefekte sind Störungen, die dadurch verursacht werden, dass sich das Neuralrohr während der Embryonalentwicklung nicht richtig schließt. Zu den Neuralrohrdefekten gehören:

• Kraniorachischisis: Verschlussstörung großer Abschnitte des Neuralrohrs oder komplette Verschlussstörung.
• Anenzephalie: Verschlussstörung des anterioren Neuroporus am 23./24. Tag post conceptionem mit fehlender Entwicklung wesentlicher Teile des Gehirns.
• Meningozele/Enzephalozele: Verschlussstörung des Schädelknochens (mesodermaler Defekt), typischerweise in der Medianlinie, bei der durch den Defekt Meningen und Liquor (Meningozele) oder Hirngewebe (Enzephalozele, Meningoenzephalozele) hernieren.
• Spina bifida: Partielle Verschlussstörung des Neuralrohrs mit defekter Fusion posteriorer spinaler knöcherner Elemente.

Holoprosenzephalie

Eine Holoprosenzephalie bezeichnet eine inkomplette oder fehlende Trennung der Großhirnhemisphären und tritt mit einer Prävalenz von ca. 0,5-1:10.000 Lebendgeburten auf. Ursächlich ist eine Störung der Trennung des Prosencephalons in eine rechte und eine linke Hemisphäre zwischen dem 18. und 28. Tag post conceptionem.

Hirnfehlbildungen

Hirnfehlbildungen sind komplexe genetische Anomalien, die die normale Entwicklung des menschlichen Gehirns beeinträchtigen. Hierzu gehören:

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• Holoprosenzephalie: eine der häufigsten Hirnfehlbildungen.
• Balkenagenesie (Agenesie des Corpus callosum): eine seltene genetische Anomalie, die in der Entwicklung des Gehirns auftritt.
• Lissenzephalie: eine Gruppe seltener Fehlbildungen, die als gemeinsames Merkmal eine veränderte Erscheinung der Hirnwindungen haben (vereinfachte oder fehlende Faltung).
• Mikrozephalie: eine genetische Anomalie, die durch einen anomal kleinen Schädel und ein daraus resultierendes reduziertes Gehirnvolumen gekennzeichnet ist.
• Makrozephalie: eine genetische Anomalie, die durch eine abnorme Vergrößerung des Schädels gekennzeichnet ist.
• Polymikrogyrie (PMG): eine komplexe Entwicklungsstörung des Gehirns, die sich durch exzessive Faltung der Hirnrinde und flache Furchen zwischen den Falten auszeichnet.

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