Posttraumatische epileptische Anfälle (PTE) sind eine häufige Komplikation nach einem Schädel-Hirn-Trauma (SHT), einem globalen Gesundheitsproblem mit hoher Morbidität und Mortalität. Die Ursachen für Krampfanfälle nach einem SHT sind vielfältig und komplex. Auch neuroinflammatorische Vorgänge im Anschluss an ein zerebrales Trauma spielen eine besondere Rolle - insbesondere im Hinblick auf das Auftreten epileptischer Anfälle. Durch zelluläre Prozesse werden inflammatorische Faktoren (in erster Linie Zytokine) freigesetzt und Leukozyten wandern in das zerebrale Parenchym ein.
Schädel-Hirn-Trauma (SHT) und seine Folgen
Ein SHT entsteht durch mechanische Einwirkung auf das Gehirn bzw. die umgebenden Strukturen. Die Inzidenz beträgt im Median etwa 180-250 Fälle/100.000 Einwohner/Jahr bzw. 690/100.000 Einwohner/Jahr (unter 20 Jahre). Kinder unter 5 Jahren haben die höchste Inzidenz. Die Schweregrade reichen von milden Gehirnerschütterungen bis zu schweren Verletzungen mit Koma, fokalen Schädigungen wie intrakraniellen Blutungen oder diffusen axonalen Schädigungen.
Der Schweregrad eines SHT wird zumeist anhand der Glasgow Coma Scale (GCS) kategorisiert, wobei eine milde (GCS 13-15) von einer moderaten (GCS 9-12) und schweren Gehirnverletzung (GCS 3-8) unterschieden wird. Andere Maßstäbe sind der Bewusstseinsverlust (milde: 30-60 min, moderate: 1-6 h, schwere: > 6 h) oder die Dauer einer posttraumatischen (retrograden) Amnesie (< 24 h vs. > 24 h).
Sekundäre Schädigungsprozesse und Epileptogenese
Im direkten Anschluss an die erfolgte Gewalteinwirkung kommt es zu sekundären zerebralen Schädigungsprozessen, die wochen- bis monatelang, möglicherweise auch Jahre nach dem Ereignis anhalten können und als mitverantwortlich für das Auftreten einer posttraumatischen Epilepsie angesehen werden. Es kommt zu einer frühen und anhaltenden erhöhten Exzitabilität im Hippocampus, ischämiebedingtem Zelltod, Apoptose, verstärkter mikroglialer und astrozytärer Migration oder Neogenese mit konsekutiver Gliose und kortikaler Atrophie. Diese Veränderungen in der Textur der zerebralen Netzwerke können eine erhöhte kortikale Hyperexzitabilität zur Folge haben.
Auf zellulärer Ebene führt posttraumatisch bedingter oxidativer Stress zu Zellschwellung mit intrazellulärem Ödem und Zelltod, vermehrter Produktion exzitatorisch wirksamer Aminosäuren sowie zu Änderungen in der mitochondrialen Aktivität und der synaptischen bzw. Rezeptorfunktionen. Weitere bedeutende Faktoren sind Störungen der Blut-Hirn-Schranke sowie Ablagerungen von Blutprodukten (v. a. Eisen).
Lesen Sie auch: Erste Hilfe bei Krampfanfällen
Neuroinflammation und Leukozytenmigration
Eine besondere Bedeutung - v. a. auch in Hinblick auf das Auftreten epileptischer Anfälle - haben neuroinflammatorische Vorgänge im Anschluss an ein zerebrales Trauma. Durch die erwähnten zellulären Prozesse werden inflammatorische Faktoren (in erster Linie Zytokine) freigesetzt und Leukozyten wandern in das zerebrale Parenchym ein. Chemokine wie CXCL8 und CCL2 unterstützen diese Leukozytenmigration. In weiterer Folge kommt es zur Freisetzung weiterer Zytokine, insbesondere TNF‑α („tumor necrosis factor α“), TGF‑β („transforming growth factor β“) und IL-1β (Interleukin 1β).
Epileptische Anfälle, die in der Phase der sekundären zerebralen Schädigung auftreten, führen zu einer Unterstützung und Verstärkung dieser inflammatorischer Vorgänge, besonders durch zusätzliche Aktivierung von IL-1β. Umgekehrt sind diese intrazerebralen Entzündungsprozesse wesentlich verantwortlich für die Entstehung epileptischer Anfälle, besonders aufgrund von Zytokin-mediierter Rezeptormodulation und dadurch erhöhter neuronaler Exzitabilität. Neuroinflammation kann aber nicht nur das Auftreten einzelner epileptischer Anfälle triggern, sondern trägt durch die beschriebenen andere pathophysiologische Mechanismen auch zur Epileptogenese im Sinne des Entstehens einer posttraumatischen Epilepsie bei.
Frühe und späte posttraumatische Anfälle
Epileptische Anfälle als Folge eines SHT werden in 2 Kategorien - auf Basis der zeitlichen Beziehung zum Traumaereignis - eingeteilt: frühe und späte posttraumatische Anfälle. Die pathophysiologischen Mechanismen, die zum Auftreten der Früh- bzw. Spätanfälle führen, sind unterschiedlich. Während die Frühanfälle Begleiterscheinung der erwähnten unmittelbaren zytotoxischen und neuroinflammatorischen Prozesse nach Trauma darstellen, werden posttraumatische Spätanfälle als Ausdruck eines bereits etablierten exzitatorisch-inhibitorischem Missverhältnisses sowie einer multifaktoriell bedingten und bereits eingeleiteten Epileptogenese angesehen, als deren Folge weitere Anfälle (> 80 %, [15]) zu erwarten sind. Der Begriff posttraumatische Epilepsie wird angewendet, wenn es zu ≥ 2 unprovozierten posttraumatischen Anfällen kommt. Die zeitliche Grenze zwischen Früh- und Spätanfällen liegt - basierend auf Studien von Jennet [16, 17] - bei 7 Tagen. Innerhalb der Frühanfälle (< 7 Tage nach Trauma) können noch die sog. „Immediatanfälle“ („immediate posttraumatic seizures“ - innerhalb von 24 h nach Trauma) gesondert hervorgehoben werden. Manche Autoren unterscheiden außerdem noch „impact posttraumatic seizures“ als jene Anfälle, die unmittelbar beim Trauma selbst oder maximal einige Minuten danach auftreten. Diese traumatisch bedingten Konvulsionen („concussive convulsion“) sind kurzdauernd, meist generalisiert und haben eine gute Langzeitprognose [18].
Frühanfälle treten nach Schädel-Hirn-Trauma [15, 20] in einer Frequenz von 2,6-16,9 % auf, wobei der Schweregrad des Traumas einen wesentlichen Einfluss auf diese Angaben haben dürfte [15, 20]. Jennet et al. [16, 17] fanden in einer Serie von initial 1000 untersuchten Patienten 5 % mit Frühanfällen. Davon ereigneten sich 60 % innerhalb des ersten Tages und mehr als die Hälfte (65 %) erlitt danach weitere Anfälle. In dieser Serie war das Risiko, Frühanfälle zu erleiden besonders hoch, wenn intrakranielle Blutungen oder schwere (Impressions)frakturen vergesellschaftet waren bzw. wenn die posttraumatische Amnesie > 24 h andauerte.
Spätanfälle und posttraumatische Epilepsie
Die Begriffe „posttraumatische Spätanfälle“ und „posttraumatische Epilepsie“ werden in der Literatur z. T. überlappend verwendet, nicht zuletzt da Anfälle, die > 7 Tage nach einem SHT auftreten, mit hoher Wahrscheinlichkeit (> 80 %) weitere Anfälle nach sich ziehen und dann die Diagnose einer Epilepsie gestellt werden sollte. Der Prozentanteil jener SHT-Patienten, die an Spätanfällen bzw. einer posttraumatischen Epilepsie leiden, variiert in der Literatur erheblich (1,9-30 %; [20, 23]). Auch hier ist der Schweregrad des Traumas von Bedeutung: In einer prospektiven Studie fanden sich nach einem Beobachtungszeitraum von 10 Jahren bei 2,1 % eine Epilepsie. Bei jenen Patienten, die ein schweres SHT erlitten, lag der Anteil allerdings bei 12 % [20]. In Studien an Kriegsveteranen, bei denen ein deutlich höherer Anteil schwerer SHT (oft auch vergesellschaftet mit penetrierenden Verletzungsmustern und schweren imprimierenden Frakturen) eingeschlossen war, zeigten sich erwartungsgemäß deutlich höhere Prozentsätze (34-53 %) an traumainduzierter Epilepsie [24, 25]. Weitere wichtige (unabhängige) Risikofaktoren für das Auftreten einer posttraumatischen Epilepsie sind das Auftreten eines Frühanfalls [26, 27] und der Nachweis eines subduralen Hämatoms [28]. Traumen, die mit intrazerebraler Blutansammlung einhergehen, erhöhen zudem das Risiko posttraumatischer Spätanfälle um den Faktor 30 [26, 29]. Patienten mit posttraumatischer Epilepsie bzw. Spätanfällen haben häufig den ersten Anfall innerhalb des ersten Jahres nach dem Trauma (56 % [31] bzw. 80 % [20]). Der erste posttraumatisch bedingte Anfall kann aber in seltenen Fällen auch erst nach > 10 Jahren auftreten, wobei hier ein kausaler Zusammenhang nicht mehr immer eindeutig herbeigeführt werden kann. Das Risiko, einen unprovozierten Anfall nach SHT zu erleiden, ist laut einer Studie von Annegers et al.
Lesen Sie auch: Überblick: Krampfanfall ohne Krämpfe
Klinisches Bild, Verlauf und Prognose
Patienten mit posttraumatischer Epilepsie bzw. Spätanfällen haben zumeist fokal eingeleitete Anfälle mit oder ohne Übergang zu bilateral tonisch-klonischen Anfällen. Das klinische Bild ist letztlich v. a. abhängig von der Lokalisation eventueller traumatisch bedingter Läsionen. Die Neigung zum Übergang zu bilateral tonisch-klonischen Anfällen könnte in Zusammenhang mit ausgedehnten Umbauvorgängen und multifokaler epileptogen aktiver Netzwerke interpretiert werden. Fokale Anfälle temporalen Ursprungs sind vergleichsweise eher selten. Bei Kindern können sie Ausdruck einer traumatisch bedingten Entwicklung einer temporomesialen Sklerose sein [32]. Demgegenüber wird beschrieben, dass Frühanfälle häufiger als fokale Anfälle ohne Einschränkung des Bewusstseins und (oft mit motorischer Komponente) imponieren. Temporallappenanfälle sind hier eher selten, ein Übergang zum bilateral tonisch-klonischem Anfall oder Status epilepticus kommt hingegen öfter vor, letzterer sogar bis zu 10 % der Fälle [16]. Sowohl die Schwere als auch die Frequenz der posttraumatischen Anfälle variieren stark - auch innerhalb homogener Subgruppen (z. B. vergleichbare SHT). Die Schwere des Traumas hat auch nicht zwingend eine schwere Epilepsie zur Folge. Tendenziell zeigten sich lediglich Zusammenhänge zwischen Auftreten eines subduralen Hämatoms oder eines langdauernden Komas mit der nachfolgenden Anzahl epileptischer Anfälle (≥ 10 Anfälle, [33]).
Therapie und Prävention
In der 4. Ausgabe der „Brain Trauma Foundation’s Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury“ 2017 (den Leitlinien der nordamerikanischen Fachgesellschaften für Neurochirurgie) wird empfohlen, Phenytoin innerhalb der ersten 7 Tage nach SHT einzusetzen, um das Auftreten von Frühanfällen zu reduzieren (Level IIA; [34]). Der Einsatz von Phenytoin oder anderer antiepileptischer Präparate (Valproinsäure oder Levetiracetam) als Prävention vor Spätanfällen wird nicht empfohlen. Richtungsweisend für erstere Empfehlung war die 1990 publizierte Studie von Temkin et al. [35], die eine signifikante Reduktion von Frühanfällen unter Gabe von Phenytoin (3,6 % vs. 14,2 %) zeigte. Nachfolgend bestätigte sich dieser Effekt auch in anderen Studien [36]. Levetiracetam wurde zur Prävention von Frühanfällen bislang zwar nicht gegen Placebo getestet, war aber im Vergleich zu Phenytoin annähernd gleich wirksam [37] und wird nach unserer klinischen Erfahrung, wohl wegen des günstigeren Nebenwirkungsprofils, häufig eingesetzt. Carbamazepin und Valproinsäure zeigten in der Prävention von Frühanfällen ähnliche Effekte wie Phenytoin [38, 39]. Diese Empfehlungen unterscheiden sind nicht von den Leitlinien der Fachgesellschaften für pädiatrische Intensivmedizin [42]. In der klinischen Praxis hat die Prophylaxe von Frühanfällen noch nicht breiten Einzug genommen. Der prophylaktische Einsatz von Antikonvulsiva wird generell nicht empfohlen. Bei Auftreten von Frühanfällen können diese eingesetzt werden. Die Therapie mit Antikonvulsiva sollte dann nur wenige Wochen dauern.
Weitere Ursachen für Krampfanfälle und erhöhte Leukozyten
Es ist wichtig zu beachten, dass Krampfanfälle und erhöhte Leukozyten auch andere Ursachen haben können, die nicht mit einem SHT in Verbindung stehen.
Neuroborreliose
Die Neuroborreliose ist eine seltene Form der Lyme-Borreliose, die auftritt, wenn Borrelien-Bakterien das Nervensystem befallen. Sie wird durch Zeckenstiche übertragen. Symptome sind vielfältig und können neurologische Ausfälle, Meningitis oder Hirnnervenentzündungen umfassen. Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis von Borrelien-Antikörpern und entzündlichen Veränderungen im Nervenwasser. Die Behandlung erfolgt mit Antibiotika.
Sepsis
Die Sepsis ist eine lebensbedrohliche Organdysfunktion, die durch eine unkontrollierte Reaktion des Körpers auf eine Infektion hervorgerufen wird. Diagnostische Kriterien sind u.a. Tachykardie, Tachypnoe und veränderte Leukozytenwerte. Die Pathogenese ist komplex und beinhaltet die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und die Aktivierung der Gerinnungskaskade. Das Erregerspektrum ist abhängig vom Alter und Vorliegen von Grunderkrankungen.
Lesen Sie auch: Krampfanfall verstehen
Seltene Erkrankungen
Unklare Bewusstseinsstörungen mit erhöhten Leukozyten können auch auf seltene Erkrankungen hindeuten. Eine gezielte Ursachensuche ist erforderlich, insbesondere bei Vorliegen spezifischer Symptom- und Befundkonstellationen.
Infektionen nach Organtransplantation
Bei organtransplantierten Patienten kann eine Infektion unter Immunsuppression zu erhöhten Leukozyten und neurologischen Symptomen führen. Eine sofortige Rücksprache mit dem zuständigen Transplant-Zentrum ist erforderlich.
Onkologische Erkrankungen
Onkologische Patienten haben oft ein erhöhtes Infektionsrisiko und können ein neutropenes Fieber entwickeln, das mit erhöhten Leukozyten einhergeht. Auch Immuncheckpoint-Inhibitoren, die in der Onkologie eingesetzt werden, können zu Nebenwirkungen führen, die verschiedene Organsysteme betreffen und neurologische Symptome verursachen können.
Epilepsie
Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist. Die Ursachen sind vielfältig und können strukturelle, genetische, infektiöse, metabolische oder immunologische Ursachen haben. Die Symptome variieren stark und richten sich nach der Lokalisation und dem Ausmaß der neuronalen Fehlerregung.
Hämophagozytose-Syndrom (HLH)
Das Hämophagozytose-Syndrom ist eine seltene Erkrankung mit einer gestörten Regulation des Immunsystems. Fresszellen vernichten gesunde Blutzellen und wandern in Organe ein. Die Ursachen sind vielfältig und können genetisch bedingt oder durch Infektionen ausgelöst sein.
tags: #krampfanfall #leukozyten #zu #hoch